Ligando fas

FASLG
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Identificadores
Alias	FASLG , ALPS1B, APT1LG1, APTL, CD178, CD95-L, CD95L, FASL, TNFSF6, TNLG1A, ligando Fas
Identificaciones externas	OMIM : 134638 MGI : 99255 HomoloGene : 533 GeneCards : FASLG
Ubicación de genes ( humanos ) Chr. Cromosoma 1 (humano) [1] Banda 1q24.3 Comienzo 172.659.103 pb [1] Final 172.666.876 pb [1]
Ubicación de genes ( ratón ) Chr. Cromosoma 1 (ratón) [2] Banda 1 H2.1 | 1 69,95 cm Comienzo 161,780,689 pb [2] Final 161,788,495 pb [2]
Patrón de expresión de ARN Más datos de expresión de referencia
Ontología de genes Función molecular • actividad de citocinas • GO: 0001948 unión a proteínas • unión al receptor del factor de necrosis tumoral • unión al receptor • unión al receptor de muerte Componente celular • componente integral de la membrana • membrana • lumen de la vesícula citoplasmática • membrana celular • componente integral de la membrana plasmática • superficie celular • lumen lisosomal • caveola • región perinuclear del citoplasma • balsa de membrana • lisosoma • exosoma extracelular • vesícula citoplasmática • núcleo celular • lado externo de la membrana plasmática • región extracelular • extracelular Proceso biológico • Proceso apoptótico de células T • regulación de la transcripción, plantilla de ADN • señalización célula-célula • acidificación de la luz endosómica • regulación negativa de la transcripción del promotor de la ARN polimerasa II • muerte celular programada de las células retinianas • transcripción, plantilla de ADN • respuesta al lipopolisacárido • positiva regulación del proceso apoptótico neuronal • regulación positiva del proceso apoptótico de las células endoteliales • vía de señalización necroptótica • respuesta inmune • regulación positiva de la proliferación celular • regulación positiva del proceso apoptótico • regulación positiva de la señalización de la I-kappaB quinasa / NF-kappaB • regulación negativa de la angiogénesis • regulación de la vía de señalización apoptótica extrínseca a través de los receptores del dominio de la muerte • homeostasis del ion cloruro celular • respuesta al factor de crecimiento • proceso apoptótico de las células inflamatorias • regulación positiva de la vía de señalización del receptor del factor de crecimiento epidérmico • vía de señalización apoptótica extrínseca a través de receptores de dominio de muerte • transducción de señales • vía de señalización apoptótica extrínseca • activación de la actividad endopeptidasa de tipo cisteína implicada en el proceso apoptótico • GO: 0060554, GO: 0060555 necroptosis • vía de señalización apoptótica • regulación negativa de la vía de señalización apoptótica extrínseca a través de los receptores del dominio de la muerte • proceso apoptótico • liberación del ión calcio secuestrado en el citosol por el retículo endoplásmico • regulación de la actividad del receptor • vía de señalización mediada por citocinas Fuentes: Amigo / QuickGO
Ortólogos
Especies	Humano	Ratón
Entrez	356	14103
Ensembl	ENSG00000117560	ENSMUSG00000000817
UniProt	P48023	P41047
RefSeq (ARNm)	NM_001302746 NM_000639	NM_001205243 NM_010177
RefSeq (proteína)	NP_000630 NP_001289675	NP_001192172 NP_034307
Ubicación (UCSC)	Crónicas 1: 172,66 - 172,67 Mb	Crónicas 1: 161,78 - 161,79 Mb
Búsqueda en PubMed	[3]	[4]
Wikidata
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El ligando Fas ( FasL o CD95 L o CD178) es una proteína transmembrana de tipo II que pertenece a la familia del factor de necrosis tumoral (TNF). Su unión con su receptor induce la apoptosis . Las interacciones ligando / receptor Fas juegan un papel importante en la regulación del sistema inmunológico y la progresión del cáncer .

