La estrona ( E1 ), que se vende bajo las marcas Estragyn , Kestrin y Theelin, entre muchas otras, es un medicamento de estrógeno y una hormona esteroide natural que se ha utilizado en la terapia hormonal de la menopausia y para otras indicaciones. [5] [8] [9] [10] [1] [2] Se ha proporcionado como una suspensión acuosa o solución de aceite administrada por inyección en el músculo y como una crema vaginal aplicada dentro de la vagina .[1] [2] [3] [4] También se puede tomar por vía oral como estradiol / estrona / estriol (nombre de marca Hormonin ) y en forma de profármacos como estropipato ( sulfato de estrona ; nombre de marca Ogen ) y estrógenos conjugados ( principalmente sulfato de estrona; marca Premarin ). [11] [2] [5]
Datos clinicos | |
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Nombres comerciales | Estragyn, Kestrin, Theelin, muchos otros |
Otros nombres | Estrona; E1; Hormona folicular; Foliculina; Foliculina; Follikulin; Theelin; Cetohidroxiestrina; Oxohidroxiestrina; 3-hidroxiestra-1,3,5 (10) -trien-17-ona |
Vías de administración | Inyección intramuscular , vaginal , por vía oral (como E2 / E1 / E3 o como sulfato de estrona ) [1] [2] [3] [4] [5] |
Clase de droga | Estrógeno |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal |
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Datos farmacocinéticos | |
Biodisponibilidad | Oral : muy bajo [6] |
Enlace proteico | 96,0–98,0%: [5] [7] • Albúmina : ~ 80% • SHBG : ~ 16% • Libre: 2,0–4,0% |
Metabolismo | Hígado (por hidroxilación , sulfatación , glucuronidación ) [5] |
Metabolitos | • Estradiol [5] • Sulfato de estrona [5] • Glucurónido de estrona [5] • Otros [5] |
Vida media de eliminación | IV : 20-30 minutos [5] |
Excreción | Orina [5] |
Identificadores | |
Nombre IUPAC
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Número CAS |
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PubChem CID |
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IUPHAR / BPS |
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DrugBank |
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ChemSpider |
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UNII |
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KEGG |
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CHEBI |
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CHEMBL |
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Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 18 H 22 O 2 |
Masa molar | 270,372 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) |
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Punto de fusion | 254,5 ° C (490,1 ° F) |
Sonrisas
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InChI
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(verificar) |
Los efectos secundarios de los estrógenos como la estrona incluyen sensibilidad en los senos , agrandamiento de los senos , dolor de cabeza , náuseas , retención de líquidos y edema , entre otros. [5] La estrona es un estrógeno bioidéntico y natural , o un agonista del receptor de estrógeno , el objetivo biológico de los estrógenos como el estradiol endógeno . [5] Es un estrógeno relativamente débil, con una actividad mucho menor que el estradiol . [5] Sin embargo, la estrona se convierte en el cuerpo en estradiol, que proporciona la mayor parte o toda su potencia estrogénica . [5] [12] Como tal, la estrona es un profármaco del estradiol. [5]
La estrona se descubrió por primera vez en 1929 y se introdujo para uso médico poco después. [13] [14] [15] Aunque se ha utilizado clínicamente en el pasado, la estrona se ha descontinuado en gran medida y, en su mayoría, ya no se comercializa. [9] [16]
Usos médicos
La estrona se ha comercializado en formulaciones intramusculares y vaginales y se utilizó como estrógeno en el tratamiento de síntomas de niveles bajos de estrógeno , como sofocos y atrofia vaginal en mujeres posmenopáusicas u ovariectomizadas . [14] La estrona también se ha utilizado como antigonadotropina y como forma de estrógeno en dosis altas para tratar el cáncer de próstata en los hombres, así como como forma de estrógeno en dosis alta para tratar el cáncer de mama en las mujeres. [17] [18] Desde entonces, se ha descontinuado en gran medida y en su mayoría ya no está disponible, después de haber sido reemplazado por otros estrógenos con mejor potencia y farmacocinética (es decir, biodisponibilidad y duración oral ). [19] [16]
