El undecilato de estradiol ( UE ), también conocido como undecanoato de estradiol y anteriormente vendido bajo las marcas Delestrec y Progynon Depot 100 entre otros, es un medicamento de estrógeno que se ha utilizado en el tratamiento del cáncer de próstata en los hombres. [9] [10] [11] [12] [1] También se ha utilizado como parte de la terapia hormonal para mujeres transgénero . [13] [14] [15] Aunque el undecilato de estradiol se ha utilizado en el pasado, se suspendió y por lo tanto ya no está disponible. [11] [16]El medicamento se ha administrado mediante inyección en el músculo, por lo general, una vez al mes. [1] [17] [12]
Datos clinicos | |
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Pronunciación | / ˌ ɛ s t r ə d aɪ ɒ l ə n d ɛ s ɪ l eɪ t / ES -trə- DY -ol UN- DESS -il-AYT |
Nombres comerciales | Delestrec, Progynon Depot 100, otros |
Otros nombres | UE; E2U; Undecanoato de estradiol; Unducelato de estradiol; RS-1047; SQ-9993 |
Vías de administración | Inyección intramuscular [1] |
Clase de droga | Estrógeno ; Éster de estrógeno |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal |
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Datos farmacocinéticos | |
Biodisponibilidad | Inyección IM : alta |
Enlace proteico | Estradiol: ~ 98% (a albúmina y SHBG ) [2] [3] |
Metabolismo | Escisión a través de esterasas en el hígado , la sangre y los tejidos [4] [5] |
Metabolitos | Estradiol , ácido undecanoico , metabolitos del estradiol [4] [5] |
Vida media de eliminación | Desconocido |
Duración de la acción | Inyección IM : • 10 a 12,5 mg: 1 a 2 meses [6] [7] • 25 a 50 mg: 2 a 4 meses [8] |
Excreción | Orina |
Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CHEMBL |
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Tablero CompTox ( EPA ) |
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Tarjeta de información ECHA | 100.020.616 |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 29 H 44 O 3 |
Masa molar | 440,668 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) |
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Sonrisas
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InChI
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Los efectos secundarios del undecilato de estradiol en los hombres pueden incluir sensibilidad en los senos , desarrollo de los senos , feminización , disfunción sexual , infertilidad , retención de líquidos y problemas cardiovasculares . [17] El undecilato de estradiol es un estrógeno sintético y, por lo tanto, es un agonista del receptor de estrógeno , el objetivo biológico de los estrógenos como el estradiol . [5] [4] Es un éster de estrógeno y un profármaco de estradiol de larga duración en el cuerpo. [4] [5] Debido a esto, se considera que es una forma natural y bioidéntica de estrógeno. [4] [18] [19] Una inyección de undecilato de estradiol tiene una duración de aproximadamente 1 a 4 meses. [7] [8] [6] [20]
El undecilato de estradiol se describió por primera vez en 1953 y se introdujo para uso médico en 1956. [7] [21] [8] [22] Se ha utilizado en Europa como estrógeno parenteral para tratar el cáncer de próstata en hombres, aunque no con tanta frecuencia como fosfato de poliestradiol . [11] [12]
Usos médicos
El undecilato de estradiol se ha utilizado como una forma de terapia con estrógenos en dosis altas para tratar el cáncer de próstata , pero desde entonces ha sido reemplazado en gran medida para esta indicación por agentes más nuevos con menos efectos adversos (p. Ej., Ginecomastia y complicaciones cardiovasculares ) como análogos de GnRH y antiandrógenos no esteroides . [1] [23] Se ha evaluado para este propósito en varios estudios clínicos. [24] [25] [26] [27] [28] Se ha utilizado en una dosis de 100 mg cada 3 a 4 semanas (o una vez al mes) por inyección intramuscular para esta indicación. [17] [29]
El undecilato de estradiol se ha utilizado para suprimir el deseo sexual en delincuentes sexuales . [30] Se ha utilizado para esta indicación en una dosis de 50 a 100 mg por inyección intramuscular una vez cada 3 a 4 semanas. [30]