Estructura

El ligando Fas o FasL es una proteína transmembrana homotrimérica de tipo II expresada en linfocitos T citotóxicos . Señala a través de la trimerización de FasR , que atraviesa la membrana de la célula "objetivo". Esta trimerización generalmente conduce a la apoptosis o muerte celular.

El ligando de Fas soluble se genera escindiendo FasL unido a membrana en un sitio de escisión conservado por la metaloproteinasa de matriz externa MMP-7.

Receptores

• FasR : el receptor Fas ( FasR ), o CD95 , es el miembro más estudiado de la familia de receptores de muerte. El gen está situado en el cromosoma 10 en humanos y 19 en ratones. Los informes anteriores han identificado hasta ocho variantes de empalme, que se traducen en siete isoformas de la proteína. Muchas de estas isoformas son haplotipos raros que generalmente se asocian con un estado de enfermedad. El receptor Fas inductor de apoptosis se denomina isoforma 1 y es una proteína transmembrana de tipo 1 . Consiste en tres pseudorrepeticiones ricas en cisteína , un dominio transmembrana y un dominio de muerte intracelular.
• DcR3 : El receptor señuelo 3 ( DcR3 ) es un receptor señuelo recientemente descubierto de la superfamilia del factor de necrosis tumoral que se une a FasL, LIGHT y TL1A . DcR3 es un receptor soluble que no tiene capacidades de transducción de señales (por lo tanto, un "señuelo") y funciona para prevenir las interacciones FasR -FasL uniéndose competitivamente al ligando Fas unido a la membrana y volviéndolos inactivos. ^[5]

Señalización celular

Fas forma el complejo de señalización inductor de muerte (DISC) al unirse al ligando. El trímero del ligando Fas anclado a la membrana en la superficie de una célula adyacente provoca la trimerización del receptor Fas. Este evento también se imita mediante la unión de un anticuerpo Fas agonista , aunque alguna evidencia sugiere que la señal apoptótica inducida por el anticuerpo no es confiable en el estudio de la señalización de Fas. Con este fin, se han empleado varias formas inteligentes de trimerizar el anticuerpo para la investigación in vitro.

Tras la consiguiente agregación del dominio de muerte (DD), el complejo receptor se internaliza a través de la maquinaria endosómica celular. Esto permite que la molécula adaptadora del dominio de muerte asociado a Fas (FADD) se una al dominio de muerte de Fas a través de su propio dominio de muerte. FADD también contiene un dominio efector de muerte (DED) cerca de su extremo amino, que facilita la unión a la DED de ICE similar a FADD ( FLICE ), más comúnmente conocido como caspasa-8. A continuación, FLICE puede autoactivarse a través de la escisión proteolítica en subunidades p10 y p18, de las cuales dos forman la enzima heterotetrámera activa. Luego, la caspasa-8 activa se libera del DISC al citosol, donde escinde otras caspasas efectoras, lo que eventualmente conduce a la degradación del ADN, la formación de ampollas en la membrana y otras características de la apoptosis.

Vías de señalización de Fas. Las líneas grises discontinuas representan varios pasos en la señalización JNK

Algunos informes han sugerido que la vía extrínseca de Fas es suficiente para inducir la apoptosis completa en ciertos tipos de células a través del ensamblaje de DISC y la posterior activación de caspasa-8. Estas células se denominan células de Tipo 1 y se caracterizan por la incapacidad de los miembros antiapoptóticos de la familia Bcl-2 (a saber, Bcl-2 y Bcl-xL ) para protegerse de la apoptosis mediada por Fas. Las células de Tipo 1 caracterizadas incluyen H9, CH1, SKW6.4 y SW480, todos los cuales son linajes de linfocitos excepto el último, que es del linaje de adenocarcinoma de colon.

