• unión a heparina • actividad quinasa • actividad proteína tirosina quinasa receptor transmembrana • fibroblastos factor de crecimiento de unión • de unión de ATP • actividad de la proteína quinasa • fibroblastos actividad del receptor del factor activado por el crecimiento • actividad de transferasa • actividad homodimerización proteína • GO: proteína de unión 0001948 • unión de nucleótidos • Actividad de proteína tirosina quinasa • Actividad de 1-fosfatidilinositol-3-quinasa • Actividad de fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato 3-quinasa • Unión idéntica a proteínas • Receptor de tirosina quinasa • Actividad del receptor de señalización transmembrana
Componente celular
• citoplasma • membrana • región extracelular • núcleo • superficie celular • componente integral de la membrana • aparato de Golgi • orgánulo delimitado por la membrana intracelular • GO: 0005578 matriz extracelular • membrana plasmática • nucleoplasma • corteza celular • componente integral de la membrana plasmática • sinapsis excitadora • GO: 0016023 vesícula citoplasmática • complejo receptor • matriz extracelular que contiene colágeno
Proceso biológico
• Vía de señalización del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos involucrada en el desarrollo de la corteza orbitofrontal • Desarrollo de yemas ureterales • Crecimiento de órganos • Formación de yemas de extremidades • Especificación del patrón embrionario • Elongación de yemas involucrada en la ramificación pulmonar • Regulación positiva de la vía de señalización de Wnt canónica • Morfogénesis del tabique membranoso • Factor de crecimiento de fibroblastos receptor vía de señalización implicada en la regulación positiva de la proliferación de células en la médula ósea • embrionario órgano morfogénesis • desarrollo post-embrionario • escamosas basal epitelial diferenciación de células madre en cuestión en la próstata glándula acino desarrollo • la morfogénesis de un nervio de ramificación • desarrollo estructura reproductiva • fibroblastos receptor del factor de crecimiento vía de señalización implicada en la regulación negativa del proceso apoptótico en células de la médula ósea • morfogénesis del tejido del músculo cardíaco ventricular • fosforilación de proteínas • regulación positiva de la proliferación de células del músculo cardíaco • diferenciación de células mesenquimales • reg positivo ulación de la proliferación de células mesenquimales • regulación de la diferenciación de osteoblastos • arborización del cordón epitelial de la próstata implicada en la morfogénesis del acino glandular de la próstata • angiogénesis • morfogénesis de la glándula prostática • regulación positiva de la cascada ERK1 y ERK2 • desarrollo de la corteza orbitofrontal • regulación negativa de la proliferación de células epiteliales • organismos animales • Morfogénesis del tracto digestivo embrionario • Morfogénesis del folículo piloso • Morfogénesis del epitelio embrionario • Elongación de las ramas involucradas en la morfogénesis de las glándulas salivales • Proceso apoptótico • Ramificaciones involucradas en la morfogénesis de las glándulas salivales • Compromiso del destino celular • Desarrollo pulmonar • Desarrollo de órganos embrionarios • Vía de crecimiento de fibroblastos del receptor de señales implicado en la hematopoyesis • desarrollo embrionario en el útero • brotación lateral de un epitelio • regulación positiva de la vía de señalización Wnt • morfogénesis de la glándula • regulación positiva del ciclo celular • ramificación implicada en laberínticos l morfogénesis de ayer • ramificación implicada en la morfogénesis de la glándula prostática • regulación de la cascada ERK1 y ERK2 • autofosforilación de proteínas • formación de yemas de glándulas mamarias • desarrollo de neuronas piramidales • desarrollo de glándulas lagrimales • regulación positiva de la cascada de MAPK • regulación de la diferenciación de células de músculo liso • regulación del destino celular compromiso • mineralización ósea • regulación de la ramificación implicada en la morfogénesis de la glándula prostática • regulación positiva de la proliferación de células epiteliales implicada en la morfogénesis pulmonar • diferenciación de células epiteliales • fosforilación • crecimiento de organismos multicelulares • regulación positiva de la proliferación de células epiteliales • división de neuroblastos de la zona ventricular • morfogénesis de la epidermis • morfogénesis del sistema esquelético • regulación de la morfogénesis de una estructura ramificada • regulación negativa de la transcripción por la ARN polimerasa II • morfogénesis del tabique del tracto de salida • odontogénesis • transición epitelial