Folding @ home ( FAH o F @ h ) es un proyecto de computación distribuida destinado a ayudar a los científicos a desarrollar nuevas terapias para una variedad de enfermedades mediante la simulación de la dinámica de las proteínas. Esto incluye el proceso de plegamiento de proteínas y los movimientos de las proteínas, y depende de simulaciones ejecutadas en las computadoras personales de los voluntarios. [4] Folding @ home tiene su sede actualmente en la Universidad de Washington en St. Louis y está dirigido por Greg Bowman, un ex alumno de Vijay Pande . [5]
Autor (es) original (es) | Vijay Pande |
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Desarrollador (es) | Pande Laboratory, Sony , Nvidia , ATI Technologies, Joseph Coffland, Cauldron Development [1] |
Versión inicial | 1 de octubre de 2000 |
Lanzamiento estable | 7.6.21 / 23 de octubre de 2020 [2] |
Sistema operativo | Microsoft Windows , macOS , Linux , PlayStation 3 (descontinuado a partir de la versión de firmware 4.30) |
Plataforma | IA-32 , x86-64 |
Disponible en | inglés |
Tipo | Computación distribuída |
Licencia | Software propietario [3] |
Sitio web | plegableathome |
El proyecto utiliza unidades de procesamiento de gráficos (GPU), unidades de procesamiento central (CPU) y un procesador ARM como en la Raspberry Pi para la informática distribuida y la investigación científica. El proyecto utiliza una metodología de simulación estadística que es un cambio de paradigma de los métodos informáticos tradicionales. [6] Como parte de la arquitectura de red del modelo cliente-servidor , las máquinas voluntarias reciben piezas de una simulación (unidades de trabajo), las completan y las devuelven a los servidores de la base de datos del proyecto , donde las unidades se compilan en una simulación general. Los voluntarios pueden realizar un seguimiento de sus contribuciones en el sitio web Folding @ home, que hace que la participación de los voluntarios sea competitiva y fomenta la participación a largo plazo.
Folding @ home es uno de los sistemas informáticos más rápidos del mundo. Con un mayor interés en el proyecto como resultado de la pandemia de COVID-19 , [7] el sistema alcanzó una velocidad de aproximadamente 1,22 exaflops a finales de marzo de 2020 y alcanzó 2,43 exaflops el 12 de abril de 2020, [8] lo que lo convierte en el primero del mundo sistema informático exaflop . Este nivel de rendimiento de su red informática a gran escala ha permitido a los investigadores ejecutar simulaciones a nivel atómico computacionalmente costosas de plegamiento de proteínas miles de veces más de lo que se lograba anteriormente. Desde su lanzamiento el 1 de octubre de 2000, Pande Lab ha producido 225 artículos de investigación científica como resultado directo de Folding @ home. [9] Los resultados de las simulaciones del proyecto concuerdan bien con los experimentos. [10] [11] [12]
Fondo
Las proteínas son un componente esencial para muchas funciones biológicas y participan en prácticamente todos los procesos dentro de las células biológicas . A menudo actúan como enzimas , realizando reacciones bioquímicas que incluyen la señalización celular , el transporte molecular y la regulación celular . Como elementos estructurales, algunas proteínas actúan como un tipo de esqueleto de las células y como anticuerpos , mientras que otras proteínas participan en el sistema inmunológico . Antes de que una proteína pueda asumir estos roles, debe plegarse en una estructura funcional tridimensional , un proceso que a menudo ocurre de manera espontánea y depende de las interacciones dentro de su secuencia de aminoácidos y de las interacciones de los aminoácidos con su entorno. El plegamiento de proteínas está impulsado por la búsqueda para encontrar la conformación más favorable energéticamente de la proteína, es decir, su estado nativo . Por lo tanto, comprender el plegamiento de proteínas es fundamental para comprender qué hace una proteína y cómo funciona, y se considera un santo grial de la biología computacional . [13] [14] A pesar de que el plegamiento ocurre dentro de un entorno celular abarrotado , generalmente se desarrolla sin problemas. Sin embargo, debido a las propiedades químicas de una proteína u otros