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Fanca
Identificadores
AliasFANCA , FA, FA-H, FA1, FAA, FACA, FAH, FANCH, grupo de complementación de anemia de Fanconi A, grupo de complementación de FA A
Identificaciones externasOMIM : 607139 MGI : 1341823 HomoloGene : 108 GeneCards : FANCA
Ubicación de genes ( humanos )
Cromosoma 16 (humano)
Chr.Cromosoma 16 (humano) [1]
Cromosoma 16 (humano)
Ubicación genómica de FANCA
Ubicación genómica de FANCA
Banda16q24.3Comienzo89,737,549 pb [1]
Final89.816.657 pb [1]
Ubicación de genes ( ratón )
Cromosoma 8 (ratón)
Chr.Cromosoma 8 (ratón) [2]
Cromosoma 8 (ratón)
Ubicación genómica de FANCA
Ubicación genómica de FANCA
Banda8 E1 | 8 72,1 cmComienzo123,268,300 pb [2]
Final123,318,576 pb [2]
Patrón de expresión de ARN
PBB GE FANCA 203805 s en fs.png

PBB GE FANCA 203806 s en fs.png
Más datos de expresión de referencia
Ontología de genes
Función molecular• GO: 0001948 unión a proteínas
Componente celular• citoplasma
• Complejo nuclear de anemia de Fanconi
• núcleo celular
• nucleoplasma
Proceso biológico• división nuclear meiótica macho
• desarrollo de las gónadas masculina
• regulación de la proliferación celular
• entre hebras de reparación de reticulación
• la reparación del ADN
• desarrollo de las gónadas femeninas
• respuesta celular al estímulo daño en el ADN
• regulación de la actividad del factor de transcripción del ADN de unión específica de secuencia
• regulación de la señalización de CD40 vía
• regulación de la diferenciación de células T reguladoras
• regulación de la respuesta inflamatoria
• ensamblaje del complejo macromolecular
Fuentes: Amigo / QuickGO
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entrez

2175

14087

Ensembl

ENSG00000187741

ENSMUSG00000032815

UniProt

O15360

Q9JL70

RefSeq (ARNm)

NM_000135
NM_001018112
NM_001286167
NM_001351830

NM_016925

RefSeq (proteína)

NP_000126
NP_001018122
NP_001273096
NP_001338759

NP_058621

Ubicación (UCSC)Crónicas 16: 89,74 - 89,82 MbCrónicas 8: 123,27 - 123,32 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
Wikidata
Ver / editar humanoVer / Editar mouse

La anemia de Fanconi, grupo de complementación A , también conocida como FAA , FACA y FANCA , es una proteína que en humanos está codificada por el gen FANCA . [5] Pertenece a la familia de genes del grupo de complementación de la anemia de Fanconi (FANC), de los cuales se reconocen actualmente 12 grupos de complementación y se supone que operan como una reparación posterior a la replicación o un punto de control del ciclo celular . Las proteínas FANCA participan en la reparación de enlaces cruzados de ADN entre cadenas y en el mantenimiento de la estabilidad cromosómica normal que regula la diferenciación de las células madre hematopoyéticas.en células sanguíneas maduras . [6]

Las mutaciones que involucran el gen FANCA se asocian con muchos defectos somáticos y congénitos, que involucran principalmente variaciones fenotípicas de anemia de Fanconi , anemia aplásica y formas de cáncer como el carcinoma de células escamosas y la leucemia mieloide aguda . [7]

Función [ editar ]

El grupo de complementación de la anemia de Fanconi (FANC) actualmente incluye FANCA, FANCB , FANCC , FANCD1 (también llamado BRCA2 ), FANCD2 , FANCE , FANCF , FANCG y FANCL . El grupo FANCH previamente definido es el mismo que FANCA. Los miembros del grupo de complementación de la anemia de Fanconi no comparten similitud de secuencia; están relacionados por su ensamblaje en un complejo proteico nuclear común. El gen FANCA codifica la proteína para el grupo de complementación A. El corte y empalme alternativo da como resultado múltiples variantes de transcripción que codifican diferentes isoformas. [5]