El undecilato de estradiol también se ha utilizado para tratar el cáncer de mama en mujeres. [31] También se ha utilizado en la terapia hormonal de la menopausia , por ejemplo, en el tratamiento de los sofocos y otros síntomas de la menopausia . [8] Junto con el valerato de estradiol , el cipionato de estradiol y el benzoato de estradiol , el undecilato de estradiol se ha utilizado como estrógeno intramuscular en la terapia hormonal feminizante para mujeres transgénero . [13] [14] [15] Se ha utilizado en dosis de 100 a 800 mg por mes por inyección intramuscular para este propósito. [14] [15] [13] [32] [33] [34]
Ruta / formulario | Estrógeno | Dosis | |
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Oral | Estradiol | 1 a 2 mg 3 veces al día | |
Estrógenos conjugados | 1,25 a 2,5 mg 3 veces al día | ||
Etinilestradiol | 0,15-3 mg / día | ||
Sulfonato de etinilestradiol | 1-2 mg 1 vez por semana | ||
Dietilestilbestrol | 1-3 mg / día | ||
Dienestrol | 5 mg / día | ||
Hexestrol | 5 mg / día | ||
Fosfestrol | 100 a 480 mg 1 a 3 veces al día | ||
Clorotrianiseno | 12 a 48 mg / día | ||
Quadrosilan | 900 mg / día | ||
Fosfato de estramustina | 140-1400 mg / día | ||
Parche transdérmico | Estradiol | 2-6x 100 μg / día Escrotal: 1x 100 μg / día | |
Inyección IM o SC | Benzoato de estradiol | 1,66 mg 3 veces / semana | |
Dipropionato de estradiol | 5 mg 1x / semana | ||
Valerato de estradiol | 10–40 mg 1 vez / 1–2 semanas | ||
Undecilato de estradiol | 100 mg 1x / 4 semanas | ||
Fosfato de poliestradiol | Solo: 160–320 mg 1x / 4 semanas Con EE oral : 40–80 mg 1x / 4 semanas | ||
Estrona | 2 a 4 mg 2 a 3 veces por semana | ||
Inyección intravenosa | Fosfestrol | 300–1200 mg 1–7 veces / semana | |
Fosfato de estramustina | 240–450 mg / día | ||
Nota: Las dosis no son necesariamente equivalentes. Fuentes: Ver plantilla. |
Formas disponibles
El undecilato de estradiol estaba disponible como una solución oleosa para inyección intramuscular proporcionada en ampollas a una concentración de 100 mg / ml. [35] [36]
Contraindicaciones
Contraindicaciones de estrógenos incluyen coagulación problemas, enfermedades cardiovasculares , enfermedad del hígado , y ciertos cánceres sensibles a las hormonas tales como cáncer de mama y cáncer de endometrio , entre otros. [37] [38] [39] [40]
Efectos secundarios
El undecilato de estradiol y sus efectos secundarios se evaluaron para el tratamiento del cáncer de próstata avanzado en un ensayo controlado aleatorio multicéntrico internacional de fase III dirigido por Jacobi y sus colegas del Departamento de Urología de la Universidad de Mainz . [17] [41] [42] [43] [44] [25] [45] El estudio consistió en 191 pacientes de 12 centros de tratamiento, que fueron tratados durante 6 meses con inyecciones intramusculares de 100 mg / mes de undecilato de estradiol ( 96 hombres) o 300 mg / semana de acetato de ciproterona (95 hombres). [41] [43] [44] [25] [45] [46] [47] Los hallazgos de un subgrupo de 42 hombres en el centro de la Universidad de Mainz se informaron inicialmente en 1978 y 1980. [48] [17] [25 ] [45] Estos hombres tenían entre 51 y 84 años (media de 68 años) y se excluyeron los hombres con enfermedad cardiovascular preexistente. [12] [17] [49] Se informó una incidencia considerable de complicaciones cardiovasculares para el grupo de undecilato de estradiol (76%; incidencia total de 16/21); hubo una incidencia del 67% (14/21) de morbilidad cardiovascular y una incidencia del 9,5% (2/21) de mortalidad cardiovascular . [12] [17] [49] La morbilidad cardiovascular en este grupo incluyó edema periférico y tromboflebitis superficial (38%; 8/21), enfermedad coronaria (24%; 5/21) y trombosis venosa profunda (4,8% ; 1/21), mientras que la mortalidad cardiovascular incluyó un infarto de miocardio (4,8%; 1/21) y una embolia pulmonar (4,8%; 1/21). [17] [49] Ocho de los casos de complicaciones cardiovasculares en el grupo de undecilato de estradiol, incluidas las dos muertes, se consideraron "graves". [49] [50] Por el contrario, no hubo incidencia de toxicidad cardiovascular en el grupo de comparación de acetato de ciproterona (0%; 0/21). [12] [17] [49] Otros efectos secundarios del undecilato de estradiol incluyeron ginecomastia (100%; 21/21) y disfunción eréctil (90%; 19/21). [17] Las complicaciones cardiovasculares con el undecilato de estradiol en este estudio relativamente pequeño contrastan con los estudios clínicos grandes y de alta calidad de altas dosis de fosfato de poliestradiol y estradiol transdérmico para el cáncer de próstata, en los que se ha observado una toxicidad cardiovascular mínima o nula. [51] [52] [53] [54]
