Exotoxina

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Esta figura muestra que las exotoxinas son secretadas por células bacterianas, por ejemplo, Clostridium botulinum, y son tóxicas para las células somáticas. Las células somáticas tienen anticuerpos en la pared celular para atacar las exotoxinas y unirse a ellas, evitando la invasión de las células somáticas. La unión de la exotoxina y el anticuerpo forma una interacción antígeno-anticuerpo y las exotoxinas se dirigen a la destrucción por el sistema inmunológico. Si esta interacción no ocurre, las exotoxinas se unen a los receptores de exotoxinas.que se encuentran en la superficie celular y provocan la muerte de la célula huésped al inhibir la síntesis de proteínas. Esta figura también muestra que la aplicación de calor o productos químicos a las exotoxinas puede resultar en la desactivación de las exotoxinas. Las exotoxinas desactivadas se denominan toxoides y no son dañinas para las células somáticas.

Una exotoxina es una toxina secretada por bacterias . ^[1] Una exotoxina puede dañar al huésped al destruir células o alterar el metabolismo celular normal . Son muy potentes y pueden causar daños importantes al huésped. Las exotoxinas pueden secretarse o, al igual que las endotoxinas , pueden liberarse durante la lisis de la célula. Los patógenos gramnegativos pueden secretar vesículas de la membrana externa que contienen endotoxina lipopolisacárido y algunas proteínas de virulencia en la membrana delimitadora junto con algunas otras toxinas como contenido intravesicular, añadiendo así una dimensión previamente imprevista al conocido proceso eucariota del tráfico de vesículas de membrana., que es bastante activo en la interfaz huésped-patógeno .

Pueden ejercer su efecto localmente o producir efectos sistémicos. Las exotoxinas bien conocidas incluyen: toxina botulínica producida por Clostridium botulinum ; Toxina de Corynebacterium diphtheriae , producida durante síntomas de difteria que amenazan la vida ; tetanospasmina producida por Clostridium tetani . Las propiedades tóxicas de la mayoría de las exotoxinas pueden inactivarse mediante tratamiento térmico o químico para producir un toxoide . Estos conservan su especificidad antigénica y pueden usarse para producir antitoxinas y, en el caso de los toxoides diftérico y tetánico, se usan como vacunas.

Las exotoxinas son susceptibles a los anticuerpos producidos por el sistema inmunológico , pero algunas exotoxinas son tan tóxicas que pueden ser fatales para el huésped antes de que el sistema inmunológico tenga la oportunidad de montar defensas contra ellas. En tales casos, a veces se puede inyectar l antitoxina , anticuerpos que contienen antisuero, para proporcionar inmunidad pasiva .

Tipos

Se han clasificado muchas exotoxinas. ^{[2] [3]} Esta clasificación, aunque bastante exhaustiva, no es el único sistema utilizado. Otros sistemas para clasificar o identificar toxinas incluyen:

• Por organismo que genera la toxina
• Por organismo susceptible a la toxina
• Por sistema de secreción utilizado para liberar la toxina (por ejemplo, efectores tóxicos del sistema de secreción de tipo VI )
• Por tipo de tejido diana susceptible a la toxina (las neurotoxinas afectan el sistema nervioso, las cardiotoxinas afectan el corazón, etc.)
• Por estructura (por ejemplo, toxina AB5 )
• Por arquitectura de dominio de la toxina (por ejemplo, toxinas polimórficas )
• Por la capacidad de la toxina de resistir en ambientes hostiles, como calor, sequedad, radiación o salinidad. En este contexto, "lábil" implica susceptibilidad y "estable" implica falta de susceptibilidad.
• Mediante una letra, como "A", "B" o "C", para comunicar el orden en que fueron identificados.

La misma exotoxina puede tener diferentes nombres, según el campo de investigación.

Tipo I: tensoactivo celular

Las toxinas de tipo I se unen a un receptor en la superficie celular y estimulan las vías de señalización intracelular. A continuación se describen dos ejemplos.

Superantígenos

Los superantígenos son producidos por varias bacterias. Los superantígenos mejor caracterizados son los producidos por las cepas de Staphylococcus aureus y Streptococcus pyogenes que causan el síndrome de choque tóxico . Los superantígenos unen la proteína MHC de clase II en las células presentadoras de antígenos con el receptor de células T en la superficie de las células T con una cadena Vβ particular. Como consecuencia, hasta el 50% de todas las células T se activan, dando lugar a una secreción masiva de citocinas proinflamatorias , que producen los síntomas del shock tóxico.