Independientemente de la vía de administración , si una mujer con el útero intacto toma estrona , debe combinarse con un progestágeno como la progesterona para compensar el riesgo de hiperplasia y cáncer de endometrio . [1] [5]
La estrona se ha utilizado mediante inyección intramuscular en una dosis de 0,1 a 2 mg por semana, o de 0,1 a 0,5 mg administrados 2 o 3 veces por semana, para el tratamiento de los síntomas de la menopausia , como los sofocos y la atrofia vaginal, [20] [21 ] ya una dosis de 0,1 a 1,0 mg por semana en dosis únicas o divididas para el tratamiento del hipogonadismo femenino , la castración quirúrgica y la insuficiencia ovárica primaria . [22] El rango de dosis únicas de estrona por inyección intramuscular que se usan típicamente clínicamente en mujeres es de 0.1 a 5 mg. [23] Se han utilizado altas dosis de estrona intramuscular para el cáncer de próstata en hombres y para el cáncer de mama en mujeres. [17] [18]
Formas disponibles
La estrona para inyección intramuscular se proporcionó como suspensiones acuosas y / o soluciones oleosas de 1, 2, 2,5, 3, 4 y 5 mg / ml . [24] [17] [25] [26] [27] [28] También ha estado disponible en forma de cremas vaginales (1 mg / g (0,1%)) y supositorios (0,2 mg, 0,25 mg). como implantes de gránulos subcutáneos y comprimidos orales (1,25 mg). [23] [3] [1] [25] [26] [27] Una formulación de tableta oral combinada que contiene estradiol (0.3 mg, 0.6 mg), estrona (0.7 mg, 1.4 mg) y estriol (0.135 mg, 0.27 mg) ) también se ha comercializado con la marca Hormonin. [25] [29] [11] [30] [31] Además, una preparación inyectable combinada que contiene estrona (1 mg) y progesterona (10 mg) está disponible en forma de ampollas con el nombre comercial Synergon. [32] [33] [34] [35] [36]
Aunque la estrona por inyección intramuscular se formuló originalmente como una solución de aceite, pronto fue reemplazada por formulaciones de estrona como una suspensión acuosa debido a una mayor duración de acción de estas formulaciones. [37] [38] [27] [18] [39] [40] [41]
Efectos secundarios
Los efectos secundarios de los estrógenos como la estrona incluyen sensibilidad en los senos , agrandamiento de los senos , dolor de cabeza , náuseas , retención de líquidos y edema , entre otros. [5] También puede causar hiperplasia endometrial . [42] [43] [44]
Farmacología
Farmacodinamia
Mecanismo de acción
La estrona es un estrógeno, específicamente un agonista de los receptores de estrógeno (ER) ERα y ERβ . [5] [45] Es un estrógeno mucho menos potente que el estradiol y, como tal, es un estrógeno relativamente débil. [5] [45] Administrado por inyección subcutánea en ratones, el estradiol es aproximadamente 10 veces más potente que la estrona y aproximadamente 100 veces más potente que el estriol . [46] Según un estudio, las afinidades relativas de unión de la estrona por el ERα y el ERβ humanos fueron del 4,0% y el 3,5% de los estradiol, respectivamente, y las capacidades relativas de transactivación de la estrona en el ERα y ERβ fueron del 2,6% y el 4,3%. de los de estradiol, respectivamente. [45] De acuerdo, se ha informado que la actividad estrogénica de la estrona es aproximadamente el 4% de la del estradiol. [5] Otros estudios han informado que la estrona tiene aproximadamente una décima parte de la potencia del estradiol en la activación de los RE in vitro . [47] [48] [49] Debido a que la estrona se puede transformar en estradiol, que es mucho más potente como estrógeno en comparación, la mayor parte o toda la potencia estrogénica de la estrona in vivo se debe en realidad a la conversión en estradiol. [5] [12] Como tal, de manera similar al caso del sulfato de estrona , la estrona se considera un profármaco del estradiol. [5] [50] Algunas investigaciones in vitro han sugerido que la estrona podría antagonizar parcialmente las acciones del estradiol, [51] [52] [53] pero esto no parece tener importancia clínica. [5] [54] [55] [56] En contraste con el estradiol y el estriol, la estrona no es un ligando del receptor de estrógeno acoplado a proteína G (afinidad> 10,000 nM). [57]
Ligando | Otros nombres | Afinidades de unión relativas (RBA,%) a | Afinidades de unión absolutos (K i , nM) una | Acción | ||