En 1982 se publicó un informe ampliado de 191 pacientes, que incluyó a los 42 pacientes del centro de la Universidad de Mainz más 149 pacientes adicionales de otros 11 centros. [41] [47] La eficacia antitumoral del undecilato de estradiol y el acetato de ciproterona en este estudio fue equivalente. [41] [43] [55] [44] [25] [45] Las tasas de mejoría, ausencia de respuesta y deterioro fueron 52%, 41% y 7% en el grupo de undecilato de estradiol y 48%, 44%, y 8% en el grupo de acetato de ciproterona, respectivamente. [41] [44] Sin embargo, la incidencia de una selección de efectos secundarios específicos, que incluyen ginecomastia, sensibilidad en las mamas y edema, fue significativamente menor en el grupo de acetato de ciproterona que en el grupo de undecilato de estradiol (37% frente a 94%, respectivamente ). [41] [43] [44] [56] La ginecomastia ocurrió específicamente en 13% (12/96) de los pacientes en el grupo de acetato de ciproterona y 77% (73/95) de los pacientes en el grupo de undecilato de estradiol. [41] [43] La disfunción eréctil se presentó en "prácticamente todos" los pacientes de ambos grupos. [47] Ocurrió edema de la pierna en 18% (17/95) del grupo de undecilato de estradiol y 4.2% (4/96) del grupo de acetato de ciproterona, mientras que no se describieron las incidencias de tromboflebitis superficial y enfermedad coronaria. [41] La incidencia de trombosis fue de 4.2% (4/95) en el grupo de undecilato de estradiol y de 5.3% (5/96) en el grupo de acetato de ciproterona. [41] [46] [47] Hubo cinco muertes en total, tres en el grupo de undecilato de estradiol y dos en el grupo de acetato de ciproterona. [41] Dos de las muertes en cada uno de los grupos de tratamiento se debieron a eventos cardiovasculares , mientras que la muerte restante en el grupo de undecilato de estradiol se debió a causas desconocidas. [41] [44] [47] La tasa similar de complicaciones cardiovasculares además del edema entre el undecilato de estradiol y el acetato de ciproterona que se observó contrasta con el informe inicial de 42 pacientes y con los hallazgos con otros estrógenos, como el dietilestilbestrol y el fosfato de estramustina , que se ha demostrado que poseen una toxicidad cardiovascular significativamente mayor que el acetato de ciproterona. [43] Sobre la base del estudio ampliado, los investigadores concluyeron que el acetato de ciproterona era una "alternativa aceptable" a la terapia con estrógenos con undecilato de estradiol, pero con un perfil de efectos secundarios "considerablemente más favorable". [44]
Después de la finalización del estudio ampliado inicial, se llevó a cabo un ensayo de extensión de 5 años principalmente del subgrupo del centro de Bochum de la Universidad del Ruhr, dirigido por Tunn y sus colegas. [26] [42] [43] [25] [46] [45] En este estudio, el grupo de acetato de ciproterona se cambió de inyecciones intramusculares a 100 mg / día de acetato de ciproterona oral. [26] [43] De los 39 pacientes en el estudio, la tasa de supervivencia global a 5 años no fue significativamente diferente entre los grupos de undecilato de estradiol y acetato de ciproterona (24% y 26%, respectivamente). [26] [43] [25] [46] [45] En pacientes sin metástasis, la tasa de supervivencia a 5 años fue de 51% en el grupo de acetato de ciproterona en relación con 43% en el grupo de undecilato de estradiol, aunque la diferencia no fue estadísticamente significativo. [26] [43] En términos de muertes no relacionadas con el cáncer de próstata, hubo 5 en el grupo de CPA y 6 en el grupo de la UE. [26] La incidencia de mortalidad relacionada con enfermedades cardiovasculares fue de 3 muertes en el grupo CPA y 3 muertes en el grupo de la UE. [26]
Los efectos secundarios durante el tratamiento con dosis masivas de undecilato de estradiol en mujeres con cáncer de mama avanzado incluyen la pérdida de apetito , náuseas , vómitos , sangrado vaginal , flujo vaginal , la pigmentación del pezón , dolor de pecho , erupción cutánea , incontinencia urinaria , edema , somnolencia , hipercalcemia y locales reacciones en el lugar de la inyección . [31] Al igual que otros estrógenos, se ha descubierto que el undecilato de estradiol produce anomalías testiculares y alteraciones de la espermatogénesis en los hombres. [57]