factores, las proteínas pueden doblarse mal , es decir, doblarse por el camino equivocado y terminar deformadas. A menos que los mecanismos celulares puedan destruir o replegar proteínas mal plegadas, posteriormente pueden agregarse y causar una variedad de enfermedades debilitantes. [15] Los experimentos de laboratorio que estudian estos procesos pueden tener un alcance y detalles atómicos limitados, lo que lleva a los científicos a utilizar modelos informáticos basados en la física que, al complementar los experimentos, buscan proporcionar una imagen más completa del plegamiento, plegado incorrecto y agregación de proteínas. [16] [17]
Debido a la complejidad de la conformación o el espacio de configuración de las proteínas (el conjunto de formas posibles que puede adoptar una proteína) y a los límites en la potencia de cálculo, las simulaciones de dinámica molecular de todos los átomos se han visto muy limitadas en las escalas de tiempo que pueden estudiar. Si bien la mayoría de las proteínas se pliegan típicamente en el orden de milisegundos, [16] [18] antes de 2010, las simulaciones solo podían alcanzar escalas de tiempo de nanosegundos a microsegundos. [10] de uso general superordenadores se han utilizado para simular el plegamiento de proteínas, pero tales sistemas son intrínsecamente costosa y por lo general compartida entre muchos grupos de investigación. Además, debido a que los cálculos en los modelos cinéticos ocurren en serie, el escalado fuerte de las simulaciones moleculares tradicionales a estas arquitecturas es excepcionalmente difícil. [19] [20] Además, como el plegado de proteínas es un proceso estocástico (es decir, aleatorio) y puede variar estadísticamente con el tiempo, es un desafío computacional utilizar simulaciones largas para obtener vistas completas del proceso de plegado. [21] [22]
El plegamiento de proteínas no ocurre en un solo paso. [15] En cambio, las proteínas pasan la mayor parte de su tiempo de plegado, casi el 96% en algunos casos, [23] esperando en varios estados conformacionales intermedios , cada uno de los cuales es un mínimo de energía libre termodinámica local en el panorama energético de la proteína . A través de un proceso conocido como muestreo adaptativo , Folding @ home utiliza estas conformaciones como puntos de partida para un conjunto de trayectorias de simulación. A medida que las simulaciones descubren más conformaciones, las trayectorias se reinician a partir de ellas y se crea gradualmente un modelo de estado de Markov (MSM) a partir de este proceso cíclico. Los MSM son modelos de ecuaciones maestras en tiempo discreto que describen el paisaje conformacional y energético de una biomolécula como un conjunto de estructuras distintas y las breves transiciones entre ellas. El método del modelo de estado de Markov de muestreo adaptativo aumenta significativamente la eficiencia de la simulación, ya que evita el cálculo dentro del mínimo de energía local en sí, y es apto para la computación distribuida (incluso en GPUGRID ), ya que permite la agregación estadística de trayectorias de simulación cortas e independientes. [24] La cantidad de tiempo que lleva construir un modelo de estado de Markov es inversamente proporcional al número de simulaciones en paralelo ejecutadas, es decir, el número de procesadores disponibles. En otras palabras, logra una paralelización lineal , lo que lleva a una reducción de aproximadamente cuatro órdenes de magnitud en el tiempo total de cálculo en serie. Un MSM completo puede contener decenas de miles de estados de muestra del espacio de fase de la proteína (todas las conformaciones que puede adoptar una proteína) y las transiciones entre ellas. El modelo ilustra los eventos de plegamiento y las vías (es decir, las rutas) y los investigadores pueden utilizar posteriormente la agrupación cinética para ver una representación de grano grueso del modelo, que de otro modo sería muy detallado. Pueden usar estos MSM para revelar cómo las proteínas se pliegan incorrectamente y para comparar cuantitativamente las simulaciones con los experimentos. [6] [21] [25]
Entre 2000 y 2010, la longitud de las proteínas que Folding @ home ha estudiado se ha multiplicado por cuatro, mientras que sus escalas de tiempo para las simulaciones de plegamiento de proteínas han aumentado en seis órdenes de magnitud. [26] En 2002, Folding @ home utilizó modelos de estado de Markov para completar aproximadamente un millón de días de CPU de simulaciones en el lapso de varios meses, [12] y en 2011, los MSM paralelizaron otra simulación que requirió un total de 10 millones de horas de CPU de computación. . [27] En enero de 2010, Folding @ home usó MSM para simular la dinámica de la proteína NTL9 de 32 residuos de plegado lento hasta 1,52 milisegundos, una escala de tiempo consistente con las predicciones experimentales de la tasa de plegamiento, pero mil veces más larga de lo que se lograba anteriormente. El modelo constaba de muchas trayectorias individuales, cada una dos órdenes de magnitud más corta, y proporcionaba un nivel de detalle sin precedentes en el panorama energético de la proteína. [6] [10] [28] En 2010, el investigador de Folding @ home Gregory Bowman recibió el premio Thomas Kuhn Paradigm Shift Award de la American Chemical Society por el desarrollo del software MSMBuilder de código abierto y por lograr un acuerdo cuantitativo entre la teoría y el experimento. . [29] [30] Por su trabajo, Pande fue galardonado con el Premio Michael y Kate Bárány 2012 para Jóvenes Investigadores por "desarrollar métodos computacionales que definen y cambian el campo para producir modelos teóricos líderes para el plegamiento de proteínas y ARN ", [31] y el premio Irving Sigal Young Investigator Award 2006 por sus resultados de simulación que "han estimulado un reexamen del significado de las mediciones de conjuntos y de una sola molécula, haciendo que los esfuerzos de Pande sean contribuciones pioneras a la metodología de simulación". [32]
Ejemplos de aplicación en investigación biomédica
El plegamiento incorrecto de las proteínas puede resultar en una variedad de enfermedades que incluyen enfermedad de Alzheimer, cáncer , enfermedad de Creutzfeldt-Jakob , fibrosis quística , enfermedad de Huntington, anemia falciforme y diabetes tipo II . [15] [33] [34] La infección celular por virus como el VIH y la influenza también implica eventos de plegamiento en las membranas celulares . [35] Una vez que se comprenda mejor el plegamiento de proteínas, se pueden desarrollar terapias que aumenten la capacidad natural de las células para regular el plegamiento de proteínas. Tales terapias incluyen el uso de moléculas diseñadas para alterar la producción de una proteína determinada, ayudar a destruir una proteína mal plegada o ayudar en el proceso de plegado. [36] La combinación de modelado molecular computacional y análisis experimental tiene la posibilidad de moldear fundamentalmente el futuro de la medicina molecular y el diseño racional de terapias , [17] como acelerar y reducir los costos del descubrimiento de fármacos . [37] El objetivo de los primeros cinco años de Folding @ home fue lograr avances en la comprensión del plegado, mientras que el objetivo actual es comprender el plegado incorrecto y las enfermedades relacionadas, especialmente el Alzheimer. [38]
Las simulaciones ejecutadas en Folding @ home se utilizan junto con experimentos de laboratorio, [21] pero los investigadores pueden utilizarlas para estudiar cómo el plegado in vitro difiere del plegado en entornos celulares nativos. Esto es ventajoso para estudiar aspectos de plegado, plegado incorrecto y sus relaciones con la enfermedad que son difíciles de observar experimentalmente. Por ejemplo, en 2011, Folding @ home simuló el plegamiento de proteínas dentro de un túnel de salida ribosomal , para ayudar a los científicos a comprender mejor cómo el confinamiento natural y el hacinamiento pueden influir en el proceso de plegado. [39] [40] Además, los científicos suelen emplear desnaturalizantes químicos para desplegar proteínas desde su estado nativo estable. En general, no se sabe cómo afecta el desnaturalizante al replegamiento de la proteína, y es difícil determinar experimentalmente si estos estados desnaturalizados contienen estructuras residuales que pueden influir en el comportamiento de plegamiento. En 2010, Folding @ home usó GPU para simular los estados desplegados de la proteína L y predijo su tasa de colapso en fuerte acuerdo con los resultados experimentales. [41]