Enterotoxinas termoestables

Algunas cepas de E. coli producen enterotoxinas termoestables (ST), que son pequeños péptidos que pueden resistir el tratamiento térmico a 100 ° C. Diferentes ST reconocen distintos receptores en la superficie celular y, por lo tanto, afectan diferentes vías de señalización intracelular. Por ejemplo, las enterotoxinas STa se unen y activan la guanilato ciclasa unida a la membrana, lo que conduce a la acumulación intracelular de GMP cíclico y efectos posteriores en varias vías de señalización. Estos eventos conducen a la pérdida de electrolitos y agua de las células intestinales.

Tipo II: daño a la membrana

Las toxinas que dañan la membrana exhiben actividad de hemolisina o citolisina in vitro . Sin embargo, la inducción de la lisis celular puede no ser la función principal de las toxinas durante la infección. A bajas concentraciones de toxina, se pueden observar efectos más sutiles, como la modulación de la transducción de señales de la célula huésped, en ausencia de lisis celular. Las toxinas que dañan la membrana se pueden dividir en dos categorías, las toxinas formadoras de canales y las toxinas que funcionan como enzimas que actúan sobre la membrana.

Toxinas formadoras de canales

La mayoría de las toxinas formadoras de canales , que forman poros en la membrana de la célula diana, se pueden clasificar en dos familias: las toxinas dependientes del colesterol y las toxinas RTX.

• Citolisinas dependientes del colesterol

La formación de poros por citolisinas dependientes del colesterol (CDC) requiere la presencia de colesterol en la célula diana. El tamaño de los poros que forman los miembros de esta familia es extremadamente grande: 25-30 nm de diámetro. Todos los CDC son secretados por el sistema de secreción de tipo II ; ^[4] la excepción es la neumolisina , que se libera del citoplasma de Streptococcus pneumoniae cuando las bacterias se lisan.

Los CDC Streptococcus pneumoniae Pneumolysin, Clostridium perfringens perfringolysin O y Listeria monocytogenes listeriolysin O causan modificaciones específicas de histonas en el núcleo de la célula huésped , lo que da como resultado una regulación negativa de varios genes que codifican proteínas involucradas en la respuesta inflamatoria . ^[5] La modificación de histonas no implica la actividad de formación de poros de los CDC.

• Toxinas RTX

Las toxinas RTX pueden identificarse por la presencia de una secuencia específica de residuos de nueve aminoácidos repetida en tándem en la proteína. El miembro prototipo de la familia de toxinas RTX es la hemolisina A (HlyA) de E. coli . ^{[ cita requerida ]} RTX también se encuentra en Legionella pneumophila . ^[6]

Toxinas enzimáticamente activas

Un ejemplo es la toxina α de C. perfringens , que provoca gangrena gaseosa ; La toxina α tiene actividad fosfolipasa .

Tipo III: intracelular

Las exotoxinas de tipo III se pueden clasificar por su modo de entrada en la célula o por su mecanismo una vez dentro.

Por modo de entrada

Las toxinas intracelulares deben poder acceder al citoplasma de la célula diana para ejercer sus efectos.

• Algunas bacterias transportan toxinas directamente desde su citoplasma al citoplasma de la célula diana a través de una estructura en forma de aguja. Las proteínas efectoras inyectadas por el aparato de secreción de tipo III de Yersinia en las células diana son un ejemplo.
• Otro grupo de toxinas intracelulares son las toxinas AB . El 'B'-subunidad ( b ncontrar ) se une a las regiones de destino en las membranas celulares, la' A'-subunidad ( una ctive ) entra a través de la membrana y posee enzimática función que afecta bio-mecanismos celulares internas. Un ejemplo común de esta actividad de la subunidad A se denomina ADP-ribosilación en la que la subunidad A cataliza la adición de un grupo ADP-ribosa sobre residuos específicos de una proteína. La estructura de estas toxinas permite el desarrollo de vacunas específicas.y tratamientos. Ciertos compuestos pueden unirse a la unidad B, que no es, en general, dañina, que el cuerpo aprende a reconocer y que provoca una respuesta inmunitaria . Esto le permite al cuerpo detectar la toxina dañina si se encuentra más tarde y eliminarla antes de que pueda causar daño al huésped. Las toxinas de este tipo incluyen la toxina del cólera , la toxina de la tos ferina , la toxina Shiga y la enterotoxina termolábil de E. coli .