Efecto secundario | Undecilato de estradiol 100 mg / mes im (n = 96) | Acetato de ciproterona 100 mg / día oral (n = 95) | ||
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norte | % | norte | % | |
Ginecomastia * | 74 | 77,1% | 12 | 12,6% |
Sensibilidad en los senos * | 84 | 87,5% | 6 | 6,3% |
Impotencia sexual | "Ocurrió esencialmente en todos los pacientes de ambos grupos" | |||
Edema de pierna * | 17 | 17,7% | 4 | 4,2% |
Trombosis | 4 | 4,2% | 5 | 5,3% |
Mortalidad cardiovascular | 2 | 2,1% | 2 | 2,1% |
Otra mortalidad | 1 a | 1,0% | 0 | 0% |
Notas: Durante 6 meses en 191 hombres de 51 a 88 años con cáncer de próstata . Notas al pie: * = Las diferencias en las incidencias entre los grupos fueron estadísticamente significativas. a = Por causas desconocidas. Fuentes: Ver plantilla. |
Sobredosis
El undecilato de estradiol se ha utilizado clínicamente en dosis masivas de hasta 800 a 2400 mg por mes por inyección intramuscular, administradas en dosis divididas de 100 a 200 mg por inyección dos o tres veces por semana. [31] [15] [32] [33] [34] Para fines de comparación, se ha encontrado que una sola inyección intramuscular de undecilato de estradiol de 100 mg produce niveles máximos de estradiol de aproximadamente 500 pg / ml. [58] Los síntomas de una sobredosis de estrógenos pueden incluir náuseas , vómitos , hinchazón , aumento de peso , retención de agua , sensibilidad en los senos , flujo vaginal , piernas pesadas y calambres en las piernas . [37] Estos efectos secundarios se pueden disminuir reduciendo la dosis de estrógeno. [37]
Interacciones
Los inhibidores e inductores del citocromo P450 pueden influir en el metabolismo del estradiol y, por extensión, en los niveles circulantes de estradiol. [59]
Farmacología
Farmacodinamia
Los ésteres de estradiol como el undecilato de estradiol son profármacos de estradiol que se hidrolizan fácilmente , pero tienen una duración prolongada cuando se administran en aceite mediante inyección intramuscular debido a un efecto de depósito proporcionado por su resto de éster de ácido graso . [5] Como profármacos de estradiol, el undecilato de estradiol y otros ésteres de estradiol son estrógenos. [4] [5] El undecilato de estradiol tiene un peso molecular aproximadamente 62% más alto que el estradiol debido a la presencia de su éster de undecilato C17β . [9] [11] Debido a que el undecilato de estradiol es un profármaco del estradiol, se considera que es una forma natural y bioidéntica de estrógeno. [4] [18] [19]
Los efectos del undecilato de estradiol sobre los niveles de cortisol , sulfato de dehidroepiandrosterona , testosterona y prolactina , así como sobre el eje hipotalámico-pituitario-adrenal, se han estudiado en hombres con cáncer de próstata y se han comparado con los de la terapia con acetato de ciproterona en dosis altas . [60] [61] [62] [63] [64] [17] [65] [66] [67] [68] También se han estudiado los efectos del undecilato de estradiol sobre los lípidos séricos y los niveles de ceruloplasmina . [69] [70] [71]
Estrógeno | Formulario | Dosis (mg) | Duración por dosis (mg) | ||
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EPD | CICD | ||||
Estradiol | Aq. soln. | ? | - | <1 día | |
Solución de aceite. | 40–60 | - | 1-2 ≈ 1-2 días | ||
Aq. susp. | ? | 3,5 | 0,5-2 ≈ 2-7 d; 3,5 ≈> 5 días | ||
Microsph. | ? | - | 1 ≈ 30 días | ||
Benzoato de estradiol | Solución de aceite. | 25–35 | - | 1,66 ± 2–3 d; 5 ≈ 3–6 días | |
Aq. susp. | 20 | - | 10 ≈ 16–21 días | ||
Emulsión | ? | - | 10 ≈ 14-21 días | ||
Dipropionato de estradiol | Solución de aceite. | 25-30 | - | 5 ≈ 5–8 días | |
Valerato de estradiol | Solución de aceite. | 20-30 | 5 | 5 ≈ 7–8 d; 10 ≈ 10–14 d; 40 ≈ 14–21 d; 100 ≈ 21-28 días | |
Estradiol benz. butirato | Solución de aceite. | ? | 10 | 10 ≈ 21 días | |
Cipionato de estradiol | Solución de aceite. | 20-30 | - | 5 ≈ 11–14 días | |
Aq. susp. | ? | 5 | 5 ≈ 14-24 días | ||
Enantato de estradiol | Solución de aceite. | ? | 5-10 | 10 ≈ 20–30 días | |
Dienantato de estradiol | Solución de aceite. | ? | - | 7,5 ≈> 40 días | |
Undecilato de estradiol | Solución de aceite. | ? | - | 10-20 ≈ 40-60 d; 25–50 ≈ 60–120 d | |
Fosfato de poliestradiol | Aq. soln. | 40–60 | - | 40 ≈ 30 d; 80 60 d; 160 ≈ 120 días | |