Existe evidencia de diafonía entre las vías extrínseca e intrínseca en la cascada de señales Fas. En la mayoría de tipos de células, caspasa-8 cataliza la escisión del pro-apoptótica BH3 proteína -sólo la subasta en su forma truncada, tBid. Solo los miembros de BH-3 de la familia Bcl-2 se involucran exclusivamente con miembros antiapoptóticos de la familia (Bcl-2, Bcl-xL), lo que permite que Bak y Bax se trasladen a la membrana mitocondrial externa, permeabilizándola y facilitando la liberación de pro proteínas -apoptotic tales como citocromo c y Smac / DIABLO , un antagonista de los inhibidores de la apoptosis proteínas ( IAPs ).

El FasL soluble es menos activo que su homólogo unido a la membrana y no induce la trimerización del receptor ni la formación de DISC .

Funciones

Descripción general de las vías de transducción de señales involucradas en la apoptosis

La apoptosis desencadenada por la unión del ligando Fas-Fas juega un papel fundamental en la regulación del sistema inmunológico . Sus funciones incluyen:

• De células T homeostasis : la activación de células T conduce a su expresión del ligando Fas. Las células T son inicialmente resistentes a la apoptosis mediada por Fas durante la expansión clonal, pero se vuelven progresivamente más sensibles cuanto más tiempo están activadas, lo que finalmente da como resultado la muerte celular inducida por activación (AICD) . Este proceso es necesario para prevenir una respuesta inmune excesiva y eliminar las células T autorreactivas. Los seres humanos y los ratones con mutaciones deletéreas de Fas o del ligando de Fas desarrollan una acumulación de células T aberrantes que producen linfadenopatía , esplenomegalia y lupus eritematoso .
• Actividad de las células T citotóxicas : la apoptosis inducida por Fasy lavía dela perforina son los dos mecanismos principales por los que los linfocitos T citotóxicos inducen la muerte celular en células que expresan antígenos extraños. ^[6]
• Privilegio inmunológico : las células en áreas inmunitarias privilegiadas como la córnea o los testículos expresan el ligando Fas e inducen la apoptosis de los linfocitos infiltrantes. Es uno de los muchos mecanismos que emplea el cuerpo para establecer y mantener el privilegio inmunológico.
• Tolerancia materna : el ligando Fas puede ser fundamental en la prevención del tráfico de leucocitos entre la madre y el feto, aunque todavía no se han atribuido defectos del embarazo a un sistema defectuoso del ligando Fas-Fas.
• Contraataque tumoral : los tumores pueden sobreexpresar el ligando Fas e inducir la apoptosis de los linfocitos infiltrantes , lo que permite que el tumor escape a los efectos de una respuesta inmunitaria . ^[7] La regulación positiva del ligando Fas a menudo ocurre después de la quimioterapia , a partir de la cual las células tumorales han alcanzado resistencia a la apoptosis .

Papel en la enfermedad

La apoptosis defectuosa mediada por Fas puede provocar oncogénesis y resistencia a fármacos en tumores existentes. La mutación de la línea germinal de Fas se asocia con el síndrome linfoproliferativo autoinmune (ALPS), un trastorno de la apoptosis infantil.

Los aumentos de la señalización mediada por Fas se han relacionado con la patología de los síndromes mielodisplásicos de bajo riesgo (SMD) ^[8] y el glioblastoma . ^[9]

Más recientemente, la apoptosis de células T mediada por FasL también se ha sugerido como un mecanismo inmunoevasivo por el cual los tumores pueden suprimir la infiltración de células T similar a los puntos de control inmunitarios inhibidores como PD-1 y CTLA-4 . ^{[10] [11] [12]}

Importancia clínica

Los fundamentos terapéuticos para la supresión de la señalización de Fas en el contexto del glioblastoma y los síndromes mielodisplásicos (MDS) han llevado al desarrollo de la proteína de fusión Fas asunercept ( APG101 ) que se encuentra actualmente en desarrollo clínico para estas indicaciones.

