Farnesiltransferasa

La farnesiltransferasa ( EC 2.5.1.58 ) es una de las tres enzimas del grupo de las preniltransferasas . La farnesiltransferasa (FTasa) añade un isoprenoide de 15 carbonos llamado grupo farnesilo a las proteínas que llevan un motivo CaaX : una secuencia de cuatro aminoácidos en el extremo carboxilo terminal de una proteína. Los objetivos de la farnesiltransferasa incluyen miembros de la superfamilia Ras de pequeñas proteínas de unión a GTP críticas para la progresión del ciclo celular . Por esta razón, varios inhibidores de FTasaestán siendo sometidos a pruebas como agentes anticancerígenos. Los inhibidores de FTasa también han demostrado eficacia como agentes antiparasitarios. También se cree que FTase juega un papel importante en el desarrollo de progeria y diversas formas de cáncer .

La farnesiltransferasa cataliza la reacción química

difosfato de farnesilo + proteína-cisteína

{\ Displaystyle \ rightleftharpoons}

Proteína S-farnesilo + difosfato

Así, los dos sustratos de esta enzima son el difosfato de farnesilo y la proteína-cisteína , mientras que sus dos productos son la proteína S-farnesilo y el difosfato .

Resumen

La farnesiltransferasa modifica de manera postraduccional las proteínas mediante la adición de un lípido isoprenoide llamado grupo farnesilo al -SH de la cisteína cerca del final de las proteínas diana para formar un enlace tioéter . Este proceso, llamado farnesilación (que es un tipo de prenilación ), hace que las proteínas farnesiladas se asocien con la membrana debido a la naturaleza hidrófoba del grupo farnesilo. La mayoría de las proteínas farnesiladas están implicadas en la señalización celular en la que la asociación de membranas es fundamental para la función.

Estructura y función de la farnesiltransferasa

La farnesiltransferasa tiene dos subunidades : una subunidad alfa de 48 kDa y una subunidad beta de 46 kDa . Ambas subunidades están compuestas principalmente por hélices alfa . La subunidad α está formada por una doble capa de hélices alfa emparejadas apiladas en paralelo, que envuelve parcialmente la subunidad beta como una manta. Las hélices alfa de la subunidad β forman un barril. El sitio activo está formado por el centro de la subunidad β flanqueado por parte de la subunidad α. La farnesiltransferasa coordina un catión de zinc en su subunidad β en el borde del sitio activo. La farnesiltransferasa tiene una bolsa de unión hidrófoba para el difosfato de farnesilo , la molécula donadora de lípidos. Todos los sustratos de farnesiltransferasa tienen una cisteínacomo su penúltimo residuo. Esta cisteína participa en un ataque de tipo SN2 , coordinado por el zinc y un ion magnesio estabilizador transitorio en el difosfato de farnesilo, desplazando al difosfato. El producto permanece unido a la farnesiltransferasa hasta que es desplazado por nuevos sustratos. Los últimos tres aminoácidos del motivo CaaX se eliminan más tarde.

Especificidad

Hay cuatro bolsillos de unión en FTasa, que acomodan los últimos cuatro aminoácidos en el extremo carboxilo terminal de una proteína. Solo aquellos con un motivo CaaX adecuado pueden unirse ('C' es Cisteína, 'a' es un aminoácido alifático y 'X' es variable). El aminoácido carboxilo-terminal (X) discrimina los objetivos de FTasa de los de las otras preniltransferasas, permitiendo que solo seis aminoácidos diferentes se unan con cualquier afinidad. Se ha demostrado que la geranilgeraniltransferasa puede prenilar algunos de los sustratos de la farnesiltransferasa y viceversa.

Estudios estructurales

A finales de 2007, se han resuelto 15 estructuras para esta clase de enzimas, con códigos de acceso PDB 1S63 , 1S64 , 1SA4 , 1SA5 , 1TN6 , 1TN7 , 1TN8 , 1X81 , 2BED , 2F0Y , 2H6F , 2H6G , 2H6H , 2H6I y 2IEJ .

Ver también

Inhibidor de farnesiltransferasa
Geranilgeraniltransferasa tipo 1 - también conocida como geranilgeraniltranferasa 1 o simplemente geranilgeraniltranferasa
Prenilación
Rab geranilgeraniltransferasa - Geranilgeraniltransferasa tipo 2

Referencias

Reid TS, Terry KL, Casey PJ, Beese LS (octubre de 2004). "El análisis cristalográfico de las preniltransferasas de CaaX complejadas con sustratos define las reglas de la selectividad del sustrato de la proteína". J. Mol. Biol . 343 (2): 417–33. doi : 10.1016 / j.jmb.2004.08.056 . PMID 15451670 .
Eastman RT, Buckner FS, Yokoyama K, Gelb MH, Van Voorhis WC (febrero de 2006). "Serie de revisión temática: modificaciones postraduccionales de lípidos. Lucha contra enfermedades parasitarias bloqueando la farnesilación de proteínas" . J. Lipid Res . 47 (2): 233–40. doi : 10.1194 / jlr.R500016-JLR200 . PMID 16339110 .
Lane KT, Beese LS (abril de 2006). "Serie de revisión temática: modificaciones postraduccionales de lípidos. Biología estructural de la proteína farnesiltransferasa y geranilgeraniltransferasa tipo I" . J. Lipid Res . 47 (4): 681–99. doi : 10.1194 / jlr.R600002-JLR200 . PMID 16477080 .
Long SB, Casey PJ, Beese LS (octubre de 2002). "Ruta de reacción de la proteína farnesiltransferasa a resolución atómica". Naturaleza . 419 (6907): 645–50. doi : 10.1038 / nature00986 . PMID 12374986 .
Furfine ES, Leban JJ, Landavazo A, Moomaw JF, Casey PJ (1995). "Proteína farnesiltransferasa: cinética de unión de pirofosfato de farnesilo y liberación de producto". Bioquímica . 34 (20): 6857–62. doi : 10.1021 / bi00020a032 . PMID 7756316 .
Casey PJ, Seabra MC (1996). "Proteínas preniltransferasas" . J. Biol. Chem . 271 (10): 5289–92. doi : 10.1074 / jbc.271.10.5289 . PMID 8621375 .
Long SB, Casey PJ, Beese LS (1998). "Estructura de cocristal de la proteína farnesiltransferasa complejada con un sustrato de difosfato de farnesilo". Bioquímica . 37 (27): 9612–8. doi : 10.1021 / bi980708e . PMID 9657673 .
Micali E, Chehade KA, Isaacs RJ, Andrés DA, Spielmann HP (2001). "La discriminación del sustrato isoprenoide de la proteína farnesiltransferasa depende de los dobles enlaces de isopreno y los grupos metilo ramificados". Bioquímica . 40 (41): 12254–65. doi : 10.1021 / bi011133f . PMID 11591144 .
Sinnott, M. (Ed.), Catálisis biológica integral. Una referencia mecanicista, vol. 1, Academic Press, San Diego, CA, 1998, pág. 31-118.

Enlaces externos

EurekAlert: los científicos de los NIH y la UNC encuentran que los medicamentos contra el cáncer podrían funcionar en el tratamiento de la enfermedad mortal del envejecimiento
Farnesyltranstransferase en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
EC 2.5.1.29

vtmiEnzimas
Actividad	Sitio activo Sitio de unión Tríada catalítica Agujero de oxianión Promiscuidad enzimática Enzima catalíticamente perfecta Coenzima Cofactor Catálisis enzimática
Regulación	Regulación alostérica Cooperatividad Inhibidor de enzimas Activador de enzimas
Clasificación	Número CE Superfamilia de enzimas Familia de enzimas Lista de enzimas
Cinética	La cinética de enzimas Diagrama de Eadie-Hofstee Parcela de Hanes-Woolf Gráfico de Lineweaver-Burk Cinética de Michaelis-Menten
Tipos	EC1 Oxidoreductasas ( lista ) Transferasas EC2 ( lista ) Hidrolasas EC3 ( lista ) Liasas EC4 ( lista ) Isomerasas EC5 ( lista ) CE6 ligasas ( lista ) Translocases EC7 ( lista )