Proteína del grupo A de la anemia de Fanconi
Identificadores
SímboloFanconi_A
PfamPF03511
InterProIPR003516
Estructuras proteicas disponibles:
Pfam  estructuras / ECOD  
PDBRCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsumresumen de estructura

Gen y proteína [ editar ]

En los seres humanos, el gen FANCA tiene 79 kilobases (kb) de longitud y se encuentra en el cromosoma 16 (16q24.3). La proteína FANCA está compuesta por 1455 aminoácidos . [8] Dentro de las células, el propósito principal de FANCA pertenece a su supuesta participación en un complejo FA de múltiples subunidades compuesto por FANCA, FANCB , FANCC , FANCE , FANCF , FANCG , FANCL / PHF9 y FANCM. En complejo con FANCF, FANCG y FANCL, FANCA interactúa con HES1. Esta interacción se ha propuesto como esencial para la estabilidad y la localización nuclear de las proteínas del complejo del núcleo FA. El complejo con FANCC y FANCG también puede incluir EIF2AK2 y HSP70. [9]En las células, la participación de FANCA en este 'complejo de núcleo FA' es necesaria para la activación de la proteína FANCD2 a una isoforma monoubiquitinada (FANCD2-Ub) en respuesta al daño del ADN , catalizando la activación de la vía de respuesta al daño del ADN de FA / BRCA, [ 10] que conduce a la reparación. [11]

FANCA se une a ADN de cadena sencilla (ssDNA) y bicatenario (dsDNA); sin embargo, cuando se prueba en un ensayo de cambio de movilidad electroforética , su afinidad por el ssDNA es significativamente mayor que por el dsDNA . FANCA también se une al ARN con una mayor afinidad que su contraparte de ADN. [12]FANCA requiere una cierta cantidad de nucleótidos para una unión óptima, siendo el mínimo para el reconocimiento de FANCA aproximadamente 30 tanto para el ADN como para el ARN. Yuan y col. (2012) encontraron a través de pruebas de afinidad FANCA con una variedad de estructuras de ADN que un colgajo 5 'o una cola 5' en el ADN facilita su interacción con FANCA, mientras que el fragmento C-terminal complementario de Q772X, C772-1455, retiene el diferenciado. Actividad de unión de ácido nucleico (es decir, que prefiere el ARN antes que el ssDNA y el dsDNA), lo que indica que el dominio de unión de ácido nucleico de FANCA se encuentra principalmente en el terminal C, una ubicación donde se encuentran muchas mutaciones que causan enfermedades. [12]

FANCA se expresa de forma ubicua a niveles bajos en todas las células [13] con localización subcelular principalmente en el núcleo, pero también en el citoplasma [14] correspondiente a su función de cuidador putativo en las vías de respuesta al daño del ADN y la formación del complejo FA. La distribución de proteínas en diferentes tejidos no se conoce bien en la actualidad. El estudio inmunoquímico de tejido de ratón indica que FANCA está presente en un nivel más alto en los tejidos linfoides , los testículos y el ovario , [13] y aunque la importancia de esto no está clara, sugiere que la presencia de proteínas FA podría estar relacionada con la proliferación celular.. Por ejemplo, en linfoblastos humanos inmortalizados y células leucémicas , las proteínas FA son fácilmente detectables por inmunoprecipitación . [15]

Importancia clínica [ editar ]

Las mutaciones en este gen son la causa más común de anemia de Fanconi . [5] [6] [7] La anemia de Fanconi es un trastorno autosómico recesivo hereditario , cuyas principales características son anemia aplásica en la infancia, anomalías congénitas múltiples, susceptibilidad a la leucemia y otros cánceres e hipersensibilidad celular a los agentes de entrecruzamiento del ADN entre cadenas . [7] En general, las células de pacientes con anemia de Fanconi muestran una frecuencia notablemente más alta de rotura cromosómica espontánea e hipersensibilidad al efecto clastogénico de los agentes de entrecruzamiento del ADN como el diepoxibutano (DEB) y la mitomicina-C.(MMC) en comparación con las células normales. La prueba de diagnóstico principal para la anemia de Fanconi se basa en el aumento de la rotura cromosómica que se observa en las células afectadas después de la exposición a estos agentes: la prueba de esfuerzo DEB / MMC. Otras características del fenotipo celular de la anemia de Fanconi también incluyen cinética anormal del ciclo celular (fase G2 prolongada), hipersensibilidad al oxígeno , aumento de la apoptosis y acortamiento acelerado de los telómeros . [6] [16]