Interacciones

Se ha demostrado que el ligando Fas interactúa con:

• CASP8 , ^{[13] [14]}
• EZR , ^{[13] [15]}
• FADD , ^{[13] [14]}
• FNBP1 , ^[16]
• FYN , ^{[17] [18]}
• FAS , ^{[13] [14] [19] [20]}
• Grb2 , ^{[16] [17]}
• PACSIN2 , ^[16] y
• TNFRSF6B . ^{[21] [22] [23]}

Ver también

• FAF1

Referencias

1. GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000117560 - Ensembl , mayo de 2017
2. GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000000817 - Ensembl , mayo de 2017
3. "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
4. "Referencia de PubMed del ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
5. Sheikh MS, Fornace AJ (2000). "Muerte y receptores señuelo y apoptosis mediada por p53" . Leucemia . 14 (8): 1509-1513. doi : 10.1038 / sj.leu.2401865 . PMID 10942251 . 
6. Andersen MH, Schrama D, Thor Straten P, Becker JC (2006). "Células T citotóxicas". J. Invest. Dermatol . 126 (1): 32–41. doi : 10.1038 / sj.jid.5700001 . PMID 16417215 . 
7. Igney FH, Krammer PH (2005). "Contraataque tumoral: ¿realidad o ficción?". Cancer Immunol. Immunother . 54 (11): 1127-1136. doi : 10.1007 / s00262-005-0680-7 . PMID 15889255 . S2CID 19331352 .  
8. Claessens YE, Bouscary D, Dupont JM, Picard F, Melle J, Gisselbrecht S, Lacombe C, Dreyfus F, Mayeux P, Fontenay-Roupie M (2002). "Proliferación y diferenciación in vitro de progenitores eritroides de pacientes con síndromes mielodisplásicos: evidencia de apoptosis dependiente de Fas" . Sangre . 99 (5): 1591–601. doi : 10.1182 / sangre.V99.5.1594 . PMID 11861273 . 
9. Tachibana O, Nakazawa H, Lampe J, Watanabe K, Kleihues P, Ohgaki H (1995). "Expresión de Fas / APO-1 durante la progresión de astrocitomas". Cancer Res . 55 (23): 5528-30. PMID 7585627 . 
10. Motz GT, Santoro SP, Wang LP, Garrabrant T, Lastra RR, Hagemann IS, Lal P, Feldman MD, Benencia F, Coukos G (2014). "El endotelio tumoral FasL establece una barrera inmune selectiva que promueve la tolerancia en los tumores" . Nat Med . 20 (6): 607-15. doi : 10.1038 / nm.3541 . PMC 4060245 . PMID 24793239 .  
11. Zhu J, Powis de Tenbossche CG, Cané S, Colau D, van Baren N, Lurquin C, Schmitt-Verhulst AM, Liljeström P, Uyttenhove C, Van den Eynde BJ (2017). "Resistencia a la inmunoterapia del cáncer mediada por apoptosis de linfocitos infiltrantes de tumores" . Nat Commun . 8 (1): 1404. Bibcode : 2017NatCo ... 8.1404Z . doi : 10.1038 / s41467-017-00784-1 . PMC 5680273 . PMID 29123081 .  
12. Lakins MA, Ghorani E, Munir H, Martins CP, Shields JD (2018). "Los fibroblastos asociados al cáncer inducen la deleción específica de antígeno de las células T CD8 + para proteger las células tumorales" . Nat Commun . 9 (1): 948. Bibcode : 2018NatCo ... 9..948L . doi : 10.1038 / s41467-018-03347-0 . PMC 5838096 . PMID 29507342 .  
13. Gajate C, Mollinedo F (marzo de 2005). "Receptor de muerte mediada por citoesqueleto y concentración de ligando en balsas de lípidos forma grupos que promueven la apoptosis en la quimioterapia del cáncer" . J. Biol. Chem . 280 (12): 11641–7. doi : 10.1074 / jbc.M411781200 . PMID 15659383 . 