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ERα | ERβ | ERα | ERβ | |||
Estradiol | E2; 17β-estradiol | 100 | 100 | 0,115 (0,04-0,24) | 0,15 (0,10–2,08) | Estrógeno |
Estrona | E1; 17-cetoestradiol | 16,39 (0,7–60) | 6,5 (1,36–52) | 0,445 (0,3–1,01) | 1,75 (0,35–9,24) | Estrógeno |
Estriol | E3; 16α-OH-17β-E2 | 12,65 (4,03–56) | 26 (14,0–44,6) | 0,45 (0,35–1,4) | 0,7 (0,63-0,7) | Estrógeno |
Estetrol | E4; 15α, 16α-Di-OH-17β-E2 | 4.0 | 3,0 | 4.9 | 19 | Estrógeno |
Alfatradiol | 17α-estradiol | 20,5 (7–80,1) | 8.195 (2–42) | 0,2–0,52 | 0,43-1,2 | Metabolito |
16-Epiestriol | 16β-hidroxi-17β-estradiol | 7.795 (4.94–63) | 50 | ? | ? | Metabolito |
17-Epiestriol | 16α-hidroxi-17α-estradiol | 55,45 (29-103) | 79–80 | ? | ? | Metabolito |
16,17-Epiestriol | 16β-hidroxi-17α-estradiol | 1.0 | 13 | ? | ? | Metabolito |
2-hidroxiestradiol | 2-OH-E2 | 22 (7-81) | 11–35 | 2.5 | 1.3 | Metabolito |
2-metoxiestradiol | 2-MeO-E2 | 0,0027–2,0 | 1.0 | ? | ? | Metabolito |
4-hidroxiestradiol | 4-OH-E2 | 13 (8–70) | 7-56 | 1.0 | 1,9 | Metabolito |
4-metoxiestradiol | 4-MeO-E2 | 2.0 | 1.0 | ? | ? | Metabolito |
2-hidroxiestrona | 2-OH-E1 | 2.0–4.0 | 0,2-0,4 | ? | ? | Metabolito |
2-metoxiestrona | 2-MeO-E1 | <0,001– <1 | <1 | ? | ? | Metabolito |
4-hidroxiestrona | 4-OH-E1 | 1.0–2.0 | 1.0 | ? | ? | Metabolito |
4-metoxiestrona | 4-MeO-E1 | <1 | <1 | ? | ? | Metabolito |
16α-hidroxiestrona | 16 \ alpha-OH-E1; 17-cetoestriol | 2.0–6.5 | 35 | ? | ? | Metabolito |
2-hidroxiestriol | 2-OH-E3 | 2.0 | 1.0 | ? | ? | Metabolito |
4-metoxiestriol | 4-MeO-E3 | 1.0 | 1.0 | ? | ? | Metabolito |
Sulfato de estradiol | E2S; 3-sulfato de estradiol | <1 | <1 | ? | ? | Metabolito |
Disulfato de estradiol | 3,17β-disulfato de estradiol | 0,0004 | ? | ? | ? | Metabolito |
Estradiol 3-glucurónido | E2-3G | 0,0079 | ? | ? | ? | Metabolito |
Estradiol 17β-glucurónido | E2-17G | 0,0015 | ? | ? | ? | Metabolito |
Estradiol 3-gluc. 17β-sulfato | E2-3G-17S | 0,0001 | ? | ? | ? | Metabolito |
Sulfato de estrona | E1S; 3-sulfato de estrona | <1 | <1 | > 10 | > 10 | Metabolito |
Benzoato de estradiol | EB; 3-benzoato de estradiol | 10 | ? | ? | ? | Estrógeno |
17β-benzoato de estradiol | E2-17B | 11,3 | 32,6 | ? | ? | Estrógeno |
Éter metílico de estrona | Estrona 3-metil éter | 0,145 | ? | ? | ? | Estrógeno |
ent -Estradiol | 1-estradiol | 1,31-12,34 | 9.44–80.07 | ? | ? | Estrógeno |
Equilin | 7-deshidroestrona | 13 (4,0-28,9) | 13.0–49 | 0,79 | 0,36 | Estrógeno |
Equilenin | 6,8-Didehidroestrona | 2.0-15 | 7.0-20 | 0,64 | 0,62 | Estrógeno |
17β-dihidroequilina | 7-deshidro-17β-estradiol | 7,9-113 | 7,9-108 | 0,09 | 0,17 | Estrógeno |
17α-dihidroequilina | 7-deshidro-17α-estradiol | 18,6 (18–41) | 14–32 | 0,24 | 0,57 | Estrógeno |
17β-dihidroequilenina | 6,8-Didehidro-17β-estradiol | 35–68 | 90-100 | 0,15 | 0,20 | Estrógeno |
17α-Dihidroequilenina | 6,8-Didehidro-17α-estradiol | 20 | 49 | 0,50 | 0,37 | Estrógeno |
Δ 8 -estradiol | 8,9-Dehidro-17β-estradiol | 68 | 72 | 0,15 | 0,25 | Estrógeno |
Δ 8 -estrona | 8,9-deshidroestrona | 19 | 32 | 0,52 | 0,57 | Estrógeno |
Etinilestradiol | EE; 17α-Etinil-17β-E2 | 120,9 (68,8–480) | 44,4 (2,0-144) | 0.02–0.05 | 0,29-0,81 | Estrógeno |
Mestranol | EE 3-metil éter | ? | 2.5 | ? | ? | Estrógeno |
Moxestrol | RU-2858; 11β-metoxi-EE | 35–43 | 5-20 | 0,5 | 2.6 | Estrógeno |
Metilestradiol | 17α-metil-17β-estradiol | 70 | 44 | ? | ? | Estrógeno |
Dietilestilbestrol | DES; Stilbestrol | 129,5 (89,1–468) | 219,63 (61,2-295) | 0,04 | 0,05 | Estrógeno |
Hexestrol | Dihidrodietilestilbestrol | 153,6 (31-302) | 60–234 | 0,06 | 0,06 | Estrógeno |
Dienestrol | Deshidroestilbestrol | 37 (20,4-223) | 56–404 | 0,05 | 0,03 | Estrógeno |
Benzestrol (B2) | - | 114 | ? | ? | ? | Estrógeno |
Clorotrianiseno | TACE | 1,74 | ? | 15.30 | ? | Estrógeno |
Trifeniletileno | TPE | 0,074 | ? | ? | ? | Estrógeno |
Trifenilbromoetileno | TPBE | 2,69 | ? | ? | ? | Estrógeno |
Tamoxifeno | ICI-46,474 | 3 (0,1–47) | 3,33 (0,28–6) | 3.4–9.69 | 2.5 | SERM |
Afimoxifeno | 4-hidroxitamoxifeno; 4-OHT | 100,1 (1,7-257) | 10 (0,98–339) | 2,3 (0,1–3,61) | 0,04–4,8 | SERM |
Toremifeno | 4-clorotamoxifeno; 4-CT | ? | ? | 7.14–20.3 | 15,4 | SERM |
Clomifeno | MRL-41 | 25 (19,2–37,2) | 12 | 0,9 | 1.2 | SERM |
Ciclofenil | F-6066; Sexovid | 151-152 | 243 | ? | ? | SERM |
Nafoxidina | U-11.000A | 30,9–44 | dieciséis | 0,3 | 0,8 | SERM |
Raloxifeno | - | 41,2 (7,8–69) | 5,34 (0,54–16) | 0,188-0,52 | 20,2 | SERM |
Arzoxifeno | LY-353,381 | ? | ? | 0,179 | ? | SERM |
Lasofoxifeno | CP-336,156 | 10.2-166 | 19,0 | 0,229 | ? | SERM |
Ormeloxifeno | Centchroman | ? | ? | 0.313 | ? | SERM |
Levormeloxifeno | 6720-CDRI; NNC-460 020 | 1,55 | 1,88 | ? | ? | SERM |
Ospemifeno | Deaminohidroxitoremifeno | 0,82–2,63 | 0,59-1,22 | ? | ? | SERM |
Bazedoxifeno | - | ? | ? | 0.053 | ? | SERM |
Etacstil | GW-5638 | 4.30 | 11,5 | ? | ? | SERM |
ICI-164,384 | - | 63,5 (3,70–97,7) | 166 | 0,2 | 0,08 | Antiestrógeno |
Fulvestrant | ICI-182,780 | 43,5 (9,4–325) | 21,65 (2,05–40,5) | 0,42 | 1.3 | Antiestrógeno |
Propilpirazoltriol | PPT | 49 (10,0–89,1) | 0,12 | 0,40 | 92,8 | Agonista ERα |
16α-LE2 | 16α-lactona-17β-estradiol | 14.6–57 | 0,089 | 0,27 | 131 | Agonista ERα |
16α-Yodo-E2 | 16α-yodo-17β-estradiol | 30,2 | 2.30 | ? | ? | Agonista ERα |
Metilpiperidinopirazol | MPP | 11 | 0,05 | ? | ? | Antagonista de ERα |
Diarilpropionitrilo | DPN | 0,12-0,25 | 6.6-18 | 32,4 | 1,7 | Agonista de ERβ |
8β-VE2 | 8β-vinil-17β-estradiol | 0,35 | 22.0–83 | 12,9 | 0,50 | Agonista de ERβ |
Prinaberel | ERB-041; WAY-202,041 | 0,27 | 67–72 | ? | ? | Agonista de ERβ |
ERB-196 | WAY-202,196 | ? | 180 | ? | ? | Agonista de ERβ |
Erteberel | SERBA-1; LY-500,307 | ? | ? | 2,68 | 0,19 | Agonista de ERβ |
SERBA-2 | - | ? | ? | 14,5 | 1,54 | Agonista de ERβ |
Coumestrol | - | 9.225 (0.0117–94) | 64,125 (0,41–185) | 0,14–80,0 | 0.07–27.0 | Xenoestrógeno |
Genisteína | - | 0,445 (0,0012–16) | 33,42 (0,86–87) | 2.6-126 | 0,3-12,8 | Xenoestrógeno |
Equol | - | 0,2–0,287 | 0,85 (0,10–2,85) | ? | ? | Xenoestrógeno |
Daidzein | - | 0,07 (0,0018–9,3) | 0,7865 (0,04–17,1) | 2.0 | 85,3 | Xenoestrógeno |
Biochanina A | - | 0,04 (0,022-0,15) | 0,6225 (0,010-1,2) | 174 | 8,9 | Xenoestrógeno |
Kaempferol | - | 0,07 (0,029-0,10) | 2,2 (0,002–3,00) | ? | ? | Xenoestrógeno |
Naringenin | - | 0,0054 (<0,001–0,01) | 0,15 (0,11–0,33) | ? | ? | Xenoestrógeno |
8-prenilnaringenina | 8-PN | 4.4 | ? | ? | ? | Xenoestrógeno |
Quercetina | - | <0,001–0,01 | 0,002-0,040 | ? | ? | Xenoestrógeno |
Ipriflavona | - | <0,01 | <0,01 | ? | ? | Xenoestrógeno |
Miroestrol | - | 0,39 | ? | ? | ? | Xenoestrógeno |
Desoximiroestrol | - | 2.0 | ? | ? | ? | Xenoestrógeno |
β-sitosterol | - | <0,001–0,0875 | <0,001–0,016 | ? | ? | Xenoestrógeno |
Resveratrol | - | <0,001–0,0032 | ? | ? | ? | Xenoestrógeno |
α-zearalenol | - | 48 (13–52,5) | ? | ? | ? | Xenoestrógeno |
β-zearalenol | - | 0,6 (0,032-13) | ? | ? | ? | Xenoestrógeno |
Zeranol | α-zearalanol | 48-111 | ? | ? | ? | Xenoestrógeno |
Taleranol | β-zearalanol | 16 (13-17,8) | 14 | 0,8 | 0,9 | Xenoestrógeno |
Zearalenona | ZEN | 7,68 (2,04-28) | 9,45 (2,43–31,5) | ? | ? | Xenoestrógeno |
Zearalanona | ZAN | 0,51 | ? | ? | ? | Xenoestrógeno |
El bisfenol A | BPA | 0.0315 (0.008–1.0) | 0,135 (0,002–4,23) | 195 | 35 | Xenoestrógeno |
Endosulfán | EDS | <0,001– <0,01 | <0,01 | ? | ? | Xenoestrógeno |
Kepone | Clordecona | 0,0069-0,2 | ? | ? | ? | Xenoestrógeno |
o, p ' -DDT | - | 0,0073-0,4 | ? | ? | ? | Xenoestrógeno |
p, p ' -DDT | - | 0,03 | ? | ? | ? | Xenoestrógeno |
Metoxicloro | p, p ' -Dimetoxi-DDT | 0.01 (<0.001–0.02) | 0.01–0.13 | ? | ? | Xenoestrógeno |
HPTE | Hidroxicloro; p, p ' -OH-DDT | 1.2–1.7 | ? | ? | ? | Xenoestrógeno |
Testosterona | T; 4-Androstenolona | <0,0001– <0,01 | <0,002–0,040 | > 5000 | > 5000 | Andrógino |
Dihidrotestosterona | DHT; 5α-Androstanolona | 0.01 (<0.001–0.05) | 0,0059-0,17 | 221–> 5000 | 73–1688 | Andrógino |
Nandrolona | 19-Nortestosterona; 19-NT | 0,01 | 0,23 | 765 | 53 | Andrógino |
Dehidroepiandrosterona | DHEA; Prasterona | 0.038 (<0.001–0.04) | 0.019-0.07 | 245-1053 | 163–515 | Andrógino |
5-androstenediol | A5; Androstenediol | 6 | 17 | 3.6 | 0,9 | Andrógino |
4-androstenediol | - | 0,5 | 0,6 | 23 | 19 | Andrógino |
4-androstenediona | A4; Androstenediona | <0,01 | <0,01 | > 10000 | > 10000 | Andrógino |
3α-androstanodiol | 3α-Adiol | 0,07 | 0,3 | 260 | 48 | Andrógino |
3β-androstanodiol | 3β-adiol | 3 | 7 | 6 | 2 | Andrógino |
Androstanediona | 5α-androstanodiona | <0,01 | <0,01 | > 10000 | > 10000 | Andrógino |
Etiocolanediona | 5β-androstanodiona | <0,01 | <0,01 | > 10000 | > 10000 | Andrógino |
Metiltestosterona | 17α-metiltestosterona | <0,0001 | ? | ? | ? | Andrógino |