Por mecanismo

Una vez en la célula, muchas de las exotoxinas actúan en los ribosomas eucariotas (especialmente 60S ), como inhibidores de la síntesis de proteínas . (La estructura del ribosoma es una de las diferencias más importantes entre eucariotas y procariotas y, en cierto sentido, estas exotoxinas son el equivalente bacteriano de antibióticos como la clindamicina ).

• Algunas exotoxinas actúan directamente en el ribosoma para inhibir la síntesis de proteínas. Un ejemplo es la toxina Shiga .
• Otras toxinas actúan en el factor de alargamiento 2 . En el caso de la toxina diftérica , EF2 se ribosila con ADP y se vuelve incapaz de participar en el alargamiento de la proteína, por lo que la célula muere. La exotoxina de Pseudomonas tiene una acción similar.

Otras toxinas intracelulares no inhiben directamente la síntesis de proteínas.

• Por ejemplo, la toxina del cólera ADP-ribosilatos, activando así la adenilato ciclasa tisular para aumentar la concentración de cAMP, lo que provoca el movimiento de cantidades masivas de líquido y electrolitos del revestimiento del intestino delgado y da como resultado una diarrea potencialmente mortal.
• Otro ejemplo es la toxina pertussis .

Daño de la matriz extracelular

Estas "toxinas" permiten una mayor propagación de bacterias y, como consecuencia, infecciones más profundas de los tejidos. Algunos ejemplos son la hialuronidasa y la colagenasa . Sin embargo, estas moléculas son enzimas secretadas por una variedad de organismos y generalmente no se consideran toxinas. A menudo se denominan factores de virulencia , ya que permiten que los organismos se adentren más profundamente en los tejidos del huésped. ^[7]

Aplicaciones médicas

Vacunas

Se han utilizado exotoxinas para producir vacunas. Este proceso implica la inactivación de la toxina, creando un toxoide que no induce enfermedades relacionadas con la toxina y es bien tolerado. ^[8] Una vacuna toxoide ampliamente utilizada es la vacuna DPT , que generalmente se administra en múltiples dosis durante la infancia con adyuvantes y refuerzos para la inmunidad a largo plazo. ^{[8] La} vacuna DPT protege contra las infecciones por tos ferina , tétanos y difteria , causadas por Bordetella pertussis , Clostridium tetani y Corynebacterium diphtheriae , productoras de exotoxinas.respectivamente. ^{[9] La} vacunación con los toxoides genera anticuerpos contra las exotoxinas, formando memoria inmunológica como protección contra infecciones posteriores. ^{[8] [10]} La vacuna DPT puede causar efectos secundarios adversos, como hinchazón, enrojecimiento y fiebre, y está contraindicada en algunas poblaciones. ^{[8] Los} calendarios de vacunación eficaces han reducido las tasas de mortalidad relacionadas con la tos ferina, el tétanos y la difteria, pero no se han realizado ensayos controlados formales para probar la eficacia de la vacuna. ^[8] Además, la tos ferina persiste endémicamente ^[9] y es una de las causas más comunes de muertes prevenibles por vacunación. ^[10]

Tratamiento para el cáncer

Como las exotoxinas son muy potentes, se ha desarrollado su aplicación al tratamiento del cáncer. Las células cancerosas se pueden eliminar sin destruir las células normales, como en la quimioterapia o la radiación, uniendo un anticuerpo o ligando de receptor a la exotoxina, creando una toxina recombinante que se dirige a ciertas células. ^[11] La célula cancerosa muere una vez que se internaliza la toxina; ^[11] por ejemplo, la exotoxina de Pseudomonas interrumpe la síntesis de proteínas después de la captación celular. ^[12] Varias versiones de la exotoxina A recombinante, secretada por Pseudomonas aeruginosa , han entrado en ensayos clínicos contra el crecimiento tumoral, pero aún no han sido aprobadas por la Administración de Alimentos y Medicamentos.. ^[12] La FDA aprobó una exotoxina diftérica recombinante para el tratamiento del linfoma cutáneo de células T , un cáncer del sistema inmunológico. ^[12] Continúan las pruebas para mejorar la eficacia clínica del tratamiento con exotoxinas recombinantes. ^[11]