14. Micheau O, Tschopp J (julio de 2003). "Inducción de la apoptosis mediada por el receptor de TNF I a través de dos complejos de señalización secuencial" (PDF) . Celular . 114 (2): 181–90. doi : 10.1016 / s0092-8674 (03) 00521-x . PMID 12887920 . S2CID 17145731 .   
15. Parlato S, Giammarioli AM, Logozzi M, Lozupone F, Matarrese P, Luciani F, Falchi M, Malorni W, Fais S (octubre de 2000). "Enlace CD95 (APO-1 / Fas) al citoesqueleto de actina a través de ezrin en linfocitos T humanos: un nuevo mecanismo regulador de la vía apoptótica CD95" . EMBO J . 19 (19): 5123–34. doi : 10.1093 / emboj / 19.19.5123 . PMC 302100 . PMID 11013215 .  
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18. Hane M, Lowin B, Peitsch M, Becker K, Tschopp J (octubre de 1995). "Interacción de péptidos derivados del ligando Fas con el dominio Fyn-SH3". FEBS Lett . 373 (3): 265–8. doi : 10.1016 / 0014-5793 (95) 01051-f . PMID 7589480 . S2CID 24130275 .  
19. Starling GC, Bajorath J, Emswiler J, Ledbetter JA, Aruffo A, Kiener PA (abril de 1997). "Identificación de residuos de aminoácidos importantes para la unión del ligando a Fas" . J. Exp. Med . 185 (8): 1487–92. doi : 10.1084 / jem.185.8.1487 . PMC 2196280 . PMID 9126929 .  
20. Schneider P, Bodmer JL, Holler N, Mattmann C, Scuderi P, Terskikh A, Peitsch MC, Tschopp J (julio de 1997). "Caracterización de la interacción del ligando Fas (Apo-1, CD95) -Fas" . J. Biol. Chem . 272 (30): 18827–33. doi : 10.1074 / jbc.272.30.18827 . PMID 9228058 . 
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22. Hsu TL, Chang YC, Chen SJ, Liu YJ, Chiu AW, Chio CC, Chen L, Hsieh SL (mayo de 2002). "Modulación de la diferenciación y maduración de células dendríticas por receptor señuelo 3" . J. Immunol . 168 (10): 4846–53. doi : 10.4049 / jimmunol.168.10.4846 . PMID 11994433 . 
23. Pitti RM, Marsters SA, Lawrence DA, Roy M, Kischkel FC, Dowd P, Huang A, Donahue CJ, Sherwood SW, Baldwin DT, Godowski PJ, Wood WI, Gurney AL, Hillan KJ, Cohen RL, Goddard AD, Botstein D, Ashkenazi A (diciembre de 1998). "Amplificación genómica de un receptor señuelo para ligando Fas en cáncer de pulmón y colon". Naturaleza . 396 (6712): 699–703. Código Bibliográfico : 1998Natur.396..699P . doi : 10.1038 / 25387 . PMID 9872321 . S2CID 4427455 .  

Lectura adicional

• Choi C, Benveniste EN (enero de 2004). "Fas ligando / sistema Fas en el cerebro: regulador de respuestas inmunes y apoptóticas". Brain Res. Brain Res. Rev . 44 (1): 65–81. doi : 10.1016 / j.brainresrev.2003.08.007 . PMID  14739003 . S2CID  46587211 .
• Tolstrup M, Ostergaard L, Laursen AL, Pedersen SF, Duch M (2004). "Escape de VIH / VIS de la vigilancia inmunológica: centrarse en Nef". Curr. HIV Res . 2 (2): 141–51. doi : 10.2174 / 1570162043484924 . PMID  15078178 .

Enlaces externos

• Entrada de GeneReviews / NCBI / NIH / UW sobre el síndrome linfoproliferativo autoinmune
• Herencia mendeliana en línea en el hombre (OMIM): 601859
• Fas + Ligand + Protein en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
• Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P48023 (miembro 6 de la superfamilia del ligando del factor de necrosis tumoral) en el PDBe-KB .