Los grandes conjuntos de datos del proyecto están disponibles gratuitamente para que otros investigadores los utilicen a pedido y se puede acceder a algunos desde el sitio web Folding @ home. [42] [43] El laboratorio de Pande ha colaborado con otros sistemas de dinámica molecular como la supercomputadora Blue Gene , [44] y comparten el software clave de Folding @ home con otros investigadores, de modo que los algoritmos que beneficiaron a Folding @ home puedan ayudar a otros áreas científicas. [42] En 2011, lanzaron el software Copernicus de código abierto, que se basa en MSM de Folding @ home y otros métodos de paralelización y tiene como objetivo mejorar la eficiencia y el escalado de las simulaciones moleculares en grandes grupos de computadoras o supercomputadoras . [45] [46] Los resúmenes de todos los hallazgos científicos de Folding @ home se publican en el sitio web de Folding @ home después de la publicación. [47]
Enfermedad de Alzheimer
La enfermedad de Alzheimer es una enfermedad neurodegenerativa incurable que afecta con mayor frecuencia a los ancianos y representa más de la mitad de todos los casos de demencia . Su causa exacta sigue siendo desconocida, pero la enfermedad se identifica como una enfermedad de plegamiento incorrecto de proteínas . La enfermedad de Alzheimer se asocia con agregaciones tóxicas del péptido beta amiloide (Aβ) , causadas por el plegamiento incorrecto del Aβ y la aglutinación junto con otros péptidos Aβ. Estos agregados de Aβ luego crecen en placas seniles significativamente más grandes , un marcador patológico de la enfermedad de Alzheimer. [48] [49] [50] Debido a la naturaleza heterogénea de estos agregados, los métodos experimentales como la cristalografía de rayos X y la resonancia magnética nuclear (RMN) han tenido dificultades para caracterizar sus estructuras. Además, las simulaciones atómicas de agregación de Aβ son muy exigentes computacionalmente debido a su tamaño y complejidad. [51] [52]
La prevención de la agregación de Aβ es un método prometedor para desarrollar fármacos terapéuticos para la enfermedad de Alzheimer, según Naeem y Fazili en un artículo de revisión de la literatura . [53] En 2008, Folding @ home simuló la dinámica de la agregación de Aβ con detalle atómico en escalas de tiempo del orden de decenas de segundos. Los estudios anteriores solo pudieron simular unos 10 microsegundos. Folding @ home fue capaz de simular el plegado de Aβ durante seis órdenes de magnitud más de lo que era posible anteriormente. Los investigadores utilizaron los resultados de este estudio para identificar una horquilla beta que era una fuente importante de interacciones moleculares dentro de la estructura. [54] El estudio ayudó a preparar el laboratorio de Pande para futuros estudios de agregación y para futuras investigaciones para encontrar un pequeño péptido que pueda estabilizar el proceso de agregación. [51]
En diciembre de 2008, Folding @ home encontró varios pequeños candidatos a fármacos que parecen inhibir la toxicidad de los agregados Aβ. [55] En 2010, en estrecha cooperación con el Centro de Maquinaria de Plegado de Proteínas, estos cables de fármacos comenzaron a probarse en tejido biológico . [34] En 2011, Folding @ home completó simulaciones de varias mutaciones de Aβ que parecen estabilizar la formación de agregados, lo que podría ayudar en el desarrollo de terapias con medicamentos terapéuticos para la enfermedad y ayudar en gran medida con estudios experimentales de espectroscopia de resonancia magnética nuclear de oligómeros Aβ. . [52] [56] Más tarde ese año, Folding @ home comenzó a realizar simulaciones de varios fragmentos de Aβ para determinar cómo varias enzimas naturales afectan la estructura y el plegamiento de Aβ. [57] [58]
enfermedad de Huntington