Etinil-3α-androstanodiol | 17α-etinil-3α-adiol | 4.0 | <0,07 | ? | ? | Estrógeno |
Etinil-3β-androstanodiol | 17α-etinil-3β-adiol | 50 | 5,6 | ? | ? | Estrógeno |
Progesterona | P4; 4-pregnenodiona | <0,001-0,6 | <0,001–0,010 | ? | ? | Progestágeno |
Noretisterona | NETO; 17α-Etinil-19-NT | 0,085 (0,0015– <0,1) | 0,1 (0,01-0,3) | 152 | 1084 | Progestágeno |
Noretinodrel | 5 (10) -Noretisterona | 0,5 (0,3-0,7) | <0,1-0,22 | 14 | 53 | Progestágeno |
Tibolona | 7α-metilnoretinodrel | 0,5 (0,45–2,0) | 0,2-0,076 | ? | ? | Progestágeno |
Δ 4 -Tibolona | 7α-metilnoretisterona | 0,069– <0,1 | 0,027– <0,1 | ? | ? | Progestágeno |
3α-hidroxitibolona | - | 2,5 (1,06–5,0) | 0,6-0,8 | ? | ? | Progestágeno |
3β-hidroxitibolona | - | 1,6 (0,75–1,9) | 0.070-0.1 | ? | ? | Progestágeno |
Notas al pie: a = (1) Los valores de afinidad de enlace tienen el formato "mediana (rango)" (# (# - #)), "rango" (# - #) o "valor" (#) según los valores disponibles . Los conjuntos completos de valores dentro de los rangos se pueden encontrar en el código Wiki. (2) Las afinidades de unión se determinaron mediante estudios de desplazamiento en una variedad de sistemas in vitro con estradiol marcado y proteínas ERα y ERβ humanas (excepto los valores de ERβ de Kuiper et al. (1997), que son ERβ de rata). Fuentes: consulte la página de la plantilla. |
Estrógeno | Afinidades de unión relativas (%) | ||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|
ER | Arkansas | PR | GRAMO | SEÑOR | SHBG | CBG | |
Estradiol | 100 | 7,9 | 2.6 | 0,6 | 0,13 | 8,7-12 | <0,1 |
Benzoato de estradiol | ? | ? | ? | ? | ? | <0,1–0,16 | <0,1 |
Valerato de estradiol | 2 | ? | ? | ? | ? | ? | ? |
Estrona | 11–35 | <1 | <1 | <1 | <1 | 2,7 | <0,1 |
Sulfato de estrona | 2 | 2 | ? | ? | ? | ? | ? |
Estriol | 10-15 | <1 | <1 | <1 | <1 | <0,1 | <0,1 |
Equilin | 40 | ? | ? | ? | ? | ? | 0 |
Alfatradiol | 15 | <1 | <1 | <1 | <1 | ? | ? |
Epiestriol | 20 | <1 | <1 | <1 | <1 | ? | ? |
Etinilestradiol | 100-112 | 1-3 | 15-25 | 1-3 | <1 | 0,18 | <0,1 |
Mestranol | 1 | ? | ? | ? | ? | <0,1 | <0,1 |
Metilestradiol | 67 | 1-3 | 3–25 | 1-3 | <1 | ? | ? |
Moxestrol | 12 | <0,1 | 0,8 | 3.2 | <0,1 | <0,2 | <0,1 |
Dietilestilbestrol | ? | ? | ? | ? | ? | <0,1 | <0,1 |
Notas: Los ligandos de referencia (100%) fueron progesterona para PR , testosterona para AR , estradiol para RE , dexametasona para GR , aldosterona para MR , dihidrotestosterona para SHBG y cortisol para CBG . Fuentes: Ver plantilla. |
Estrógeno | ER RBA (%) | Peso uterino (%) | Uterotrofia | Niveles de LH (%) | SHBG RBA (%) |
---|---|---|---|---|---|
Control | - | 100 | - | 100 | - |
Estradiol | 100 | 506 ± 20 | +++ | 12-19 | 100 |
Estrona | 11 ± 8 | 490 ± 22 | +++ | ? | 20 |
Estriol | 10 ± 4 | 468 ± 30 | +++ | 8-18 | 3 |
Estetrol | 0,5 ± 0,2 | ? | Inactivo | ? | 1 |
17α-estradiol | 4,2 ± 0,8 | ? | ? | ? | ? |
2-hidroxiestradiol | 24 ± 7 | 285 ± 8 | + b | 31–61 | 28 |
2-metoxiestradiol | 0,05 ± 0,04 | 101 | Inactivo | ? | 130 |
4-hidroxiestradiol | 45 ± 12 | ? | ? | ? | ? |
4-metoxiestradiol | 1,3 ± 0,2 | 260 | ++ | ? | 9 |
4-fluoroestradiol a | 180 ± 43 | ? | +++ | ? | ? |
2-hidroxiestrona | 1,9 ± 0,8 | 130 ± 9 | Inactivo | 110-142 | 8 |
2-metoxiestrona | 0,01 ± 0,00 | 103 ± 7 | Inactivo | 95-100 | 120 |
4-hidroxiestrona | 11 ± 4 | 351 | ++ | 21–50 | 35 |
4-metoxiestrona | 0,13 ± 0,04 | 338 | ++ | 65–92 | 12 |
16α-hidroxiestrona | 2,8 ± 1,0 | 552 ± 42 | +++ | 7-24 | <0,5 |
2-hidroxiestriol | 0,9 ± 0,3 | 302 | + b | ? | ? |
2-metoxiestriol | 0,01 ± 0,00 | ? | Inactivo | ? | 4 |
Notas: Los valores son la media ± DE o rango. ER RBA = afinidad de unión relativa a los receptores de estrógeno del citosol uterino de rata . Peso uterino = Cambio porcentual en el peso húmedo uterino de ratas ovariectomizadas después de 72 horas con la administración continua de 1 μg / hora mediante bombas osmóticas implantadas subcutáneamente . Niveles de LH = niveles de hormona luteinizante en relación con el valor inicial de ratas ovariectomizadas después de 24 a 72 horas de administración continua mediante implante subcutáneo. Notas al pie: a = sintético (es decir, no endógeno ). b = Efecto uterotrófico atípico que se estabiliza en 48 horas (la uterotrofia de estradiol continúa linealmente hasta 72 horas). Fuentes: Ver plantilla. |
Efectos en el cuerpo y el cerebro.