Estrona | Solución de aceite. | ? | - | 1–2 d 2–3 d | |
Aq. susp. | ? | - | 0,1–2 ≈ 2–7 d | ||
Estriol | Solución de aceite. | ? | - | 1-2 ≈ 1-4 d | |
Fosfato de poliestriol | Aq. soln. | ? | - | 50 ≈ 30 d; 80 ≈ 60 días | |
Notas y fuentes Notas: Todas las suspensiones acuosas tienen un tamaño de partícula microcristalino . La producción de estradiol durante el ciclo menstrual es de 30 a 640 µg / d (6,4 a 8,6 mg en total por mes o ciclo). Se ha informado que la dosis de maduración del epitelio vaginal de benzoato de estradiol o valerato de estradiol es de 5 a 7 mg / semana. Una dosis inhibidora de la ovulación eficaz de undecilato de estradiol es de 20 a 30 mg / mes. Fuentes: Ver plantilla. |
Actividad antigonadotrópica
Un ensayo clínico de fase III que comparó altas dosis de acetato de ciproterona intramuscular (300 mg / semana) y altas dosis de undecilato de estradiol intramuscular (100 mg / mes) en el tratamiento del cáncer de próstata encontró que el undecilato de estradiol suprimió los niveles de testosterona en el rango de castración (< 50 ng / dL) [74] en al menos 3 meses, mientras que los niveles de testosterona con acetato de ciproterona fueron significativamente más altos y por encima del rango de castración incluso después de 6 meses de tratamiento. [17] Con undecilato de estradiol, los niveles de testosterona cayeron de 416 ng / dl a 38 ng / ml (-91%) después de 3 meses y a 29,6 ng / dl (-93%) después de 6 meses, mientras que con acetato de ciproterona, los niveles de testosterona disminuyó de 434 ng / dL a 107 ng / mL (-75%) a los 3 meses y a 102 ng / mL (-76%) a los 6 meses. [17] En otro estudio que utilizó las mismas dosis, el undecilato de estradiol suprimió los niveles de testosterona en un 97%, mientras que el CPA los suprimió en un 70%. [64] De acuerdo, mientras que los estrógenos están bien establecidos como capaces de suprimir los niveles de testosterona en el rango de castración en dosis suficientemente altas, [75] los progestágenos como el acetato de ciproterona por sí solos son capaces de disminuir los niveles de testosterona solo hasta un máximo aparente de alrededor del 70 al 80%. [76] [77]
Se han estudiado los efectos a largo plazo del undecilato de estradiol sobre la morfología testicular en mujeres transgénero. [57]
Farmacocinética
La farmacocinética del undecilato de estradiol se ha evaluado en algunos estudios. [78] [79] [80] [81] [62] [82] [7] [8] Después de una única inyección intramuscular de 100 mg de undecilato de estradiol en aceite, los niveles medios de estradiol fueron de aproximadamente 500 pg / ml al día inyección y aproximadamente 340 pg / ml 14 días después de la inyección. [78] Se informó que los niveles de estradiol con undecilato de estradiol intramuscular eran muy irregulares y variaban hasta diez veces entre los individuos. [78] En otro estudio, después de una única inyección intramuscular de 32,2 mg de undecilato de estradiol, los niveles de estradiol alcanzaron un máximo de alrededor de 400 pg / ml después de 3 días y disminuyeron desde este pico a alrededor de 200 pg / ml después de 6 días. [79] [83] En un estudio de administración continua de 100 mg / mes de undecilato de estradiol, los niveles de estradiol fueron aproximadamente 560 pg / ml a los 3 meses y aproximadamente 540 pg / ml a los 6 meses de tratamiento. [62] Debido a su duración más prolongada, las dosis de undecilato de estradiol que son típicas de otros ésteres de estradiol producen sólo niveles de estradiol "subumbrales" y, por esta razón, se necesitan dosis únicas más altas de undecilato de estradiol para efectos similares. [84] [78] [79] Sin embargo, los niveles relativamente bajos de estradiol producidos por dosis más bajas de undecilato de estradiol son favorables para la terapia de reemplazo de la menopausia. [84]