a mesenquimatosa • desarrollo de alvéolos pulmonares t • morfogénesis del lóbulo pulmonar • desarrollo del mesencéfalo • regulación positiva de la proliferación de células del músculo liso • vía de señalización del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos implicada en la especificación de la glándula mamaria • proliferación de células mesenquimales implicada en el desarrollo pulmonar • alargamiento del cordón epitelial de la próstata • diferenciación de células mesenquimales implicadas en el desarrollo pulmonar • axonogénesis • regulación del crecimiento de organismos multicelulares • formación de vesículas óticas • proliferación de células epiteliales implicadas en la morfogénesis de las glándulas salivales • señalización célula-célula • regulación de la vía de señalización del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos • morfogénesis ósea • cascada de MAPK • regulación de la proliferación de osteoblastos • regulación positiva de la actividad de la fosfolipasa • vía de señalización del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos • regulación de la vía de señalización suavizada • morfogénesis del oído interno • regulación positiva de la proliferación de la población celular • diferenciación de células mesodérmicas • fosforilación de peptidil-tirosina • desarrollo del tracto digestivo • asociado a los pulmones desarrollo del mesénquima • desarrollo óseo • regulación positiva de la división celular • regulación positiva de la transcripción por la ARN polimerasa II • proceso biosintético fosfatidilinositol fosfato • proceso biosintético fosfatidilinositol-3-fosfato • endocondral crecimiento óseo • respuesta al lipopolisacárido • cicatrización de heridas • respuesta celular al estímulo del factor de crecimiento de fibroblastos • respuesta al etanol • respuesta celular al ácido retinoico • respuesta celular al estímulo beta del factor de crecimiento transformante • morfogénesis del esqueleto craneal embrionario • regulación positiva de la señalización de la proteína quinasa B • regulación negativa de la transducción de señales • diferenciación celular • regulación negativa del proceso apoptótico • vía de señalización de la proteína tirosina quinasa del receptor transmembrana
La proteína codificada por este gen es miembro de la familia de receptores del factor de crecimiento de fibroblastos , donde la secuencia de aminoácidos está altamente conservada entre los miembros y durante la evolución. [6] Los miembros de la familia FGFR difieren entre sí en sus afinidades de ligandos y distribución de tejidos. Una proteína representativa de longitud completa consta de una región extracelular, compuesta por tres dominios de inmunoglobulina , un solo segmento hidrófobo que atraviesa la membrana y un dominio de tirosina quinasa citoplásmico . La porción extracelular de la proteína interactúa con los factores de crecimiento de fibroblastos, lo que pone en movimiento una cascada de señales descendentes que, en última instancia, influyen en la mitogénesis y la diferenciación . Este miembro de la familia en particular es un receptor de alta afinidad para el factor de crecimiento ácido, básico y / o de queratinocitos , dependiendo de la isoforma .
Función
El FGFR2 tiene funciones importantes en el desarrollo embrionario y la reparación de tejidos, especialmente huesos y vasos sanguíneos. Al igual que los otros miembros de la familia de receptores del factor de crecimiento de fibroblastos , estos receptores emiten señales uniéndose a su ligando y dimerización (emparejamiento de receptores), lo que hace que los dominios de tirosina quinasa inicien una cascada de señales intracelulares. A nivel molecular, estas señales median la división, el crecimiento y la diferenciación celular.
Isoformas
FGFR2 tiene dos isoformas de origen natural, FGFR2IIIb y FGFR2IIIc, creadas por empalme del tercer dominio similar a inmunoglobulina. El FGFR2IIIb se encuentra predominantemente en tejidos derivados del ectodermo y en el revestimiento de órganos endoteliales , es decir, piel y órganos internos. [7] El FGFR2IIIc se encuentra en el mesénquima , que incluye el hueso craneofacial y, por esta razón, las mutaciones de este gen e isoforma están asociadas con la craneosinostosis .
Interacciones
Se ha demostrado que el receptor 2 del factor de crecimiento de fibroblastos interactúa con FGF1 . [8] [9] [10]
Las isoformas empalmadas, sin embargo, difieren en la unión: [11]
FGFR2IIIb se une a FGF-1 , -3 , -7 , -10 , -22
FGFR2IIIc se une a FGF-1, -2 , -4 , -6 , -8 , -9 , -17 y -18
Estas diferencias en la unión no son sorprendentes, ya que se sabe que el ligando de FGF se une al segundo y tercer dominio de inmunoglobulina del receptor.
Significación clínica
Las mutaciones (cambios) están asociadas con numerosas afecciones médicas que incluyen desarrollo óseo anormal (por ejemplo, síndromes de craneosinostosis) y cáncer.
Síndromes de craneosinostosis
El síndrome de Apert , el tipo más conocido de acrocefalosindactilia , caracterizado por anomalías del cráneo y la cara, como paladar hendido , y de las manos y los pies.
Síndrome de Antley-Bixler , caracterizado por sinostosis trapezoidal , craneofacial y esquelética , más camptodactilia ), heredado como rasgo recesivo.
El síndrome de Pfeiffer , otro tipo de acrocefalosindactilia, incluye pulgares anchos y dedos grandes de los pies, heredados de forma autosómica dominante.
Síndrome de Crouzon , un trastorno craneofacial sin problemas en las manos o los pies. [12] y el paladar hendido potencial , heredado como rasgo dominante.
Síndrome de Jackson-Weiss
Cáncer
El cáncer de mama , una mutación o polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) en el intrón 2 del gen FGFR2 se asocia con un mayor riesgo de cáncer de mama; sin embargo, el riesgo sólo aumenta levemente de aproximadamente un 10% del riesgo de cáncer de mama de por vida en la mujer promedio en el mundo industrializado, al 12-14% de riesgo en las portadoras del SNP. [13]
Se han encontrado mutaciones sin sentido de FGFR2 en cáncer de endometrio y melanoma . [14]
Como objetivo de las drogas
AZD4547 es un inhibidor de la tirosina quinasa que se dirige al FGFR1-3. Ha demostrado evidencia temprana de eficacia en pacientes con cáncer gástrico con amplificación de FGFR2 de alto nivel (Cancer Discovery 2016). FPA144 es un anticuerpo monoclonal que se une a FGFR2b (una forma de FGFR2) y evita la unión de ciertos FGF. En 2014, se inició un ensayo clínico para tratar tumores gástricos que sobreexpresan FGFR2b. [15] Otro enfoque de la selección de FGFR2 es el uso de inhibidores alostéricos . Alofanib es un nuevo inhibidor alostérico de moléculas pequeñas de FGFR2, el primero en su clase. Se une al dominio extracelular de FGFR2 y tiene un efecto inhibidor sobre la fosforilación inducida por FGF2 . Los principales beneficios de los inhibidores alostéricos son la alta selectividad y la baja toxicidad [Tsimafeyeu et al. ESMO Asia 2016]. Se ha seleccionado un protocolo de estudio clínico de fase Ib para el taller ECCO-AACR-EORTC-ESMO sobre métodos en la investigación clínica del cáncer, más conocido como el taller 'Flims' y el estudio clínico de seguridad y eficacia preliminar de alofanib se iniciará a principios de 2017.
Mutaciones
Las mutaciones de FGFR2 se asocian con síndromes de craneosinostosis , que son malformaciones del cráneo causadas por la fusión prematura de suturas craneales y otras características de la enfermedad de acuerdo con la mutación en sí. El análisis de las anomalías cromosómicas en los pacientes permitió identificar y confirmar el FGFR2 como un locus de labio leporino y / o paladar hendido. [16] A nivel molecular, las mutaciones que afectan al FGFR2IIIc están asociadas con cambios marcados en la proliferación y diferenciación de osteoblastos . [17] Se cree que la alteración en la señalización del FGFR2 es la base de los síndromes de craneosinostosis. Hasta la fecha, existen dos mecanismos de señalización de FGFR2 alterada. El primero está asociado con la activación constitutiva de FGFR, donde el receptor de FGFR2 siempre está señalizando, independientemente de la cantidad de ligando de FGF. [18] Este mecanismo se encuentra en pacientes con síndrome de Crouzon y Pfeiffer. El segundo, que está asociado con el síndrome de Apert, es una pérdida de especificidad de la isoforma FGFR2, lo que da como resultado que el receptor se una a los FGF que normalmente no se une. [19]
Ver también
Clúster de diferenciación
Referencias
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enlaces externos
Entrada de GeneReviews / NIH / NCBI / UW sobre síndromes de craneosinostosis relacionados con FGFR
Fibroblasto + Crecimiento + Factor + Receptor + 2 en la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. Encabezamientos de temas médicos (MeSH)
Ubicación del gen humano FGFR2 en UCSC Genome Browser .
Detalles del gen humano FGFR2 en UCSC Genome Browser .