Las mutaciones de FANCA son, con mucho, la causa más común de anemia de Fanconi, y representan entre el 60 y el 70% de todos los casos. FANCA fue clonado en 1996 [17] y es uno de los genes FA más grandes. Se han registrado cientos de mutaciones diferentes [18] [19] con 30% de mutaciones puntuales, 30% de microdeleciones o microinserciones de 1-5 pares de bases y 40% de deleciones grandes, eliminando hasta 31 exones del gen. [20] Estas grandes deleciones tienen una alta correlación con puntos de corte específicos y surgen como resultado de la recombinación mediada por Alu . Una observación muy relevante es que diferentes mutaciones producen fenotipos de anemia de Fanconi de diversa gravedad.

Los pacientes homocigotos para mutaciones nulas en este gen tienen una aparición más temprana de anemia que aquellos con mutaciones que producen una proteína alterada o incorrecta. [21] Sin embargo, como la mayoría de los pacientes son heterocigotos compuestos , la detección diagnóstica de mutaciones es difícil. Ciertas mutaciones fundadoras también pueden ocurrir en algunas poblaciones, como la mutación del exón 12-31 por deleción, que representa el 60% de las mutaciones en afrikaners. [22]

Participación en la vía FA / BRCA [ editar ]

En las células de pacientes con anemia de Fanconi, no se observa la inducción del complejo central FA de la ubiquitinación de FANCD2 , presumiblemente como resultado de la formación de complejos alterada debido a la falta de una proteína FANCA funcional. [23] [24] En última instancia, independientemente de la mutación específica, es la interrupción de esta vía FA / BRCA lo que da como resultado los fenotipos clínicos y celulares adversos comunes a todos los pacientes con anemia de Fanconi con deterioro de FANCA. [6] Se han investigado las interacciones entre BRCA1 y muchas proteínas FANC. Entre las proteínas FANC conocidas, la mayoría de las pruebas apuntan a una interacción directa principalmente entre la proteína FANCA y BRCA1. Evidencia del análisis de dos híbridos de levadura , [25] La coinmunoprecipitación de la síntesis in vitro y la coinmunoprecipitación de los extractos celulares muestra que el sitio de interacción es entre el grupo amino terminal de FANCA y la parte central de BRCA1, ubicada dentro de los aminoácidos 740–1083. [16] [26]

Sin embargo, como FANCA y BRCA1 experimentan una interacción constitutiva, esto puede no depender únicamente de la detección del daño real del ADN. En cambio, la proteína BRCA1 puede ser más crucial en la detección de roturas de ADN de doble hebra, o un intermedio en la reparación de enlaces cruzados entre cadenas (ICL), y más bien servir para traer algunas de las muchas proteínas de reparación de ADN con las que interactúa al sitio. Una de esas proteínas sería FANCA, que a su vez puede servir como sitio de acoplamiento o punto de anclaje en el sitio de daño de ICL para el complejo de núcleo FA. [26] Otras proteínas FANC, como FANCC , FANCE y FANCG, se ensamblan en este complejo nuclear en presencia de FANCA según se requiera para la acción de FANCD2.. Esta mecánica también está respaldada por las interacciones proteína-proteína entre BRG1 y tanto BRCA1 como FANCA, que sirven para modular la cinética del ciclo celular junto con esto. [27] Alternativamente, BRCA1 podría localizar FANCA en el sitio del daño del ADN y luego liberarlo para iniciar la formación del complejo. [10] [26] El complejo permitiría la ubiquitinación de FANCD2, una proteína de funcionamiento posterior en la ruta de FA, promoviendo la reparación de ICL y ADN.