La duración del undecilato de estradiol se prolonga notablemente en relación con la del benzoato de estradiol , el valerato de estradiol y muchos otros ésteres de estradiol . [58] [6] [20] [18] Una sola inyección intramuscular de 10 a 12,5 mg de undecilato de estradiol tiene una duración de 40 a 60 días (~ 1 a 2 meses) y de 25 a 50 mg de undecilato de estradiol tiene una duración estimada de efecto de 2 a 4 meses en mujeres posmenopáusicas. [7] [8] [6] [20] Se ha descubierto que una sola inyección intramuscular de 20 a 30 mg de undecilato de estradiol inhibe la ovulación cuando se usa como anticonceptivo inyectable de estrógeno solo en mujeres premenopáusicas durante 1 a 3 meses (media de 1,7 meses ) también. [85] Cuando se usa en una dosis más alta de 100 mg por inyección en hombres con cáncer de próstata, el undecilato de estradiol se ha administrado generalmente una vez al mes. [17] [29] Después de una única inyección subcutánea de undecilato de estradiol en ratas, la duración del efecto fue de 80 días (aproximadamente 2,5 meses). [86] [87] [88] Debido a su duración muy prolongada, el undecilato de estradiol se ha descrito en general como una alternativa favorable a los implantes de estradiol . [8]
La excreción de undecilato de estradiol se ha estudiado también. [81]
El undecilato de estradiol no se ha utilizado por vía oral . Sin embargo, un éster de estradiol estrechamente relacionado, el decanoato de estradiol (decilato de estradiol), se ha estudiado por vía oral y se ha encontrado que posee una biodisponibilidad oral significativa , para producir niveles de estradiol relativamente altos de aproximadamente 100 pg / ml después de una sola dosis de 0,5 mg. dosis oral y alrededor de 100 a 150 pg / ml con terapia oral continua de 0,25 mg / día, y tener una relación estradiol / estrona mucho más alta que el estradiol oral de alrededor de 2: 1. [89] [90] [91] Se cree que esto se debe a la absorción del decanoato de estradiol por el sistema linfático y al consecuente desvío parcial del metabolismo de primer paso en el hígado y los intestinos , [89] [90] [91] que también se sabe que ocurre con el undecanoato de testosterona oral . [92] [93]
Niveles de estradiol después de una única inyección intramuscular de 10 mg de valerato de estradiol en aceite o 100 mg de undecilato de estradiol en aceite, ambos en 4 individuos cada uno. [58] No se describieron las características de los sujetos ni el método de ensayo. [58] La fuente fue Vermeulen (1975). [58]
Niveles de estradiol después de una infusión intravenosa corta de 20 mg de estradiol en solución acuosa o una inyección intramuscular de dosis equimolares de ésteres de estradiol en solución oleosa en mujeres posmenopáusicas. [80] [94] Los ensayos se realizaron mediante radioinmunoensayo con separación cromatográfica . [80] [94] Las fuentes fueron Geppert (1975) y Leyendecker et al. (1975). [80] [94]
Niveles de estradiol , testosterona , hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo con una inyección intramuscular de 32,3 mg de undecilato de estradiol en aceite en 3 mujeres posmenopáusicas. [80] [94] Los ensayos se realizaron mediante radioinmunoensayo con separación cromatográfica . [94] [80] Las fuentes fueron Geppert (1975) y Leyendecker et al. (1975). [80] [94]
Niveles de estradiol , testosterona y prolactina con 100 mg / mes de undecilato de estradiol en aceite por inyección intramuscular en 14 a 28 hombres con cáncer de próstata. [95] La fuente fue Jacobi y Altwein (1979). [95]
Química
El undecilato de estradiol es un esteroide estrano sintético y un éster de estradiol . [9] [10] Es específicamente la C17β undecilato (undecanoato) éster de estradiol . [9] [10] [11] El compuesto también se conoce como 17β-undecilato de estradiol o como estra-1,3,5 (10) -trieno-3,17β-diol 17β-undecanoato. [10] [11] El éster de ácido undecílico (ácido undecanoico) del undecilato de estradiol es un ácido graso de cadena media y se encuentra naturalmente en muchos alimentos, algunos ejemplos de los cuales incluyen coco , frutas , grasas , aceites y arroz . [96]
El undecilato de estradiol es un éster de estradiol de cadena relativamente larga. [10] [11] Su éster undecilato contiene 11 átomos de carbono . [10] [11] A modo de comparación, las cadenas de éster de acetato de estradiol , valerato de estradiol y enantato de estradiol tienen 2, 5 y 7 átomos de carbono, respectivamente. [10] [11] Como resultado de su cadena de éster más larga, el undecilato de estradiol es el más lipofílico de estos ésteres de estradiol y, por esta razón, tiene la duración más larga cuando se administra en una solución oleosa por inyección intramuscular. [58] [97] [98]