En la investigación clínica de la década de 1930, la estrona se administró mediante inyección intramuscular a mujeres ovariectomizadas para estudiar sus efectos y dilucidar las propiedades biológicas de los estrógenos en humanos. [42] [43] [44] En estos estudios, antes de la administración de estrona, amenorrea , atrofia de las mamas (así como flacidez y pezones pequeños y no eréctiles ), vagina y endometrio , sequedad vaginal y síntomas subjetivos de ovariectomía (p. ej., sofocos , cambios de humor ) estaban presentes en las mujeres. [42] [43] [44] Se encontró que el tratamiento con estrona produce una variedad de efectos dependiente de la dosis y del tiempo, incluidos cambios en las mamas, cambios en el tracto reproductivo de la vagina, el cuello uterino y el endometrio / útero , y alivio de lo subjetivo síntomas de la ovariectomía, así como aumento de la libido . [42] [43] [44] Los cambios en los senos incluyeron específicamente agrandamiento y sensación de plenitud , aumento de la sensibilidad y pigmentación de los pezones, así como erección del pezón , hormigueo dentro del tejido glandular mamario del seno y dolor y molestias en los senos. [42] [43] [44] Los cambios en el tracto reproductivo incluyeron un mayor crecimiento , grosor y diferenciación del endometrio, y reversión de la atrofia vaginal y cervical, que se acompañaron de una mayor congestión del cuello uterino y secreción mucosa del cuello uterino, calambres uterinos y dolores como agujas , plenitud pélvica, sensación de "empuje hacia abajo" y aumento de la lubricación vaginal , así como hemorragia uterina tanto durante el tratamiento como en los días posteriores a la interrupción de las inyecciones. [42] [43] [44] La hiperplasia endometrial también se presentó con dosis suficientemente altas de estrona. [42] [43] [44]
La investigación clínica ha confirmado la naturaleza de la estrona como profármaco inactivo del estradiol. [5] [54] [55] [56] Con la administración oral de estradiol, la relación entre los niveles de estradiol y los niveles de estrona es aproximadamente 5 veces mayor en promedio que en circunstancias fisiológicas normales en mujeres premenopáusicas y con vías parenterales (no orales) de estradiol. [5] La administración oral de dosis de reemplazo de estradiol para la menopausia produce niveles bajos de estradiol en la fase folicular , mientras que los niveles de estrona se asemejan a los niveles altos observados durante el primer trimestre del embarazo . [5] [58] [59] A pesar de los niveles marcadamente elevados de estrona con el estradiol oral pero no con el estradiol transdérmico , los estudios clínicos han demostrado que las dosis de estradiol oral y transdérmico que alcanzan niveles similares de estradiol poseen una potencia equivalente y no significativamente diferente en términos de medidas que incluyen la supresión de los niveles de hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo , inhibición de la resorción ósea y alivio de los síntomas de la menopausia como los sofocos . [5] [54] [55] [56] [60] Además, se encontró que los niveles de estradiol se correlacionaron con estos efectos, mientras que los niveles de estrona no. [54] [55] Estos hallazgos confirman que la estrona tiene una actividad estrogénica muy baja y también indican que la estrona no disminuye la actividad estrogénica del estradiol. [5] [54] [55] [56] Esto contradice algunas investigaciones in vitro sin células que sugieren que altas concentraciones de estrona podrían antagonizar parcialmente las acciones del estradiol. [51] [52] [53]
Estrógeno | HF | VE | UCa | FSH | LH | HDL - C | SHBG | CBG | AGT | Hígado |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Estradiol | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 |
Estrona | ? | ? | ? | 0,3 | 0,3 | ? | ? | ? | ? | ? |
Estriol | 0,3 | 0,3 | 0,1 | 0,3 | 0,3 | 0,2 | ? | ? | ? | 0,67 |
Sulfato de estrona | ? | 0,9 | 0,9 | 0,8-0,9 | 0,9 | 0,5 | 0,9 | 0,5–0,7 | 1.4–1.5 | 0,56–1,7 |
Estrógenos conjugados | 1.2 | 1,5 | 2.0 | 1.1–1.3 | 1.0 | 1,5 | 3.0–3.2 | 1.3–1.5 | 5,0 | 1.3–4.5 |
Sulfato de equilina | ? | ? | 1.0 | ? | ? | 6.0 | 7.5 | 6.0 | 7.5 | ? |
Etinilestradiol | 120 | 150 | 400 | 60-150 | 100 | 400 | 500–600 | 500–600 | 350 | 2.9–5.0 |
Dietilestilbestrol | ? | ? | ? | 2.9-3.4 | ? | ? | 26-28 | 25–37 | 20 | 5,7–7,5 |
Fuentes y notas a pie de página Notas: Los valores son proporciones, con estradiol como estándar (es decir, 1,0). Abreviaturas: HF = alivio clínico de los sofocos . VE = Aumento de la proliferación del epitelio vaginal . UCa = Disminución de UCa . FSH = Supresión de los niveles de FSH . LH = Supresión de los niveles de LH . HDL - C , SHBG , CBG y AGT = Aumento de los niveles séricos de estas proteínas hepáticas . Hígado = Relación entre los efectos estrogénicos del hígado y los efectos estrogénicos generales / sistémicos (sofocos / gonadotropinas ). Fuentes: Ver plantilla. |
Estrógeno | Formulario | Dosis (mg) | Duración por dosis (mg) | ||
---|---|---|---|---|---|
EPD | CICD | ||||
Estradiol | Aq. soln. | ? | - | <1 día | |
Solución de aceite. | 40–60 | - | 1-2 ≈ 1-2 días | ||
Aq. susp. | ? | 3,5 | 0,5-2 ≈ 2-7 d; 3,5 ≈> 5 días | ||
Microsph. | ? | - | 1 ≈ 30 días | ||
Benzoato de estradiol | Solución de aceite. | 25–35 | - | 1,66 ± 2–3 d; 5 ≈ 3–6 días | |
Aq. susp. | 20 | - | 10 ≈ 16–21 días | ||
Emulsión | ? | - | 10 ≈ 14-21 días | ||
Dipropionato de estradiol | Solución de aceite. | 25-30 | - | 5 ≈ 5–8 días | |
Valerato de estradiol | Solución de aceite. | 20-30 | 5 | 5 ≈ 7–8 d; 10 ≈ 10–14 d; 40 ≈ 14–21 d; 100 ≈ 21-28 días | |
Estradiol benz. butirato | Solución de aceite. | ? | 10 | 10 ≈ 21 días | |
Cipionato de estradiol | Solución de aceite. | 20-30 | - | 5 ≈ 11–14 días | |
Aq. susp. | ? | 5 | 5 ≈ 14-24 días | ||
Enantato de estradiol | Solución de aceite. | ? | 5-10 | 10 ≈ 20–30 días | |
Dienantato de estradiol | Solución de aceite. | ? | - | 7,5 ≈> 40 días | |
Undecilato de estradiol | Solución de aceite. | ? | - | 10-20 ≈ 40-60 d; 25–50 ≈ 60–120 d | |
Fosfato de poliestradiol | Aq. soln. | 40–60 | - | 40 ≈ 30 d; 80 60 d; 160 ≈ 120 días | |
Estrona | Solución de aceite. | ? | - | 1–2 d 2–3 d | |
Aq. susp. | ? | - | 0,1–2 ≈ 2–7 d | ||
Estriol | Solución de aceite. | ? | - | 1-2 ≈ 1-4 d | |
Fosfato de poliestriol | Aq. soln. | ? | - | 50 ≈ 30 d; 80 ≈ 60 días | |
Notas y fuentes Notas: Todas las suspensiones acuosas tienen un tamaño de partícula microcristalino . La producción de estradiol durante el ciclo menstrual es de 30 a 640 µg / d (6,4 a 8,6 mg en total por mes o ciclo). Se ha informado que la dosis de maduración del epitelio vaginal de benzoato de estradiol o valerato de estradiol es de 5 a 7 mg / semana. Una dosis inhibidora de la ovulación eficaz de undecilato de estradiol es de 20 a 30 mg / mes. Fuentes: Ver plantilla. |
Mean vaginal cornificación (grado) con una sola inyección subcutánea de estrona o estradiol en suspensión acuosa en alrededor de 10 mujeres cada uno. El grado de cornificación vaginal es el porcentaje de cornificación de las células epiteliales vaginales y es 1 (+) = 10 a 25%, 2 (++) = 25 a 50% y 3 (+++) = 50 a 75%.