La función putativa y claramente integral emergente de FANCA dentro de la activación del complejo central FA también proporciona una explicación de su correlación particularmente alta con las mutaciones que causan la anemia de Fanconi. Si bien muchas mutaciones de la proteína FANC representan solo el 1% del total de casos observados, [6] también son estabilizadas por FANCA dentro del complejo. Por ejemplo, FANCA estabiliza FANCG dentro del complejo central y, por lo tanto, las mutaciones en FANCG se compensan ya que el complejo aún puede catalizar la ubiquitinación de FANCD2 más corriente abajo. Regulación positiva de FANCAtambién aumenta la expresión de FANCG en las células, y el hecho de que esta transducción no sea mutua (la regulación ascendente de FANCG no causa una mayor expresión de FANCA) sugiere que FANCA no solo es la proteína estabilizadora primaria en el complejo central, sino que puede actuar como un regulador natural en pacientes que de otro modo sufrirían mutaciones en genes FANC distintos de FANCA o FANCD2. [28] [29]

Participación en la hematopoyesis [ editar ]

Se ha planteado la hipótesis de que FANCA desempeña un papel crucial en la hematopoyesis adulta (definitiva) durante el desarrollo embrionario y se cree que se expresa en todos los sitios hematopoyéticos que contribuyen a la formación de células madre hematopoyéticas y células progenitoras (HSPC). La mayoría de los pacientes con una mutación desarrollan anomalías hematológicas dentro de la primera década de vida, [7] y continúan disminuyendo hasta desarrollar su efecto adverso más prevalente, la pancitopenia , que potencialmente conduce a la muerte. [6] En particular, muchos pacientes desarrollan anemia megaloblástica alrededor de los 7 años, siendo esta macrocitosis el primer marcador hematológico. [7]La hematopoyesis in vitro defectuosa se ha registrado durante más de dos décadas como resultado de proteínas FANCA mutadas, en particular defectos del desarrollo como granulomonocitopoyesis alterada debido a la mutación FANCA. [30]

Los estudios que utilizan progenitores mieloides clonogénicos (CFU-GM) también han demostrado que la frecuencia de CFU-GM en la médula ósea normal aumentó y su capacidad proliferativa disminuyó exponencialmente con la edad, con un deterioro proliferativo particularmente marcado en los niños afectados por la anemia de Fanconi en comparación con los de la misma edad. controles saludables. [31] [32] Dado que la función de las células progenitoras hematopoyéticas comienza en el nacimiento y continúa durante toda la vida, es fácil inferir que la incapacidad prolongada de la producción de la proteína FANCA da como resultado una insuficiencia hematopoyética total en los pacientes.

Impacto potencial en el desarrollo de eritroides [ editar ]

Las tres etapas distintas del desarrollo eritroide de los mamíferos son primitivo, fetal y definitivo del adulto. Los eritrocitos adultos o definitivos son el tipo de células sanguíneas más común y característicamente más similares en todas las especies de mamíferos. [33] Sin embargo, los eritrocitos primitivos y fetales tienen características marcadamente diferentes. Estos incluyen: son de mayor tamaño (primitivos incluso más que fetales), circulan durante las primeras etapas del desarrollo con una vida útil más corta y, en particular, las células primitivas están nucleadas . [34]

Como las razones de estas disparidades no se comprenden bien, FANCA puede ser un gen responsable de instigar estas diferencias morfológicas al considerar sus variaciones en la expresión de eritrocitos. [35] En precursores de eritrocitos primitivos y fetales, la expresión de FANCA es baja y casi nula durante la formación de reticulocitos . El aumento general marginal en la etapa fetal se ve eclipsado por su aumento repentino en la expresión únicamente durante la formación definitiva de proeritroblasto en el adulto. Aquí, la expresión media aumenta en un 400% en comparación con los eritrocitos fetales y primitivos, y cubre un enorme margen de desviación. [35] Dado que FANCA está muy implicado en el control de la proliferación celular y, a menudo, provoca que los pacientes desarrollen anemia megaloblástica.alrededor de los 7 años, [6] un trastorno hematológico marcado físicamente por eritrocitos sobredimensionados y con alteración de la proliferación, es posible que el tamaño y las discrepancias proliferativas entre los linajes eritroides primitivos, fetales y adultos puedan explicarse por la expresión de FANCA. Como FANCA también está relacionado con el ciclo celular y su progresión desde la fase G2, la etapa alterada en la anemia megaloblástica, su expresión en el desarrollo definitivo de proeritroblasto puede ser un determinante aguas arriba del tamaño del eritroide.

