La región no traducida 5 ( 5 'UTR ) (también conocido como una secuencia líder , líder transcripción , o ARN líder ) es la región de un ARNm que está directamente río arriba del codón de iniciación . Esta región es importante para la regulación de la traducción de una transcripción mediante diferentes mecanismos en virus , procariotas y eucariotas . Aunque se llama sin traducir, el 5 ′ UTR o una parte de él a veces se traduce en un producto proteico . Este producto puede entonces regular la traducción de los principalessecuencia codificante del ARNm. En muchos organismos, sin embargo, la UTR 5 'no se traduce por completo, sino que forma una estructura secundaria compleja para regular la traducción.
Región 5 ′ sin traducir | |
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Identificadores | |
Malla | D020121 |
Terminología anatómica [ editar en Wikidata ] |
Se ha encontrado que la UTR 5 'interactúa con proteínas relacionadas con el metabolismo, y las proteínas traducen secuencias dentro de la UTR 5'. Además, esta región ha estado involucrada en la regulación de la transcripción , como el gen letal sexual en Drosophila . [1] Los elementos reguladores dentro de 5 ′ UTR también se han relacionado con la exportación de ARNm. [2]
Estructura general
Largo
La UTR 5 'comienza en el sitio de inicio de la transcripción y termina un nucleótido (nt) antes de la secuencia de inicio (generalmente AUG) de la región codificante. En procariotas, la longitud de la 5 ′ UTR tiende a ser de 3 a 10 nucleótidos, mientras que en eucariotas tiende a tener entre 100 y varios miles de nucleótidos. [3] Por ejemplo, la transcripción ste11 en Schizosaccharomyces pombe tiene 2273 nucleótidos 5 ′ UTR [4] mientras que el operón lac en Escherichia coli solo tiene siete nucleótidos en su 5 ′ UTR. [5] Es probable que los diferentes tamaños se deban a la complejidad de la regulación eucariota que tiene la UTR 5 ′, así como al mayor complejo de preiniciación que debe formarse para comenzar la traducción.
El 5 'UTR también puede faltar por completo, en el caso de ARNm sin líder . Los ribosomas de los tres dominios de la vida aceptan y traducen dichos ARNm. [6] Estas secuencias se encuentran naturalmente en los tres dominios de la vida. Los seres humanos tienen muchos genes relacionados con la presión bajo un líder de 2 a 3 nucleótidos. Los mamíferos también tienen otros tipos de líderes ultracortos como la secuencia TISU . [7]
Elementos
Los elementos de una UTR 5 'eucariota y procariota difieren enormemente. El 5 ′ UTR procariótico contiene un sitio de unión al ribosoma (RBS), también conocido como la secuencia de Shine-Dalgarno (AGGAGGU), que suele estar de 3 a 10 pares de bases aguas arriba del codón de inicio. [5] Por el contrario, el 5 ′ UTR eucariota contiene la secuencia consenso de Kozak (ACCAUGG), que contiene el codón de iniciación. [5] El 5 ′ UTR eucariótico también contiene elementos reguladores que actúan en cis llamados marcos de lectura abiertos ascendentes (uORF) y AUG ascendentes (uAUG) y codones de terminación, que tienen un gran impacto en la regulación de la traducción ( ver más abajo ). A diferencia de los procariotas, las UTR 5 'pueden albergar intrones en eucariotas. En los seres humanos, ~ 35% de todos los genes albergan intrones dentro de la UTR 5 ′. [8]
Estructura secundaria
Como el 5 ′ UTR tiene un alto contenido de GC , a menudo se producen estructuras secundarias dentro de él. Los bucles de horquilla son una de esas estructuras secundarias que se pueden ubicar dentro de la UTR 5 '. Estas estructuras secundarias también impactan en la regulación de la traducción . [9]
Papel en la regulación traslacional
Procariotas
En las bacterias , el inicio de la traducción ocurre cuando IF-3 , junto con la subunidad ribosomal 30S , se unen a la secuencia Shine-Dalgarno (SD) de la UTR 5 ′. [5] Esto luego recluta muchas otras proteínas, como la subunidad ribosómica 50S , que permite que comience la traducción. Cada uno de estos pasos regula el inicio de la traducción.
La iniciación en Archaea se comprende menos. Las secuencias SD son mucho más raras y los factores de iniciación tienen más en común con los eucariotas. No hay homólogo de IF3 bacteriano. [10] Algunos ARNm no tienen líder. [11]
En ambos dominios, los genes sin secuencias de Shine-Dalgarno también se traducen de una manera menos conocida. Un requisito parece ser la falta de estructura secundaria cerca del codón de iniciación. [12]
Eucariotas
Regulación compleja de preiniciación
La regulación de la traducción en eucariotas es más compleja que en procariotas. Inicialmente, el complejo eIF4F se recluta en la tapa 5 ' , que a su vez recluta el complejo ribosómico en la UTR 5'. Tanto eIF4E como eIF4G se unen a la UTR 5 ', lo que limita la velocidad a la que puede producirse el inicio de la traducción. Sin embargo, este no es el único paso regulatorio de la traducción que involucra el 5 ′ UTR.
Las proteínas de unión al ARN sirven a veces para evitar que se forme el complejo de preiniciación. Un ejemplo es la regulación del gen msl2 . La proteína SXL se une a un segmento de intrón ubicado dentro del segmento 5 'UTR del transcrito primario, lo que conduce a la inclusión del intrón después del procesamiento. [13] Esta secuencia permite el reclutamiento de proteínas que se unen simultáneamente a las UTR 5 ′ y 3 ′ , sin permitir que las proteínas de traducción se ensamblen. Sin embargo, también se ha observado que SXL también puede reprimir la traducción de ARN que no contienen una cola poli (A) , o más generalmente, 3 'UTR.
Regulación de circuito cerrado
Otro regulador importante de la traducción es la interacción entre 3 ′ UTR y 5 ′ UTR.
La estructura de circuito cerrado inhibe la traducción. Esto se ha observado en Xenopus laevis , en el que eIF4E unido a la tapa 5 'interactúa con Maskin unido a CPEB en la UTR 3', creando transcripciones traduccionalmente inactivas . Esta inhibición de la traducción se levanta una vez que se fosforila CPEB , desplazando el sitio de unión de Maskin, lo que permite la polimerización de la cola de PolyA, que puede reclutar la maquinaria de traducción por medio de PABP . [14] Sin embargo, es importante señalar que este mecanismo ha sido objeto de un gran escrutinio. [15]
Regulación de ferritina
Los niveles de hierro en las células se mantienen mediante la regulación de la traducción de muchas proteínas implicadas en el almacenamiento y metabolismo del hierro. El 5 ′ UTR tiene la capacidad de formar una estructura secundaria de bucle en horquilla (conocida como elemento de respuesta al hierro o IRE) que es reconocida por las proteínas reguladoras del hierro (IRP1 e IRP2). En niveles bajos de hierro, el ORF del ARNm diana se bloquea como resultado del impedimento estérico de la unión de IRP1 e IRP2 al IRE. Cuando el hierro es alto, las dos proteínas reguladoras del hierro no se unen con tanta fuerza y permiten que se expresen las proteínas que tienen un papel en el control de la concentración de hierro. Esta función ha ganado cierto interés después de que se reveló que la traducción de la proteína precursora amiloide puede verse interrumpida debido a un polimorfismo de un solo nucleótido al IRE que se encuentra en la UTR 5 'de su ARNm , lo que lleva a un aumento espontáneo del riesgo de enfermedad de Alzheimer . [dieciséis]
uORF y reinicio
Otra forma de regulación de la traducción en eucariotas proviene de elementos únicos en la UTR 5 'llamados marcos de lectura abiertos aguas arriba (uORF). Estos elementos son bastante comunes y se encuentran en el 35-49% de todos los genes humanos. [17] Un uORF es una secuencia codificante ubicada en la UTR 5 'ubicada aguas arriba del sitio de inicio de las secuencias codificantes. Estos uORF contienen su propio codón de iniciación, conocido como AUG ascendente (uAUG). Este codón puede ser escaneado por los ribosomas y luego traducido para crear un producto, [18] que puede regular la traducción de la secuencia codificadora de la proteína principal u otros uORF que pueden existir en la misma transcripción.
La traducción de la proteína dentro del ORF principal después de que se ha traducido una secuencia de uORF se conoce como reiniciación. [19] Se sabe que el proceso de reinicio reduce la traducción de la proteína ORF. El control de la regulación de proteínas está determinado por la distancia entre el uORF y el primer codón en el ORF principal. [19] Se ha encontrado que un uORF aumenta la reiniciación con la mayor distancia entre su uAUG y el codón de inicio del ORF principal, lo que indica que el ribosoma necesita readquirir factores de traducción antes de que pueda llevar a cabo la traducción de la proteína principal. [19] Por ejemplo, la regulación de ATF4 es realizada por dos uORFs más arriba, llamados uORF1 y uORF2, que contienen tres aminoácidos y cincuenta y nueve aminoácidos, respectivamente. La ubicación de uORF2 se superpone con el ORF de ATF4 . Durante condiciones normales, el uORF1 se traduce, y luego se produce la traducción de uORF2 solo después de que se ha vuelto a adquirir eIF2 -TC. La traducción de uORF2 requiere que los ribosomas pasen por el ORF de ATF4 , cuyo codón de inicio se encuentra dentro de uORF2. Esto conduce a su represión. Sin embargo, durante condiciones de estrés, el ribosoma 40S evitará uORF2 debido a una disminución en la concentración de eIF2-TC, lo que significa que el ribosoma no adquiere uno a tiempo para traducir uORF2. En cambio, se traduce ATF4 . [19]
Otros mecanismos
Además de la reiniciación, los uORF contribuyen a la iniciación de la traducción en función de:
- Los nucleótidos de un uORF pueden codificar un codón que conduce a un ARNm altamente estructurado, lo que hace que el ribosoma se detenga. [19]
- Regulación cis y trans en la traducción de la secuencia codificante de la proteína principal. [19]
- Interacciones con sitios IRES . [19]
Sitios de entrada de ribosomas internos y virus
Las UTR 5 ' virales (así como algunas eucariotas) contienen sitios de entrada de ribosomas internos , que es un método de activación traslacional independiente del casquete. En lugar de construir un complejo en el límite 5 ', el IRES permite la unión directa de los complejos ribosomales a la transcripción para comenzar la traducción. [20] El IRES permite que la transcripción viral se traduzca de manera más eficiente debido a la falta de necesidad de un complejo de preinitación, lo que permite que el virus se replique rápidamente. [5]
Papel en la regulación transcripcional
transcripción de msl-2
La transcripción de la transcripción de msl-2 está regulada por múltiples sitios de unión para la mosca Sxl en la UTR 5 '. [1] En particular, estos sitios de poliuracilo están ubicados cerca de un pequeño intrón que se empalma en los machos, pero se mantiene en las hembras mediante la inhibición del empalme. Esta inhibición de empalme es mantenida por Sxl . [1] Cuando está presente, Sxl reprimirá la traducción de msl2 aumentando la traducción de un codón de inicio ubicado en un uORF en el 5 ′ UTR ( ver más arriba para obtener más información sobre uORF ). Además, Sxl supera a TIA-1 en una región poli (U) y evita el reclutamiento de snRNP (un paso en el empalme alternativo ) en el sitio de empalme 5 '. [1]
Ver también
- Tres regiones principales sin traducir
- UORF
- Proteína de unión a elementos que responde al hierro
- Elemento de respuesta de hierro
- Trans-empalme
- UTRdb
Referencias
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