Unos ésteres de estradiol relacionados con estradiol undecilato incluyen estradiol decanoato , estradiol diundecylate , y estradiol diundecylenate . [9] [10] El undecilato de estradiol comparte el mismo éster de undecilato que el undecanoato de testosterona , un andrógeno / esteroide anabólico y un éster de testosterona de larga duración . [9] [10]
El undecilato de estradiol es uno de los ésteres de esteroides de cadena más larga de uso médico común. [99]
Estrógeno | Estructura | Éster (s) | Mol relativa . peso | Contenido relativo de E2 b | logP c | ||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Puesto (s) | Moiet (s) | Tipo | Longitud a | ||||||
Estradiol | - | - | - | - | 1,00 | 1,00 | 4.0 | ||
Acetato de estradiol | C3 | Ácido etanoico | Ácido graso de cadena lineal | 2 | 1,15 | 0,87 | 4.2 | ||
Benzoato de estradiol | C3 | Ácido bencenocarboxílico | Ácido graso aromático | - (~ 4-5) | 1,38 | 0,72 | 4,7 | ||
Dipropionato de estradiol | C3, C17β | Ácido propanoico (× 2) | Ácido graso de cadena lineal | 3 (× 2) | 1,41 | 0,71 | 4.9 | ||
Valerato de estradiol | C17β | Ácido pentanoico | Ácido graso de cadena lineal | 5 | 1,31 | 0,76 | 5,6–6,3 | ||
Benzoato de estradiol butirato | C3, C17β | Ácido benzoico , ácido butírico | Ácido graso mixto | - (~ 6, 2) | 1,64 | 0,61 | 6.3 | ||
Cipionato de estradiol | C17β | Ácido ciclopentilpropanoico | Ácido graso aromático | - (~ 6) | 1,46 | 0,69 | 6,9 | ||
Enantato de estradiol | C17β | Ácido heptanoico | Ácido graso de cadena lineal | 7 | 1,41 | 0,71 | 6,7–7,3 | ||
Dienantato de estradiol | C3, C17β | Ácido heptanoico (× 2) | Ácido graso de cadena lineal | 7 (× 2) | 1,82 | 0,55 | 8.1–10.4 | ||
Undecilato de estradiol | C17β | Ácido undecanoico | Ácido graso de cadena lineal | 11 | 1,62 | 0,62 | 9.2–9.8 | ||
Estearato de estradiol | C17β | Ácido octadecanoico | Ácido graso de cadena lineal | 18 | 1,98 | 0,51 | 12,2-12,4 | ||
Diestearato de estradiol | C3, C17β | Ácido octadecanoico (× 2) | Ácido graso de cadena lineal | 18 (× 2) | 2,96 | 0,34 | 20,2 | ||
Sulfato de estradiol | C3 | Ácido sulfúrico | Conjugado soluble en agua | - | 1,29 | 0,77 | 0,3–3,8 | ||
Glucurónido de estradiol | C17β | Ácido glucurónico | Conjugado soluble en agua | - | 1,65 | 0,61 | 2.1–2.7 | ||
Fosfato de estramustina d | C3, C17β | Normustina , ácido fosfórico | Conjugado soluble en agua | - | 1,91 | 0,52 | 2.9–5.0 | ||
Fosfato de poliestradiol e | C3 – C17β | Ácido fosfórico | Conjugado soluble en agua | - | 1,23 f | 0.81 f | 2,9 g | ||
Notas al pie: a = Longitud del éster en átomos de carbono para ácidos grasos de cadena lineal o longitud aproximada del éster en átomos de carbono para ácidos grasos aromáticos . b = Contenido relativo de estradiol en peso (es decir, exposición estrogénica relativa ). c = Coeficiente de reparto octanol / agua experimental o previsto (es decir, lipofilicidad / hidrofobicidad ). Obtenido de PubChem , ChemSpider y DrugBank . d = También conocido como fosfato de estradiol normustina . e = Polímero de fosfato de estradiol (~ 13 unidades repetidas ). f = Peso molecular relativo o contenido de estradiol por unidad de repetición. g = logP de la unidad repetida (es decir, fosfato de estradiol). Fuentes: ver artículos individuales. |
Historia
El undecilato de estradiol fue descrito por primera vez en la literatura científica , junto con el valerato de estradiol y una variedad de otros ésteres de estradiol , por Karl Junkmann de Schering AG en 1953. [100] [7] Se introdujo para uso médico mediante inyección intramuscular en 1956. [ 21] [8] [22] Syntex solicitó una patente para el undecilato de estradiol en 1958, que se concedió en 1961 y se le dio una fecha de prioridad de 1957. [35] [101] El undecilato de estradiol se introdujo para uso médico y se empleó para décadas, pero finalmente se suspendió. [11] [102] [36] Seguía utilizándose en algunos países hasta la década de 2000. [35] [11] [103]
Harry Benjamin informó sobre el uso de undecilato de estradiol en mujeres transgénero en su libro The Transsexual Phenomenon en 1966 y en una revisión de la literatura en el Journal of Sex Research en 1967. [14] [104]
sociedad y Cultura
Nombres genéricos