Cambio medio en el grado de la prueba de frotis vaginal con diferentes dosis de pivalato de estradiol (Estrotate) y estrona (Theelin-In-Oil) en solución oleosa por inyección intramuscular en 10 a 20 mujeres cada una. Los grados de la prueba de frotis vaginal fueron 1 = atrófica, 2 = células intermedias, 3 = cornificación temprana, 4 = cornificación completa.
Distribución de la radiactividad de los estrógenos (dpm / mg de tejido o dpm / 5 μL de sangre) en sangre y tejidos después de una inyección subcutánea de 0,10 μg de [ 3 H] 6,7-estradiol o 0,11 μg de [ 3 H] 6,7-estrona en solución acuosa solución en ratas. A las 2 horas, la radiactividad uterina con estrona tritiada era aproximadamente una décima parte de la del estradiol tritiado y casi toda la radiactividad uterina era estradiol.
Farmacocinética
Absorción
Como el estradiol, la estrona tiene poca biodisponibilidad oral . [11] [6] Se ha dicho que, por vía oral en forma no micronizada , una dosis de 25 mg de estrona es aproximadamente equivalente a 2,5 mg de estrógenos conjugados , 50 µg de etinilestradiol o 1 mg de dietilestilbestrol en términos de potencia estrogénica. [61] Debido a su débil actividad oral, la estrona se ha utilizado por vía parenteral , por ejemplo, mediante inyección intramuscular o administración vaginal . [2] [3] [4] Se ha estudiado la farmacocinética de la estrona vaginal. [62]
La estrona en solución de aceite por inyección intramuscular tiene una duración más corta que la estrona en suspensión acuosa por inyección intramuscular. [37] La estrona en solución oleosa por inyección intramuscular se absorbe rápidamente, mientras que la estrona en suspensión acuosa tiene un período de absorción prolongado. [63] Tras la inyección intramuscular de estrona en solución acuosa, el agua de la preparación se absorbe y se forma un depósito microcristalino de estrona que el cuerpo absorbe lentamente. [38] Esto es responsable de la duración prolongada de la estrona en suspensión acuosa en comparación con la solución oleosa. [37] [38]
Distribución
A diferencia del estradiol y el estriol, la estrona no se acumula en los tejidos diana . [5] [64] En cuanto a la unión a proteínas plasmáticas , la estrona se une aproximadamente en un 16% a la globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG) y en un 80% a la albúmina , [5] y el resto (2.0 a 4.0%) circula libre o no. . [7] La estrona tiene aproximadamente el 24% de la afinidad de unión relativa del estradiol por la SHBG y, por lo tanto, se une relativamente poco a la SHBG. [5] [11]
Metabolismo
Vías metabólicas del estradiol en humanos |
La estrona se conjuga en conjugados de estrógenos tales como sulfato de estrona y glucurónido de estrona mediante sulfotransferasas y glucuronidasas , y también se puede hidroxilar mediante enzimas del citocromo P450 en catecol estrógenos tales como 2-hidroxiestrona y 4-hidroxiestrona o en estriol . [5] Ambas transformaciones tienen lugar predominantemente en el hígado . [5] La estrona también se puede convertir reversiblemente en estradiol por las 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasas (17β-HSD), y esto explica la mayor parte o la totalidad de su actividad estrogénica. [5] [12] Las isoformas de 17β-HSD que están involucradas en la conversión de estrona en estradiol incluyen 17β-HSD1 , 17β-HSD3 , 17β-HSD4 , 17β-HSD7 , 17β-HSD8 y 17β-HSD12 , aunque las contribuciones relativas de las diferentes isoformas se desconoce. [65] [ cita (s) adicional (es) necesarias ]
La vida media biológica de la estrona y el estradiol en la circulación es de aproximadamente 10 a 70 minutos, mientras que la vida media biológica del sulfato de estrona en la circulación es de aproximadamente 10 a 12 horas. [5] [66] [67] La tasa de depuración metabólica de la estrona es de 1050 l / día / m 2 y la del estradiol es de 580 l / día / m 2 , mientras que la del sulfato de estrona es de 80 l / día / m 2 . [5] A modo de comparación, la tasa de depuración metabólica del estriol es de 1.110 L / día / m 2 . [5] Una dosis única de 1 a 2 mg de estrona en solución oleosa por inyección intramuscular tiene una duración de aproximadamente 2 o 3 días. [46] [68] [69] Como suspensión acuosa por inyección intramuscular , la estrona se usó en una dosis de 0.1 a 0.5 mg 2 a 3 veces por semana, o en una dosis de 0.1 a 2 mg una vez a la semana o en dosis divididas dosis. [70] En un estudio con roedores, se administró estrona exógena y los niveles de estradiol circulante aumentaron alrededor de 10 veces; co-administración de un selectiva 17β-HSD1 inhibidor disminuyó estradiol niveles de alrededor de un 50%. [71]
La proporción de estrona circulante a estradiol circulante es la misma en aproximadamente 5: 1 con estradiol oral y sulfato de estrona oral. [5] Se encontró que un anillo vaginal de estrona en investigación resultó en una proporción de estrona a estradiol de 4: 1 o 5: 1 inicialmente, pero esta disminuyó a aproximadamente 1: 1 con la terapia continua. [72]
Excreción
La estrona se excreta en la orina en forma de conjugados de estrógenos como el sulfato de estrona y el glucurónido de estrona . [5] Después de una inyección intravenosa de estrona marcada en mujeres, casi el 90% se excreta en la orina y las heces en 4 a 5 días. [66] La recirculación enterohepática provoca un retraso en la excreción de estrona. [66]
