El protooncogén tirosina-proteína quinasa Fyn (p59-FYN, Slk, Syn, MGC45350, Gene ID 2534) [5] es una enzima que en los seres humanos está codificada por el gen FYN . [6]
FYN | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | FYN , SLK, SYN, protooncogén p59-FYN, tirosina quinasa de la familia Src | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 137025 MGI : 95602 HomoloGene : 48068 GeneCards : FYN | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
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Ensembl |
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UniProt |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 6: 111,66 - 111,87 Mb | 10: 39,37 - 39,57 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Fyn es un miembro de 59 kDa de la familia Src de quinasas típicamente asociadas con la señalización neuronal y de células T en el desarrollo y la fisiología celular normal. Las interrupciones en estas vías de señalización a menudo tienen implicaciones en la formación de una variedad de cánceres. Por definición como protooncogén, Fyn codifica proteínas que ayudan a regular el crecimiento celular. Los cambios en su secuencia de ADN lo transforman en un oncogén que conduce a la formación de una proteína diferente con implicaciones para la regulación celular normal. [5] [7]
Fyn es un miembro de la familia de oncogenes de proteína tirosina quinasa . Codifica una tirosina quinasa asociada a la membrana que se ha implicado en el control del crecimiento celular. La proteína se asocia con la subunidad p85 de la fosfatidilinositol 3-quinasa e interactúa con la proteína de unión a fyn . Alternativamente existen variantes de transcripción empalmadas que codifican distintas isoformas. [8]
Historia
Fyn es un miembro de la familia de quinasas Src (SFK), el primer protooncogén en ser identificado. El descubrimiento de la familia Src en 1976 llevó al premio Nobel de Medicina en 1989 para JM Bishop y EM Varmus. Fyn se identificó por primera vez en 1986 como Syn o Slk mediante sondas derivadas de v-yes y v-fgr. Una característica común de las SFK es que comúnmente están reguladas al alza en los cánceres. Fyn es funcionalmente diferente de los miembros de su familia en que interactúa con FAK y paxilina (PXN) en la regulación de la morfología y la motilidad celular. [9]
Función
Fyn es una proteína, presente en la vía de señalización de las integrinas , que activa ras . Fyn es una fosfo-transferasa específica de tirosina que es miembro de la familia Src de proteína quinasas de tirosina no receptoras . [10] (Esta familia también incluye Abl, Src, quinasa de adhesión focal y quinasa de Janus). Fyn se encuentra aguas abajo de varios receptores de la superficie celular, comúnmente asociados con el desarrollo neuronal y la señalización de células T. Cuando se activa fyn, provoca la activación aguas abajo de señales moleculares que impulsan procesos cruciales para el crecimiento y la motilidad de las células. [9] Fyn se localiza principalmente en la valva citoplasmática de la membrana plasmática, donde fosforila residuos de tirosina en objetivos clave involucrados en una variedad de diferentes vías de señalización. La fosforilación de tirosina de proteínas diana por Fyn sirve para regular la actividad de la proteína diana y / o para generar un sitio de unión en la proteína diana que recluta otras moléculas de señalización. Fyn también es un supresor de tumores. Cuando esta biología normal se ve comprometida, la Fyn alterada se ve involucrada en la transformación neoplásica de células normales a cancerosas siguiendo la ruta de pre-invasiva a invasiva y finalmente a metástasis. [7]
Papel en las vías de señalización
La comprensión del papel de fyn en la biología normal es crucial para comprender su papel en el cáncer, ya que el cáncer es la desregulación de estas vías normales. Saber qué vías involucran a Fyn proporcionará información clave para el desarrollo de agentes farmacológicos potenciales para atenuar esta señalización incontrolada.
Al menos tres herramientas han sido útiles para discernir un requisito para la función Fyn en un sistema de señalización particular:
- células derivadas de ratones Fyn - / - (así como células derivadas de ratones Fyn, Src , Yes , Fyn triple knockout (SYF));
- una forma mutante negativa dominante inactiva de quinasa de Fyn (K299M);
- inhibidores farmacológicos de quinasas de la familia Src, tales como PP2 ; tenga en cuenta que PP2 también inhibe otras tirosina proteína quinasas como Abl , PDGFR y c-Kit .
Usando estas herramientas, un requisito para Fyn se ha demostrado por las siguientes vías de señalización: T y células B señalización del receptor, [11] [12] integrina señalización mediada, factor de crecimiento y receptores de citoquinas de señalización, activación de plaquetas , canal iónico función, célula adhesión , guía de axones , fertilización, entrada en mitosis y diferenciación de células asesinas naturales, oligodendrocitos y queratinocitos . Fyn también tiene un papel importante que desempeñar en las respuestas inmunitarias mediadas por TLR de las células T. [13]
Interacciones
Se ha demostrado que FYN interactúa con:
- ADD2 , [14]
- BCAR1 , [15] [16]
- C-Raf , [17]
- CBLC , [18]
- CD36 , [19] [20]
- CD44 , [21]
- CDH1 , [22]
- CHRNA7 , [23]
- CTNND1 , [22] [24]
- CBL , [25] [26]
- CSF1R , [27]
- DLG4 , [28] [29]
- Dystroglycan , [30]
- EPHA8 , [31]
- FYB , [32] [33]
- FASLG , [34] [35]
- GNB2L1 , [36] [37]
- GRIN2A , [28] [29] [38] [39]
- ITK , [40] [41]
- Janus quinasa 2 , [42]
- KHDRBS1 , [43] [44]
- Lck , [45]
- LKB1 , [46]
- Nefrina , [47] [48]
- PAG1 , [49]
- PIK3R2 , [50]
- PRKCQ , [51]
- PTK2B , [52] [53] [54]
- PTK2 , [55] [56]
- PTPRT [57]
- UNC119 , [58]
- RICS , [59]
- SH2D1A , [60] [61]
- SKAP1 , [33] [62] [63]
- Syk , [26]
- TNK2 , [64]
- TRPC6 , [65]
- Proteína Tau , [66]
- TrkB , [67]
- TYK2 , [68]
- TUBA3C , [66]
- WAS , [69] [70] [71] y
- ZAP-70 , [72]
Papel en la biología del cáncer
La familia de quinasas Src se asocia comúnmente con su papel en la “invasión y progresión tumoral, transición epitelial a mesenquimatosa, angiogénesis y desarrollo de metástasis”, todas características de la progresión del cáncer. [9] La función normal de Fyn en el crecimiento y la proliferación celular tiene el potencial de ser explotada en la progresión y metástasis de las células cancerosas. Se ha descubierto que la sobreexpresión de Fyn impulsa la transformación morfológica en las células normales y aumenta el "crecimiento independiente del anclaje y los cambios morfológicos prominentes". [5]
La sobreexpresión de Fyn se ha estudiado en relación con los siguientes cánceres: cáncer de próstata, glioblastoma multiforme, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, cáncer de páncreas, leucemia melogénica crónica y melanoma. [5] [73] Esta sobreexpresión desencadena una promoción de la "actividad antiapoptótica de Akt" en el cáncer de próstata, lo que significa que estas células han ganado la capacidad de evitar las vías normales de muerte celular (un sello común del cáncer). [7] Además, en el glioblastoma multiforme, se ha descubierto que Src y Fyn son "efectores de la señalización de EGFR oncogénica" que ha llevado a la invasión tumoral y la supervivencia de las células cancerosas. [5]
El papel normal de Fyn en la migración y adhesión celular le permite utilizar la biología celular normal de la integrina y la FAK para el crecimiento del cáncer. La integrina normal es un receptor de la superficie celular que interactúa con la matriz extracelular para enviar señales que influyen en la forma y la motilidad celular. La FAK normal es una tirosina quinasa que se recluta en los sitios de adhesión focal y juega un papel clave en el movimiento celular dirigido. Estas vías normales planean un papel clave en la "mediación de los eventos celulares transmitidos por Fyn que impactan la forma y la motilidad". Una versión comprometida de esta vía permitiría a las células cancerosas cambiar de forma y movilidad, aumentando la posibilidad de una invasión avanzada y metástasis. Las vías adicionales que se están investigando con respecto al papel de Fyn en la progresión del cáncer incluyen: la familia de GTPasas Rac y Rho, Ras, Erk y MAPK. [5] [7]
Debido a esto, Fyn ha sido un objetivo común para la investigación terapéutica contra el cáncer. La inhibición de Fyn (como otras SFK) da como resultado una disminución del crecimiento celular. Además, se descubrió que la "expresión de quinasa-Fyn muerta (KD-Fyn), un competidor específico de la Fyn endógena", reduce el tamaño de los tumores primarios en ratones. Dirigirse específicamente a las propiedades de identificación únicas de Fyn, así como a inhibir FAK y PXN, tiene el potencial de crear una terapia combinada contra el cáncer muy eficaz de forma molecular. [7] [9] Los inhibidores de Fyn también se están explorando como terapias potenciales para la enfermedad de Alzheimer. [74]
Referencias
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enlaces externos
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- Descripción general de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P39688 (Tirosina-proteína quinasa de ratón Fyn) en PDBe-KB .