La secuencia de consenso de Kozak ( consenso de Kozak o secuencia de Kozak ) es un motivo de ácido nucleico que funciona como el sitio de inicio de la traducción de proteínas en la mayoría de las transcripciones de ARNm eucariotas . [1] Considerada como la secuencia óptima para iniciar la traducción en eucariotas , la secuencia es un aspecto integral de la regulación de proteínas y la salud celular en general, además de tener implicaciones en las enfermedades humanas. [1] [2] Asegura que una proteína se traduzca correctamente a partir del mensaje genético, mediando el ensamblaje del ribosoma y el inicio de la traducción. Un sitio de inicio incorrecto puede resultar en proteínas no funcionales. [3] A medida que se ha estudiado más, han surgido expansiones de la secuencia de nucleótidos, bases de importancia y notables excepciones. [1] [4] [5] La secuencia lleva el nombre de la científica que la descubrió, Marilyn Kozak . Kozak descubrió la secuencia a través de un análisis detallado de secuencias genómicas de ADN. [6]
La secuencia de Kozak no debe confundirse con el sitio de unión ribosomal (RBS), que es el casquete 5 ' de un ARN mensajero o un sitio de entrada de ribosoma interno (IRES).
Secuencia
La secuencia de Kozak se determinó mediante la secuenciación de 699 ARNm de vertebrados y se verificó mediante mutagénesis dirigida al sitio . [7] Aunque inicialmente se limitó a un subconjunto de vertebrados ( es decir , humanos, vacas, gatos, perros, pollos, conejillos de indias, hámster, ratones, cerdos, conejos, ovejas y Xenopus ), estudios posteriores confirmaron su conservación en eucariotas superiores en general. [1] La secuencia se definió como 5'- ( notación de bases nucleicas IUPAC resumida aquí) donde: [7](gcc)gccRccAUGG-3
- Los nucleótidos subrayados indican el codón de inicio de la traducción , que codifica metionina .
- las letras mayúsculas indican bases muy conservadas , es decir , la secuencia 'AUGG' es constante o rara vez, si es que alguna vez, cambia. [8]
- 'R' indica que siempre se observa una purina ( adenina o guanina ) en esta posición (siendo la adenina más frecuente según Kozak)
- una letra minúscula indica la base más común en una posición en la que la base, no obstante, puede variar
- la secuencia entre paréntesis (gcc) tiene un significado incierto.
El AUG es el codón de iniciación que codifica un aminoácido metionina en el extremo N de la proteína. (Rara vez se usa GUG como codón de iniciación, pero la metionina sigue siendo el primer aminoácido, ya que es el met-tRNA en el complejo de iniciación que se une al mRNA). La variación dentro de la secuencia de Kozak altera la "fuerza" de la misma. La fuerza de la secuencia de Kozak se refiere a la preferencia de la iniciación, que afecta la cantidad de proteína que se sintetiza a partir de un ARNm determinado. [4] [9] El nucleótido A del "AUG" se describe como +1 en las secuencias de ARNm con la base anterior etiquetada como -1. Para un consenso 'fuerte', los nucleótidos en las posiciones +4 (es decir, G en el consenso) y −3 (es decir, A o G en el consenso) en relación con el nucleótido +1 deben coincidir con el consenso (no hay posición 0 ). Un consenso "adecuado" tiene sólo uno de estos sitios, mientras que un consenso "débil" no tiene ninguno. Los cc en -1 y -2 no están tan conservados, pero contribuyen a la fuerza general. [10] También hay evidencia de que una G en la posición -6 es importante en el inicio de la traducción. [4] Si bien las posiciones +4 y −3 en la secuencia de Kozak tienen la mayor importancia relativa en el establecimiento de un contexto de iniciación favorable, se encontró que un motivo CC o AA en −2 y −1 era importante en el inicio de la traducción en plantas de tabaco y maíz. [11] Se encontró que la síntesis de proteínas en la levadura se ve muy afectada por la composición de la secuencia de Kozak en la levadura, con un enriquecimiento de adenina que resulta en niveles más altos de expresión génica. [12] Una secuencia Kozak subóptima puede permitir que PIC escanee más allá del primer sitio AUG y comience la iniciación en un codón AUG aguas abajo. [13] [2]
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Ensamblaje de ribosoma
El ribosoma se ensambla en el codón de inicio (AUG), ubicado dentro de la secuencia de Kozak. Antes del inicio de la traducción, el complejo de preiniciación (PIC) realiza la exploración. El PIC consta de 40S (subunidad ribosómica pequeña) unida al complejo ternario, eIF2 -GTP-intiatorMet tRNA (TC) para formar el ribosoma 43S. Con la ayuda de varios otros factores de iniciación ( eIF1 y eIF1A, eIF5 , eIF3 , proteína de unión poliA ) se recluta en el extremo 5 'del ARNm. El ARNm eucariota está cubierto con un nucleótido de 7-metilguanosina (m7G) que puede ayudar a reclutar el PIC al ARNm e iniciar la exploración. Este reclutamiento al casquete 5 'de m7G está respaldado por la incapacidad de los ribosomas eucariotas para traducir el ARNm circular, que no tiene un extremo 5'. [14] Una vez que el PIC se une al ARNm, escanea hasta que alcanza el primer codón AUG en una secuencia de Kozak. [15] [16] Este escaneo se conoce como el mecanismo de inicio de escaneo.
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El mecanismo de exploración de Iniciación comienza cuando el PIC se une al extremo 5 'del ARNm. La exploración es estimulada por las proteínas Dhx29 y Ddx3 / Ded1 y eIF4 . [1] Las Dhx29 y Ddx3 / Ded1 son helicasas de caja MUERTA que ayudan a desenrollar cualquier estructura secundaria de ARNm que pueda dificultar el escaneo. [17] El escaneo de un ARNm continúa hasta que se alcanza el primer codón AUG en el ARNm, esto se conoce como la "Primera regla AUG". [1] Si bien existen excepciones a la "Primera regla AUG", la mayoría de las excepciones tienen lugar en un segundo codón AUG que se encuentra de 3 a 5 nucleótidos aguas abajo del primer AUG, o dentro de los 10 nucleótidos del extremo 5 'del ARNm. [18] En el codón AUG, un anticodón de ARNt de metionina es reconocido por el codón de ARNm. [19] Tras el apareamiento de bases con el codón de inicio, el eIF5 en el PIC ayuda a hidrolizar un trifosfato de guanosina (GTP) unido al eIF2. [20] [21] Esto conduce a un reordenamiento estructural que obliga al PIC a unirse a la subunidad ribosómica grande (60S) y formar el complejo ribosómico (80S). Una vez que se forma el complejo de ribosoma 80S, comienza la fase de elongación de la traducción.
El primer codón de inicio más cercano al extremo 5 'de la hebra no siempre se reconoce si no está contenido en una secuencia similar a Kozak. Lmx1b es un ejemplo de un gen con una secuencia de consenso de Kozak débil. [22] Para el inicio de la traducción desde dicho sitio, se requieren otras características en la secuencia del ARNm para que el ribosoma reconozca el codón de inicio. Pueden ocurrir excepciones a la primera regla AUG si no está contenida en una secuencia similar a Kozak. Esto se denomina escaneo con fugas y podría ser una forma potencial de controlar la traducción a través del inicio. [23] Para el inicio de la traducción desde dicho sitio, se requieren otras características en la secuencia del ARNm para que el ribosoma reconozca el codón de inicio.
Se cree que el PIC está estancado en la secuencia de Kozak por interacciones entre eIF2 y los nucleótidos -3 y +4 en la posición de Kozak. [24] Este estancamiento permite que el codón de inicio y el tiempo del anticodón correspondiente formen el enlace de hidrógeno correcto . La secuencia de consenso de Kozak es tan común que la similitud de la secuencia alrededor del codón AUG con la secuencia de Kozak se usa como criterio para encontrar codones de inicio en eucariotas. [25]
Diferencias de iniciación bacteriana
El mecanismo de exploración de inicio, que utiliza la secuencia de Kozak, se encuentra solo en eucariotas y tiene diferencias significativas con respecto a la forma en que las bacterias inician la traducción. La mayor diferencia es la existencia de la secuencia Shine-Dalgarno (SD) en el ARNm de las bacterias. La secuencia SD está ubicada cerca del codón de inicio, lo que contrasta con la secuencia de Kozak que realmente contiene el codón de inicio. La secuencia de Shine Dalgarno permite que la subunidad 16S de la subunidad del ribosoma pequeño se una al codón de inicio AUG inmediatamente sin necesidad de escanear a lo largo del ARNm. Esto da como resultado un proceso de selección más riguroso para el codón AUG que para las bacterias. [26] Un ejemplo de promiscuidad del codón de inicio bacteriano se puede ver en los usos de codones de inicio alternativos UUG y GUG para algunos genes. [27]
Las transcripciones de Archaeal utilizan una combinación de secuencia SD, secuencia Kozak e iniciación sin líder . Se sabe que las haloarqueas tienen una variante de la secuencia consenso de Kozak en sus genes Hsp70 . [28]
Mutaciones y enfermedad
Marilyn Kozak demostró, a través del estudio sistemático de mutaciones puntuales, que cualquier mutación en una secuencia de consenso fuerte en la posición -3 o en la posición +4 daba como resultado un inicio de la traducción muy deficiente tanto in vitro como in vivo . [29] [30]
![](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/9/9d/Campomelic_dysplasia.png/220px-Campomelic_dysplasia.png)
La investigación ha demostrado que una mutación de G-> C en la posición −6 del gen de la β-globina (β + 45; humano) altera la función del fenotipo hematológico y biosintético. Esta fue la primera mutación encontrada en la secuencia de Kozak y mostró una disminución del 30% en la eficiencia de traducción. Se encontró en una familia del sureste de Italia y padecían talasemia intermedia . [4]
Se hicieron observaciones similares con respecto a mutaciones en la posición -5 del codón de inicio, AUG. La citosina en esta posición, a diferencia de la timina, mostró una traducción más eficiente y una mayor expresión del receptor de adhesión plaquetaria, la glicoproteína Ibα en humanos. [31]
Las mutaciones en la secuencia de Kozak también pueden tener efectos drásticos sobre la salud humana, en particular la enfermedad cardíaca con el gen GATA4 . El gen GATA4 es responsable de la expresión génica en una amplia variedad de tejidos, incluido el corazón. [32] Cuando la guanosina en la posición -6 en la secuencia Kozak de GATA4 se muta a una citosina, se produce una reducción en los niveles de proteína GATA4, lo que conduce a un defecto del tabique auricular en el corazón. [33]
La capacidad de la secuencia de Kozak para iniciar la traducción puede dar como resultado nuevos codones de iniciación en la región típicamente no traducida del extremo 5 '(5' UTR) del transcrito de ARNm. Cuando se observó una mutación de G a A en esta región, resultó en una mutación fuera de marco y, por lo tanto, de proteína. Esta proteína mutada da como resultado displasia campomélica . La displasia campomélica es un trastorno del desarrollo que produce malformaciones esqueléticas. [34]
Variaciones en la secuencia de consenso
El consenso de Kozak se ha descrito de diversas formas como: [35]
65432- + 234(gcc) gccRccAUGG (Kozak 1987) AGNNAUGN ANNAUGG ACCAUGG (Spotts et al., 1997, mencionado en Kozak 2002) GACACCAUGG ( H. sapiens HBB, HBD , R. norvegicus Hbb , etc.)
Biota | Filo | Secuencias de consenso |
---|---|---|
Vertebrado (Kozak 1987) | gccRccATGG [7] | |
Mosca de la fruta ( Drosophila spp.) | Artrópodos | atMAAMATGamc [36] |
Levadura en ciernes ( Saccharomyces cerevisiae ) | Ascomycota | aAaAaAATGTCt [37] |
Moho de limo ( Dictyostelium discoideum ) | Amebozoos | aaaAAAATGRna [38] |
Ciliate | Ciliophora | nTaAAAATGRct [38] |
Protozoos de la malaria ( Plasmodium spp.) | Apicomplexa | taaAAAATGAan [38] |
Toxoplasma ( Toxoplasma gondii ) | Apicomplexa | gncAaaATGg [39] |
Trypanosomatidae | Euglenozoa | nnnAnnATGnC [38] |
Plantas terrestres | acAACAATGGC [40] | |
Microalga (Dunaliella salina ) | Clorofita | gccaagATGgcg [41] |
Ver también
- ARNm , el mensajero de ácido nucleico que actúa como intermediario en el dogma central de la biología.
- Ribosoma , la máquina molecular responsable de la síntesis de proteínas.
- Secuencia de Shine-Dalgarno , el sitio de unión ribosomal de los procariotas .
- Traducción , el proceso de síntesis de péptidos.
Referencias
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