Química
Estructuras de los principales estrógenos endógenos. |
La estrona, también conocida como estra-1,3,5 (10) -trien-3-ol-17-ona, es un esteroide estrano de origen natural con dobles enlaces en las posiciones C1, C3 y C5, un grupo hidroxilo en el Posición C3 y un grupo cetona en la posición C17. [8] [9] El nombre estrona se deriva de los términos químicos estr en (estra-1,3,5 (10) -trieno) y cet uno . [8] [9]
Se han sintetizado y descrito una variedad de ésteres de estrona . [8] [9] Estos incluyen los ésteres comercializados acetato de estrona , sulfato de estrona , tetraacetylglucoside estrona , y estropipate (piperazina sulfato de estrona), y la no comercializado-ésteres de benzoato estrona , cianato estrona , glucurónido de estrona , y sulfamato de estrona . [8] [9]
Historia
En 1927, Bernhard Zondek y Selmar Aschheim descubrieron que se excretaban grandes cantidades de estrógenos en la orina de las mujeres embarazadas . [73] [74] Esta rica fuente de estrógenos permitió el desarrollo de potentes formulaciones estrogénicas para uso científico y clínico . [74] [13] En 1929, varios investigadores aislaron estrona cristalina pura de la orina de mujeres embarazadas. [13] [75] Para 1929, las preparaciones farmacéuticas que incluían Amniotin ( Squibb ), Progynon ( Schering ) y Theelin ( Parke-Davis ), purificadas a partir de orina de embarazo, placentas y / o líquido amniótico y que contenían estrona purificada o mezclas de estrógenos. que incluían estrona, se vendían comercialmente para su uso por inyección intramuscular . [76] [13] [14] [77] [15] [78] Otros productos y nombres comerciales de estrona comercializados en la década de 1930 incluyeron Estrone ( Abbott , Lilly ), Oestroform ( British Drug Houses ), Folliculin ( Organon ), Menformon. ( Organon ) y Ketodestrin (Paines & Byrne), entre otros. [14] [77] [78] [79] Estas formulaciones incluían ampollas de aceite o solución acuosa para inyección intramuscular , tabletas orales y supositorios vaginales . [78] [14] [23] [80] La estrona en suspensión acuosa para uso por inyección intramuscular se describió por primera vez en 1941 y se introdujo para uso médico bajo la marca Theelin Aqueous Suspension en 1944. [37] [23] [81 ]
sociedad y Cultura
Nombres genéricos
Estrone es el nombre genérico de estrona en inglés americano y su INN , USP , BAN , DCF , DCIT y JAN . [8] [9] [10] [16] Oestrone , en el que la "O" es silenciosa, era la antigua BAN de estrona y su nombre en inglés británico , [8] [10] [9] pero la ortografía finalmente fue cambiado a estrona . [dieciséis]
Nombres de marca
Estrone se ha comercializado bajo una variedad de marcas, incluyendo Andrestraq, Aquacrine, ATV, Bestrone, Centrogen, Cicatral, Cormone, Crinovaryl, Cristallovar, Crystogen, Destrone, Disynformon, Endofolliculina, Estragyn, Estroject, Estrol, Estrone, Estrone Aqueous Suspension, Estrone-A, Estrugenone, Estrusol, Femestrone, Femidyn, Folikrin, Folipex, Folisan, Folliculin, Follicunodis, Follidrin, Gineburno, Glandubolin, Grietalgen, Grietalgen Hidrocort, Gynogen, Hiestrone, Hormofollin, Kolmonine, Konedesin, Hormoin , Ladies Pearl, Livifolin, Menagen, Metharmon-F, Neo-Estrone, Oestrilin, Oestrin, Oestroform, Oestroperos, Ovex, Ovifollin, Perlatan, Progynon, Senikolp, Solliculin, Solutio Folliculinum, Synergon (en combinación con progesterona , Thynes), Thetron , Tokokin, Unden, Unigen, Wehgen y Wynestron. [8] [10] [9] [1] [16] [82] [83]
Las marcas de estrona en suspensión acuosa incluyen específicamente Bestrone, Estaqua, Estrofol, Estroject, Estrone-A, Estronol, Femogen, Foygen Aqueous, Gravigen Aqueous, Gynogen, Hormogen-A, Kestrin Aqueous, Kestrone, Theelin Aqueous, Theogen, Unigen y Wehgen. [84]
Disponibilidad
Aunque la estrona se ha comercializado ampliamente en el pasado, en su mayoría se ha descontinuado y sigue estando disponible solo en unos pocos países. [9] [16] Estos países supuestamente incluyen Canadá , Georgia , Mónaco y Taiwán . [16] Sin embargo, la estrona sigue estando ampliamente disponible en todo el mundo en forma de sulfato de estrona , que se puede encontrar en estropipato (sulfato de estrona piperazina), estrógenos conjugados (Premarin) y estrógenos esterificados (Estratab, Menest). [9] [85]
Investigar
Se desarrolló y estudió un anillo vaginal de estrona para su uso en la terapia hormonal menopáusica. [72] Aumentó los niveles de estrógeno, suprimió los niveles de gonadotropina y alivió los síntomas de la menopausia. [72] También se ha estudiado la implantación subcutánea de gránulos de estrona. [86] [87]
Ver también
- Estradiol / estrona / estriol
- Estrona / progesterona
- Sustancias estrogénicas
Referencias
- ^ a b c d e f Sweetman, Sean C., ed. (2009). "Hormonas sexuales y sus moduladores". Martindale: The Complete Drug Reference (36ª ed.). Londres: Prensa farmacéutica. pag. 2101. ISBN 978-0-85369-840-1.
- ^ a b c d e Guo, JZ; Hahn, DW; Wachter, MP (2000). "Hormonas, estrógenos y antiestrógenos". Enciclopedia Kirk-Othmer de tecnología química . doi : 10.1002 / 0471238961.05192018072115.a01 . ISBN 0471238961.
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