Ver también

• Enfermedad infecciosa
• Micotoxina
• Tráfico de vesículas de membrana
• Interfaz huésped-patógeno
• Síndrome de shock tóxico

Referencias

1. Ryan, Kenneth J .; Ray, C. George, eds. (2010). Microbiología médica Sherris (5ª ed.). Nueva York: McGraw Hill Medical. ISBN 978-0-07-160402-4.
2. Enciclopedia de escritorio de microbiología . Ámsterdam: Elsevier Academic Press. 2004. p. 428. ISBN 978-0-12-621361-4.
3. "Patogenia bacteriana: factores bacterianos que dañan al huésped - Producen exotoxinas" . Archivado desde el original el 27 de julio de 2010 . Consultado el 13 de diciembre de 2008 .
4. Tweten RK (octubre de 2005). "Citolisinas dependientes del colesterol, una familia de toxinas formadoras de poros versátiles" . Infección e inmunidad . 73 (10): 6199–209. doi : 10.1128 / IAI.73.10.6199-6209.2005 . PMC 1230961 . PMID 16177291 .  
5. Hamon MA, Batsché E, Régnault B, Tham TN, Seveau S, Muchardt C, Cossart P (agosto de 2007). "Modificaciones de histonas inducidas por una familia de toxinas bacterianas" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 104 (33): 13467–72. Código Bibliográfico : 2007PNAS..10413467H . doi : 10.1073 / pnas.0702729104 . PMC 1948930 . PMID 17675409 .  
6. D'Auria G, Jiménez N, Peris-Bondia F, Pelaz C, Latorre A, Moya A (enero de 2008). "Factor de virulencia rtx en Legionella pneumophila, evidencia que sugiere que es una proteína modular multifuncional" . BMC Genomics . 9 : 14. doi : 10.1186 / 1471-2164-9-14 . PMC 2257941 . PMID 18194518 .  
7. Machunis-Masuoka E, Bauman RW, Tizard IR (2004). Microbiología . San Francisco: Pearson / Benjamin Cummings. ISBN 978-0-8053-7590-9.
8. Scott LJ, McCormack PL (febrero de 2013). "Vacuna de antígeno reducido, difteria combinada, tétanos y tos ferina acelular, adsorbida (boostrix (®)): una guía para su uso como inmunización de refuerzo de dosis única contra la tos ferina". BioDrogas . 27 (1): 75–81. doi : 10.1007 / s40259-012-0009-y . PMID 23329401 . S2CID 18873223 .  
9. Zarei S, Jeddi-Tehrani M, Akhondi MM, Zeraati H, Pourheidari F, Ostadkarampour M, Tavangar B, Shokri F (junio de 2009). "Inmunización primaria con una vacuna triple contra la tos ferina de células enteras de difteria-tétanos en bebés iraníes: un análisis de la respuesta de anticuerpos" . Revista iraní de alergia, asma e inmunología . 8 (2): 85–93. PMID 19671937 . 
10. Thierry-Carstensen B, Jordan K, Uhlving HH, Dalby T, Sørensen C, Jensen AM, Heilmann C (agosto de 2012). "Un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y de no inferioridad sobre la seguridad e inmunogenicidad de una vacuna contra el tétanos, la difteria y la tos ferina acelular monocomponente (TdaP) en comparación con una vacuna contra el tétanos y la difteria (Td) cuando se administra como vacunación de refuerzo a adultos sanos. ". Vacuna . 30 (37): 5464–71. doi : 10.1016 / j.vaccine.2012.06.073 . PMID 22776216 . 
11. Kreitman RJ (octubre de 1999). "Inmunotoxinas en la terapia del cáncer". Opinión actual en inmunología . 11 (5): 570–8. doi : 10.1016 / s0952-7915 (99) 00005-9 . PMID 10508704 . 
12. Weldon JE, Pastan I (diciembre de 2011). "Una guía para domesticar una toxina: inmunotoxinas recombinantes construidas a partir de la exotoxina A de Pseudomonas para el tratamiento del cáncer" . La revista FEBS . 278 (23): 4683–700. doi : 10.1111 / j.1742-4658.2011.08182.x . PMC 3179548 . PMID 21585657 .  

enlaces externos

• Medios relacionados con la exotoxina en Wikimedia Commons
• Exotoxinas en los títulos de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .