El receptor de eritropoyetina ( EpoR ) es una proteína que en humanos está codificada por el gen EPOR . [5] EpoR es un péptido de 52 kDa con una sola cadena de carbohidratos que da como resultado una proteína de aproximadamente 56-57 kDa que se encuentra en la superficie de las células que responden a la EPO. Es un miembro de la familia de receptores de citocinas . EpoR preexiste como dímeros [6] que tras la unión de un ligando de 30 kDa, eritropoyetina (Epo), cambia su estado homodimerizado. Estos cambios conformacionales dan como resultado la autofosforilación de Jak2 quinasas que están previamente asociadas con el receptor (es decir, EpoR no posee actividad quinasa intrínseca y depende de la actividad Jak2). [7] [8] En la actualidad, la función más bien establecida de EpoR es promover la proliferación y el rescate de los progenitores eritroides (glóbulos rojos) de la apoptosis . [5]
EPOR | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | EPOR , EPO-R, receptor de eritropoyetina | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 133171 MGI : 95408 HomoloGene : 95 GeneCards : EPOR | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 19: 11,38 - 11,38 Mb | Crónicas 9: 21,96 - 21,96 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Función y mecanismo de acción.
Los dominios citoplasmáticos del EpoR contienen varias fosfotirosinas que son fosforiladas por Jak2 y sirven como sitios de acoplamiento para una variedad de activadores de vías intracelulares y Stats (como Stat5 ). Además de activar Ras / AKT y ERK / MAP quinasa, la vía de la fosfatidilinositol 3-quinasa / AKT y los factores de transcripción STAT , las fosfotirosinas también sirven como sitios de acoplamiento para las fosfatasas que afectan negativamente la señalización de EpoR para prevenir la sobreactivación que puede conducir a trastornos como eritrocitosis. En general, los defectos en el receptor de eritropoyetina pueden producir eritroleucemia y eritrocitosis familiar . Las mutaciones en las quinasas Jak2 asociadas con EpoR también pueden conducir a policitemia vera. [9]
Supervivencia eritroide
La función principal de EpoR es promover la proliferación de células progenitoras eritroides y rescatar a los progenitores eritroides de la muerte celular. [10] La señalización de Jak2-Stat5 inducida por EpoR, junto con el factor de transcripción GATA-1, induce la transcripción de la proteína pro-supervivencia Bcl-xL. [11] Además, EpoR se ha implicado en la supresión de la expresión de los receptores de muerte Fas, Trail y TNFa que afectan negativamente a la eritropoyesis. [12] [13] [14]
Sobre la base de la evidencia actual, todavía se desconoce si Epo / EpoR causan directamente "proliferación y diferenciación" de los progenitores eritroides in vivo, aunque estos efectos directos se han descrito basándose en trabajos in vitro.
Diferenciación eritroide
Se cree que la diferenciación eritroide depende principalmente de la presencia e inducción de factores transcripcionales eritroides como GATA-1, FOG-1 y EKLF, así como de la supresión de factores transcripcionales mieloides / linfoides como PU.1. [15] Los efectos directos y significativos de la señalización de EpoR específicamente sobre la inducción de genes específicos de eritroides, como la beta-globina, han sido principalmente esquivos. Se sabe que GATA-1 puede inducir la expresión de EpoR. [16] A su vez, la vía de señalización PI3-K / AKT de EpoR aumenta la actividad de GATA-1. [17]
Ciclo / proliferación de células eritroides
La inducción de la proliferación por el EpoR probablemente dependa del tipo de célula. Se sabe que EpoR puede activar vías de señalización mitogénica y puede conducir a la proliferación celular en líneas celulares eritroleucémicas in vitro , varias células no eritroides y células cancerosas. Hasta ahora, no hay evidencia suficiente de que in vivo , la señalización de EpoR pueda inducir a los progenitores eritroides a experimentar división celular, o si los niveles de Epo pueden modular el ciclo celular. [10] La señalización de EpoR aún puede tener un efecto de proliferación sobre los progenitores de BFU-e, pero estos progenitores no pueden identificarse, aislarse y estudiarse directamente. Los progenitores de CFU-e ingresan al ciclo celular en el momento de la inducción de GATA-1 y la supresión de PU.1 de una manera del desarrollo en lugar de debido a la señalización de EpoR. [18] Las etapas de diferenciación posteriores (de proeritroblasto a eritroblasto ortocromático) implican una disminución del tamaño celular y la expulsión final del núcleo, y probablemente dependan de la señalización de EpoR solo para su supervivencia. Además, alguna evidencia sobre la macrocitosis en el estrés hipóxico (cuando la Epo puede aumentar 1000 veces) sugiere que la mitosis en realidad se omite en las etapas eritroides posteriores, cuando la expresión de EpoR es baja / ausente, para proporcionar una reserva de emergencia de glóbulos rojos tan pronto como sea posible. [19] [20] Estos datos, aunque a veces circunstanciales, argumentan que existe una capacidad limitada para proliferar específicamente en respuesta a Epo (y no a otros factores). Juntos, estos datos sugieren que EpoR en la diferenciación de eritroides puede funcionar principalmente como un factor de supervivencia, mientras que su efecto sobre el ciclo celular (por ejemplo, la tasa de división y los cambios correspondientes en los niveles de ciclinas e inhibidores de Cdk) in vivo espera más trabajo. En otros sistemas celulares, sin embargo, EpoR puede proporcionar una señal proliferativa específica.
Compromiso de los progenitores multipotentes con el linaje eritroide
El papel de EpoR en el compromiso del linaje no está claro actualmente. La expresión de EpoR puede extenderse hasta el compartimento de células madre hematopoyéticas. [21] Se desconoce si la señalización EpoR desempeña un papel permisivo (es decir, induce solo la supervivencia) o instructivo (es decir, regula al alza los marcadores eritroides para bloquear a los progenitores en una ruta de diferenciación predeterminada) en los progenitores multipotentes tempranos para producir cantidades suficientes de eritroblasto. Las publicaciones actuales en el campo sugieren que es principalmente permisivo. Se demostró que la generación de progenitores de BFU-e y CFU-e es normal en embriones de roedores eliminados por Epo o EpoR. [22] Un argumento en contra de tal falta de requisitos es que en respuesta a Epo o estrés hipóxico, el número de estadios eritroides tempranos, BFU-e y CFU-e, aumenta dramáticamente. Sin embargo, no está claro si es una señal instructiva o, nuevamente, una señal permisiva. Un punto adicional es que las vías de señalización activadas por el EpoR son comunes a muchos otros receptores; la sustitución de EpoR con el receptor de prolactina favorece la supervivencia y la diferenciación eritroides in vitro . [23] [24] Juntos, estos datos sugieren que el compromiso con el linaje eritroide probablemente no suceda debido a la función instructiva aún desconocida de EpoR, sino posiblemente debido a su papel en la supervivencia en las etapas progenitoras multipotentes.
Estudios en animales sobre mutaciones del receptor Epo
Los ratones con EpoR truncado [25] son viables, lo que sugiere que la actividad de Jak2 es suficiente para apoyar la eritropoyesis basal activando las vías necesarias sin que se necesiten sitios de acoplamiento de fosfotirosina. La forma EpoR-H del truncamiento de EpoR contiene la primera y, lo que se puede argumentar, la tirosina 343 más importante que sirve como sitio de acoplamiento para la molécula Stat5, pero carece del resto de la cola citoplasmática. Estos ratones exhiben una eritropoyesis elevada consistente con la idea de que el reclutamiento de fosfatasa (y por lo tanto el cierre de la señalización) es aberrante en estos ratones.
El receptor EpoR-HM también carece de la mayor parte del dominio citoplásmico y contiene la tirosina 343 que se transformó en fenilalanina, lo que lo hace inadecuado para el acoplamiento y la activación de Stat5 eficiente. Estos ratones son anémicos y muestran una mala respuesta al estrés hipóxico, como el tratamiento con fenilhidrazina o la inyección de eritropoyetina. [25]
Los ratones knock-out de EpoR tienen defectos en el corazón, el cerebro y la vasculatura. Estos defectos pueden deberse a bloqueos en la formación de glóbulos rojos y, por lo tanto, a un suministro insuficiente de oxígeno a los tejidos en desarrollo porque los ratones diseñados para expresar receptores Epo solo en células eritroides se desarrollan normalmente.
Significación clínica
Los defectos en el receptor de eritropoyetina pueden producir eritroleucemia y eritrocitosis familiar . [5] La sobreproducción de glóbulos rojos aumenta la posibilidad de un evento cardiovascular adverso, como trombosis y accidente cerebrovascular.
En raras ocasiones, pueden surgir mutaciones aparentemente beneficiosas en el EpoR, donde un mayor número de glóbulos rojos permite un mejor suministro de oxígeno en eventos de resistencia atlética sin efectos adversos aparentes sobre la salud del atleta (como por ejemplo en el atleta finlandés Eero Mäntyranta ). [26]
Se informó que la eritropoyetina mantiene las células endoteliales y promueve la angiogénesis tumoral , por lo que la desregulación de EpoR puede afectar el crecimiento de ciertos tumores. [27] [28] Sin embargo, esta hipótesis no es universalmente aceptada.
Interacciones
Se ha demostrado que el receptor de eritropoyetina interactúa con:
- CRKL , [29] [30]
- Eritropoyetina , [31] [32]
- Grb2 , [33] [34]
- Janus quinasa 2 , [35] [36]
- LYN , [37]
- PIK3R1 , [38] [39]
- PTPN6 , [40]
- SOCS2 , [41]
- SOCS3 , [42] [43] y
- STAT5A . [44]
Referencias
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enlaces externos
- Eritropoyetina + Receptores en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .