La palmitoilación es la unión covalente de ácidos grasos , como el ácido palmítico , a la cisteína ( S -palmitoilación) y menos frecuentemente a los residuos de serina y treonina ( O -palmitoilación) de proteínas, que son típicamente proteínas de membrana . [2] La función precisa de la palmitoilación depende de la proteína particular que se esté considerando. La palmitoilación mejora la hidrofobicidad de las proteínas y contribuye a su asociación con la membrana. La palmitoilación también parece desempeñar un papel importante en el tráfico subcelular de proteínas entre los compartimentos de la membrana, [3]así como en la modulación de interacciones proteína-proteína . [4] En contraste con la prenilación y miristoilación , la palmitoilación suele ser reversible (porque el enlace entre el ácido palmítico y la proteína es a menudo un enlace tioéster ). La reacción inversa en células de mamíferos es catalizada por acil-proteína tioesterasas (APT) en el citosol y palmitoil proteína tioesterasas en lisosomas . Dado que la palmitoilación es un proceso dinámico postraduccional, se cree que la célula lo emplea para alterar la localización subcelular, las interacciones proteína-proteína o la capacidad de unión de una proteína.
Un ejemplo de una proteína que sufre palmitoilación es la hemaglutinina , una glicoproteína de membrana utilizada por la influenza para unirse a los receptores de la célula huésped. [5] Los ciclos de palmitoilación de una amplia gama de enzimas se han caracterizado en los últimos años, incluyendo H-Ras , Gsα , el receptor β2-adrenérgico y la óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS). En la transducción de señales a través de la proteína G, la palmitoilación de la subunidad α, la prenilación de la subunidad γ y la miristoilación intervienen en la unión de la proteína G a la superficie interna de la membrana plasmática para que la proteína G pueda interactuar con su receptor. [6]
Mecanismo
La S-palmitoilación se realiza generalmente mediante proteínas con el dominio DHHC . Existen excepciones en reacciones no enzimáticas. La tioesterasa de acil-proteína (APT) cataliza la reacción inversa. [7] Otros grupos acilo como el estearato (C18: 0) o el oleato (C18: 1) también se aceptan con frecuencia, más en proteínas vegetales y virales, lo que hace que la acilación S sea un nombre más útil. [8] [9]
Se han determinado varias estructuras del dominio DHHC usando cristalografía de rayos X. Contiene una tríada catalítica dispuesta linealmente de Asp153, His154 y Cys156. Funciona con un mecanismo de ping-pong , donde la cisteína ataca la acil-CoA para formar un DHHC acilado en S, y luego el grupo acilo se transfiere al sustrato. Existen enzimas DHHR, y en su lugar (al igual que algunas enzimas DHHC) pueden utilizar un mecanismo complejo ternario . [10]
Un inhibidor de la S-palmitoilación por DHHC es el 2-Bromopalmitato (2-BP). 2-BP es un inhibidor inespecífico que también detiene muchas otras enzimas procesadoras de lípidos. [7]
El palmitoiloma
Un metanálisis de 15 estudios produjo un compendio de aproximadamente 2000 proteínas de mamíferos que están palmitoiladas. Las asociaciones más altas del palmitoiloma son con cánceres y trastornos del sistema nervioso . Aproximadamente el 40% de las proteínas sinápticas se encontraron en el palmitoiloma. [11]
Función biológica
Presentación del sustrato
La palmitoilación media la afinidad de una proteína por las balsas lipídicas y facilita la agrupación de proteínas. [12] El agrupamiento puede aumentar la proximidad de dos moléculas. Alternativamente, la agrupación puede secuestrar una proteína de un sustrato. Por ejemplo, la palmitoilación de la fosfolipasa D (PLD) secuestra la enzima de su sustrato fosfatidilcolina. Cuando los niveles de colesterol disminuyen o los niveles de PIP2 aumentan, la localización mediada por palmitato se altera, la enzima se traslada a PIP2 donde encuentra su sustrato y es activa por presentación de sustrato . [13] [14] [15]
Formación de sinapsis
Los científicos han apreciado la importancia de unir largas cadenas hidrófobas a proteínas específicas en las vías de señalización celular. Un buen ejemplo de su importancia es la agrupación de proteínas en la sinapsis. Un mediador principal de la agrupación de proteínas en la sinapsis es la proteína PSD-95 de densidad postsináptica (95 kD) . Cuando esta proteína está palmitoilada, está restringida a la membrana. Esta restricción a la membrana le permite unirse y agrupar canales iónicos en la membrana postsináptica . Además, en la neurona presináptica, la palmitoilación de SNAP-25 lo dirige a dividirse en la membrana celular [16] y permite que el complejo SNARE se disocie durante la fusión de vesículas. Esto proporciona un papel para la palmitoilación en la regulación de la liberación de neurotransmisores . [17]
La palmitoilación de delta catenina parece coordinar los cambios dependientes de la actividad en las moléculas de adhesión sináptica, la estructura de la sinapsis y las localizaciones de los receptores que participan en la formación de la memoria. [18]
Se ha informado que la palmitoilación de gefirina influye en las sinapsis GABAérgicas . [1]
Ver también
- Dominio DHHC
- Miristoilación
- Proteína proteolípida de mielina
- Palmitoleoilación
- Prenilación
Referencias
- ↑ a b Dejanovic B, Semtner M, Ebert S, Lamkemeyer T, Neuser F, Lüscher B, Meier JC, Schwarz G (julio de 2014). "Palmitoylation de gefirina controla la agrupación de receptores y la plasticidad de las sinapsis GABAérgicas" . PLOS Biología . 12 (7): e1001908. doi : 10.1371 / journal.pbio.1001908 . PMC 4099074 . PMID 25025157 .
- ^ Linder, ME, "Modificación reversible de proteínas con ácidos grasos ligados a tioéster", Lipidación de proteínas , F. Tamanoi y DS Sigman, eds., Págs. 215-40 (San Diego, CA: Academic Press, 2000).
- ^ Rocas O, Peyker A, Kahms M, Verveer PJ, Koerner C, Lumbierres M, Kuhlmann J, Waldmann H, Wittinghofer A, Bastiaens PI (2005). "Un ciclo de acilación regula la localización y la actividad de las isoformas de Ras palmitoiladas". Ciencia . 307 (5716): 1746-1752. Código Bibliográfico : 2005Sci ... 307.1746R . doi : 10.1126 / science.1105654 . PMID 15705808 .
- ^ Basu, J., "Palmitoilación de proteínas y modulación dinámica de la función de las proteínas", Current Science , vol. 87, núm. 2, págs. 212-17 (25 de julio de 2004), http://www.ias.ac.in/currsci/jul252004/contents.htm
- ^ Palese, Peter; García-Sastre, Adolfo (1999). "VIRUS DE LA INFLUENZA (ORTHOMYXOVIRIDAE) | Biología Molecular" . Enciclopedia de Virología . págs. 830–836. doi : 10.1006 / rwvi.1999.0157 . ISBN 9780122270307. Archivado desde el original el 12 de septiembre de 2012.
- ^ Wall, MA; Coleman, DE; Lee, E; Iñiguez-Lluhi, JA; Posner, BA; Gilman, AG; Sprang, SR (15 de diciembre de 1995). "La estructura de la proteína G heterotrímero Gi alfa 1 beta 1 gamma 2". Celular . 83 (6): 1047–58. doi : 10.1016 / 0092-8674 (95) 90220-1 . PMID 8521505 .
- ↑ a b Lanyon-Hogg, T., Faronato, M., Serwa, RA y Tate, EW (2017). Acilación dinámica de proteínas: nuevos sustratos, mecanismos y objetivos farmacológicos. Tendencias en ciencias bioquímicas, 42 (7), 566–581. doi: 10.1016 / j.tibs.2017.04.004
- ^ Li, Y; Qi, B (2017). "Progreso hacia la comprensión de la acilación de proteínas: prospectiva en plantas" . Fronteras en ciencia vegetal . 8 : 346. doi : 10.3389 / fpls.2017.00346 . PMC 5364179 . PMID 28392791 .
- ^ "Proteolípidos - proteínas modificadas por unión covalente a lípidos - proteínas N-miristoiladas, S-palmitoiladas, preniladas, grelina, proteínas hedgehog" . www.lipidhome.co.uk . Consultado el 18 de julio de 2019 .
- ^ Rana, MS; Lee, CJ; Banerjee, A (28 de febrero de 2019). "El mecanismo molecular de las aciltransferasas de la proteína DHHC". Transacciones de la sociedad bioquímica . 47 (1): 157-167. doi : 10.1042 / BST20180429 . PMID 30559274 .
- ^ Sanders SS, Martin DD, Butland SL, Lavallée-Adam M, Calzolari D, Kay C, Yates JR, Hayden MR (agosto de 2015). "La curación del palmitoiloma de mamíferos indica un papel fundamental para la palmitoilación en enfermedades y trastornos del sistema nervioso y cánceres" . PLOS Biología Computacional . 11 (8): e1004405. Código Bibliográfico : 2015PLSCB..11E4405S . doi : 10.1371 / journal.pcbi.1004405 . PMC 4537140 . PMID 26275289 .
- ^ Levental, I .; Lingwood, D .; Grzybek, M .; Coskun, U .; Simons, K. (3 de diciembre de 2010). "La palmitoilación regula la afinidad de la balsa por la mayoría de las proteínas integrales de la balsa" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias . 107 (51): 22050–22054. Código bibliográfico : 2010PNAS..10722050L . doi : 10.1073 / pnas.1016184107 . PMC 3009825 . PMID 21131568 .
- ^ Petersen, EN; Chung, HW; Nayebosadri, A; Hansen, SB (15 de diciembre de 2016). "La alteración cinética de las balsas lipídicas es un mecanismo sensorial de la fosfolipasa D". Comunicaciones de la naturaleza . 7 : 13873. Bibcode : 2016NatCo ... 713873P . doi : 10.1038 / ncomms13873 . PMC 5171650 . PMID 27976674 .
- ^ Robinson, CV; Rohacs, T; Hansen, SB (septiembre de 2019). "Herramientas para comprender la regulación de lípidos a nanoescala de los canales de iones" . Tendencias en Ciencias Bioquímicas . 44 (9): 795–806. doi : 10.1016 / j.tibs.2019.04.001 . PMC 6729126 . PMID 31060927 .
- ^ Petersen, EN; Pavel, MA; Wang, H; Hansen, SB (28 de octubre de 2019). "Interrupción de la localización mediada por palmitato; una vía compartida de fuerza y activación anestésica de los canales TREK-1" . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranas . 1862 (1): 183091. doi : 10.1016 / j.bbamem.2019.183091 . PMC 6907892 . PMID 31672538 .
- ^ Greaves, Jennifer (marzo de 2011). "La palmitoilación diferencial regula el patrón intracelular de SNAP25" . Revista de ciencia celular . 124 (8): 1351-1360. doi : 10.1242 / jcs.079095 . PMC 3065388 . PMID 21429935 .
- ^ "Mecanismos moleculares de la sinaptogénesis". Editado por Alexander Dityatev y Alaa El-Husseini. Springer: Nueva York, NY. 2006. pág. 72-75
- ^ Brigidi GS, Sun Y, Beccano-Kelly D, Pitman K, Jobasser M, Borgland SL, Milnerwood AJ, Bamji SX (23 de enero de 2014). "La palmitoilación de [delta] -catenina por DHHC5 media la plasticidad de la sinapsis inducida por la actividad" . Neurociencia de la naturaleza . 17 (4): 522–532. doi : 10.1038 / nn.3657 . PMC 5025286 . PMID 24562000 .
Otras lecturas
- Smotrys J, Linder A (2004). "Palmitoilación de proteínas de señalización intracelular: regulación y función". Annu Rev Biochem . 73 : 559–87. doi : 10.1146 / annurev.biochem.73.011303.073954 . PMID 15189153 .
- Resh, M. (2006) "Palmitoilación de ligandos, receptores y moléculas de señalización intracelular" . Sci STK. 359 31 de octubre.
- Linder M, Deschenes R (2007). "Palmitoilación: vigilancia de la estabilidad y el tráfico de proteínas". Nature Reviews Biología celular molecular . 8 (1): 74–84. doi : 10.1038 / nrm2084 . PMID 17183362 .
enlaces externos
- CSS-Palm: predicción de sitios de palmitoilación con una estrategia de agrupación y puntuación
- CKSAAP-Palm
- Swisspalm - base de datos de S-Palmitoylation