El undecilato de estradiol es el nombre genérico del medicamento y su DCI y USAN . [9] [10] [11] [16] También se deletrea en algunas publicaciones como unducelato de estradiol y también se conoce como undecanoato de estradiol . [58] [9] [10] [11] [16] En alemán , se conoce bajo una variedad de grafías que incluyen estradiolundecylat , östradiolundecylat , östradiolundezylat , oestradiolundecylat , oestradiolundezylat y otros. [105] El undecilato de estradiol también se conoce por sus antiguos nombres de código de desarrollo RS-1047 y SQ-9993 . [9] [10] [11] [16]
Nombres de marca
La marca principal de undecilato de estradiol es Progynon Depot 100. [9] [10] [11] También se ha comercializado con otras marcas como Delestrec, Depogin, Estrolent, Oestradiol D, Oestradiol-Retard Theramex y Primogyn Depot [0 , 1 mg / ml], entre otros. [9] [10] [11] [35] [103]
Disponibilidad
El undecilato de estradiol estaba disponible en Europa (incluso en Francia , Alemania , Gran Bretaña , Mónaco , Países Bajos , Suiza ) y Japón . [11] [35] [22] [106] Sin embargo, ha sido descontinuado y por lo tanto ya no está disponible. [102] [36]
Investigar
Estradiol undecilato fue estudiado por Schering solo como un estrógeno-único anticonceptivo inyectable a una dosis de 20 a 30 mg una vez al mes. [83] [85] [107] [108] Fue eficaz, carecía de complicaciones mamarias y tromboembólicas , carecía de otros efectos secundarios además de la amenorrea y previno la ovulación durante 1 a 3 meses (media de 1,7 meses) después de una dosis única. [85] Sin embargo, se observó un crecimiento uterino de 1 a 2 cm después de un año y ocasionalmente se encontró hiperplasia endometrial . [83] [85] [107] La preparación no se desarrolló más como una forma de control de la natalidad debido a los riesgos de hiperplasia endometrial y cáncer asociados con la terapia con estrógenos a largo plazo sin oposición. [85]
El undecilato de estradiol, en combinación con enantato de noretisterona (en dosis de 5 a 10 mg y de 50 a 70 mg, respectivamente), fue estudiado por Schering como un anticonceptivo inyectable combinado y resultó ser eficaz y bien tolerado , pero finalmente no se comercializó para este uso. [109] [108] [85] [110] [111] [112]
Ver también
- Undecilato de estradiol / enantato de noretisterona
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Los estrógenos naturales considerados aquí incluyen: [...] ésteres de 17β-estradiol, como valerato de estradiol, benzoato de estradiol y cipionato de estradiol. La esterificación tiene como objetivo una mejor absorción después de la administración oral o una liberación sostenida del depósito después de la administración intramuscular. Durante la absorción, los ésteres son escindidos por esterasas endógenas y se libera el 17β-estradiol farmacológicamente activo; por lo tanto, los ésteres se consideran estrógenos naturales.
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Otra preparación de potencia aún mayor es Delestrec de Squibb, que en el momento de redactar este documento aún no se comercializa en los Estados Unidos, pero es bien conocida en Alemania y otros países europeos con el nombre de Progynon Depot (Schering). Es químicamente undecilato de estradiol en aceite, también se absorbe lentamente y contiene 100 mg. a 1 cc. Inyecciones de 1 cc. una o dos veces al mes puede ser suficiente. En ocasiones, sin embargo, se requieren dosis mayores para influir en la angustia emocional del paciente.
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Como en el caso de los progestágenos, los ésteres de estradiol varían en la duración de su efecto. El benzoato de estradiol es de acción corta (de tres días a una semana). El valerianato de estradiol tiene una acción algo más prolongada, y el enantato y undecilato de estradiol tienen una duración de eficacia considerablemente más prolongada. El undecilato puede permanecer eficaz durante algunos meses y no debe utilizarse, [...]
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Se inyectaron estradiol 17β, benzoato de estradiol, valerianato de estradiol y undecilato de estradiol por vía intravenosa e intramuscular a mujeres posmenopáusicas ya mujeres castradas. Se utilizaron dosis iguales correspondientes a 20 mg de estradiol 17β libre. Se midieron estradiol 17β, estrona, FSH y LH en suero mediante radioinmunoensayo antes y después de la aplicación de la hormona y los ésteres de estradiol. Por tanto, se pudo comparar el efecto de depósito de los diferentes ésteres.
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