Inhibidor de la farnesiltransferasa
Los inhibidores de la farnesiltransferasa ( FTI ) son una clase de medicamentos experimentales contra el cáncer que se dirigen a la proteína farnesiltransferasa con el efecto posterior de prevenir el funcionamiento adecuado de Ras (proteína) , que comúnmente es anormalmente activa en el cáncer.
Los estudios han sugerido que la interferencia con ciertos procesos de modificación postraduccional parece tener una selectividad bastante alta para dirigirse a las células que muestran fenotipos tumorales , aunque la razón de esto es motivo de controversia.
Después de la traducción, Ras pasa por cuatro pasos de modificación: isoprenilación , proteólisis , metilación y palmitoilación . La isoprenilación involucra a la enzima farnesiltransferasa (FTasa) que transfiere un grupo farnesilo del pirofosfato de farnesilo (FPP) a la proteína pre-Ras. Además, una enzima relacionada, la geranilgeraniltransferasa I (GGTasa I), tiene la capacidad de transferir un grupo geranilgeranilo a K y N-Ras (las implicaciones de esto se analizan a continuación). Farnesyl es necesario para unir Ras a la membrana celular. Sin unión a la membrana celular, Ras no puede transferir señales de los receptores de membrana. [1]
Después de un programa de cribado de alto rendimiento de una clase de fármacos dirigidos al primer paso, se desarrollaron los inhibidores de la farnesiltransferasa (FTI). [1] Un FTI que se encontró en la evaluación fue el ácido clavárico , un aislado de hongo. Se encontró que varias moléculas tenían actividad FTI. Se descubrió que algunos compuestos anteriores tenían efectos secundarios importantes y se interrumpió su desarrollo. Los otros han entrado en ensayos clínicos para diferentes tipos de cáncer. SCH66336 (Lonafarnib) fue el primero en hacerlo, seguido de R115777 (Zarnestra, Tipifarnib). [2]
Desafortunadamente, el "potencial inicial [de las FTI] previsto no se ha realizado". [3]Las propiedades antitumorales de los FTI se atribuyeron a su acción sobre el procesamiento de Ras; sin embargo, esta suposición ahora ha sido cuestionada. De los tres miembros (H, N y K) de la familia Ras, K-Ras es la forma mutada que se encuentra con mayor frecuencia en el cáncer. Como se indicó anteriormente, además de la modificación por FFTasa, una ruta alternativa para la creación de Ras biológicamente activa es a través de la modificación por GGTasa. Cuando la FFTasa es bloqueada por los inhibidores de la FFTasa, esta vía entra en funcionamiento: tanto K como N-Ras pueden activarse a través de este mecanismo. En reconocimiento de esto, se probó una administración conjunta de FTI y GTI, sin embargo, esto resultó en una alta toxicidad. De hecho, se cree que la falta de toxicidad de FTI puede deberse a una falla en la inhibición completa de Ras: los FTI en realidad se dirigen a las células normales, pero la vía alternativa permite que estas células sobrevivan (Downward J, 2003).
Se ha sugerido que los éxitos preclínicos muestran que muchas líneas celulares transformadas con N- o K-Ras (e incluso líneas celulares tumorales que no albergan mutaciones Ras) son sensibles a los inhibidores de FTasa debido a la inhibición de la farnesilación de varias otras proteínas. [1] Por lo tanto, se espera que los FTI, aunque no sean específicos de Ras, aún tengan potencial para la terapia contra el cáncer.