Implicaciones en el cáncer [ editar ]

Las mutaciones de FANCA también se han implicado en un mayor riesgo de cáncer y neoplasias. [7] Por ejemplo, los pacientes con mutaciones nulas homocigóticas en FANCA tienen una susceptibilidad notablemente mayor a la leucemia mieloide aguda . [21] Además, como las mutaciones FANC en general afectan la reparación del ADN en todo el cuerpo y están predispuestas a afectar la división celular dinámica , particularmente en la médula ósea , no es sorprendente que los pacientes tengan más probabilidades de desarrollar síndromes mielodisplásicos (SMD) y leucemia mieloide aguda . [6]

Nocaut del mouse [ editar ]

Se han generado ratones knockout para FANCA. [13] Sin embargo, los modelos murinos de knockout simple y doble son sanos, viables y no muestran fácilmente las anomalías fenotípicas típicas de los humanos que padecen anemia de Fanconi, como insuficiencia hematológica y mayor susceptibilidad a los cánceres. Sin embargo, todavía surgen otros marcadores como la infertilidad . [7] [36] Esto puede verse como evidencia de una falta de redundancia funcional en las proteínas codificadas por el gen FANCA. [37] En cambio, los modelos murinos requieren la inducción de fenotipos anémicos típicos mediante dosis elevadas de MMC.que no afecta a los animales de tipo salvaje, antes de que puedan usarse experimentalmente como modelos preclínicos para la insuficiencia de la médula ósea y el potencial trasplante de células madre o terapias génicas. [6] [37]

Tanto los ratones hembras como los machos homocigotos para una mutación FANCA muestran hipogonadismo y alteración de la fertilidad . [38] Las hembras mutantes homocigotas exhiben senescencia reproductiva prematura y una mayor frecuencia de quistes ováricos .

En los espermatocitos , la proteína FANCA está normalmente presente en un nivel alto durante la etapa de paquiteno de la meiosis . [39] Ésta es la etapa en la que los cromosomas tienen una sinapsis completa y las uniones de Holliday se forman y luego se resuelven en recombinantes. Los machos mutantes FANCA exhiben una frecuencia aumentada de cromosomas meióticos mal apareados, lo que implica un papel para FANCA en la recombinación meiótica. También aumenta la apoptosis en las células germinales mutantes . La vía de reparación del ADN de la anemia de Fanconi parece desempeñar un papel clave en la recombinación meiótica y el mantenimiento de las células germinales reproductoras. [39]

La pérdida de FANCA provoca la apoptosis del progenitor neural durante el desarrollo del prosencéfalo, probablemente relacionada con una reparación defectuosa del ADN. [40] Este efecto persiste en la edad adulta y conduce al agotamiento del conjunto de células madre neurales con el envejecimiento. El fenotipo de anemia de Fanconi puede interpretarse como un envejecimiento prematuro de las células madre, siendo los daños en el ADN la fuerza impulsora del envejecimiento. [40] (Ver también la teoría del envejecimiento del daño al ADN ).

Interacciones [ editar ]

Se ha demostrado que FANCA interactúa con:

  • BRCA1 , [26]
  • CHUK , [16] [41]
  • ERCC4 , [42]
  • FANCE , [23] [24] [43] [44]
  • FANCF , [43] [45] [46]
  • FANCG , [23] [25] [29] [41] [43] [44] [47] [48] [49] [50] [51] [52] [53] [54] [55] [56] [57] [58]
  • FANCC , [29] [41] [43] [44] [45] [47] [48] [59]
  • IKK2 , [41]
  • SMARCA4 [16] [27]
  • SNX5 [60]
  • SPTAN1 [26] [59] [61] y
  • HES1 [62]

Referencias [ editar ]

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