La enfermedad de Huntington es un trastorno genético neurodegenerativo que se asocia con el plegamiento incorrecto y la agregación de proteínas. Las repeticiones excesivas del aminoácido glutamina en el extremo N de la proteína huntingtina causan agregación y, aunque el comportamiento de las repeticiones no se comprende completamente, conduce al deterioro cognitivo asociado con la enfermedad. [59] Al igual que con otros agregados, es difícil determinar experimentalmente su estructura. [60] Los científicos están utilizando Folding @ home para estudiar la estructura del agregado de proteína huntingtina y predecir cómo se forma, ayudando con métodos racionales de diseño de fármacos para detener la formación del agregado. [34] El fragmento N17 de la proteína huntingtina acelera esta agregación, y aunque se han propuesto varios mecanismos, su función exacta en este proceso sigue siendo en gran parte desconocida. [61] Folding @ home ha simulado este y otros fragmentos para aclarar su papel en la enfermedad. [62] Desde 2008, sus métodos de diseño de fármacos para la enfermedad de Alzheimer se han aplicado a la enfermedad de Huntington. [34]
Cáncer
Más de la mitad de todos los cánceres conocidos involucran mutaciones de p53 , una proteína supresora de tumores presente en cada célula que regula el ciclo celular y señala la muerte celular en caso de daño al ADN . Las mutaciones específicas en p53 pueden alterar estas funciones, permitiendo que una célula anormal continúe creciendo sin control, lo que resulta en el desarrollo de tumores . El análisis de estas mutaciones ayuda a explicar las causas fundamentales de los cánceres relacionados con p53. [63] En 2004, Folding @ home se utilizó para realizar el primer estudio de dinámica molecular del replegamiento del dímero de proteína de p53 en una simulación de agua con todos los átomos . Los resultados de la simulación coincidieron con las observaciones experimentales y proporcionaron información sobre el replegamiento del dímero que antes era imposible de obtener. [64] Esta fue la primera publicación revisada por pares sobre el cáncer de un proyecto de computación distribuida. [65] Al año siguiente, Folding @ home impulsó un nuevo método para identificar los aminoácidos cruciales para la estabilidad de una proteína determinada, que luego se utilizó para estudiar mutaciones de p53. El método tuvo un éxito razonable en la identificación de mutaciones que promueven el cáncer y determinó los efectos de mutaciones específicas que de otro modo no podrían medirse experimentalmente. [66]
Folding @ home también se utiliza para estudiar las proteínas chaperonas , [34] proteínas de choque térmico que desempeñan un papel esencial en la supervivencia celular al ayudar con el plegamiento de otras proteínas en el entorno abarrotado y químicamente estresante dentro de una célula. Las células cancerosas de rápido crecimiento dependen de acompañantes específicos, y algunos acompañantes desempeñan un papel clave en la resistencia a la quimioterapia . Las inhibiciones de estos acompañantes específicos se consideran modos de acción potenciales para fármacos de quimioterapia eficaces o para reducir la propagación del cáncer. [67] Utilizando Folding @ home y trabajando en estrecha colaboración con el Centro de Maquinaria de Plegado de Proteínas, el laboratorio de Pande espera encontrar un fármaco que inhiba a los acompañantes implicados en las células cancerosas. [68] Los investigadores también están usando Folding @ home para estudiar otras moléculas relacionadas con el cáncer, como la enzima Src quinasa y algunas formas del homeodominio engranado : una proteína grande que puede estar involucrada en muchas enfermedades, incluido el cáncer. [69] [70] En 2011, Folding @ home comenzó simulaciones de la dinámica de la pequeña knottin Eeti proteína, que pueden identificar carcinomas en exploraciones de imágenes mediante la unión a receptores de superficie de células cancerosas. [71] [72]
La interleucina 2 (IL-2) es una proteína que ayuda a las células T del sistema inmunológico a atacar patógenos y tumores. Sin embargo, su uso como tratamiento contra el cáncer está restringido debido a efectos secundarios graves como el edema pulmonar . La IL-2 se une a estas células pulmonares de manera diferente que a las células T, por lo que la investigación de la IL-2 implica comprender las diferencias entre estos mecanismos de unión. En 2012, Folding @ home ayudó con el descubrimiento de una forma mutante de IL-2 que es trescientas veces más eficaz en su función del sistema inmunológico, pero tiene menos efectos secundarios. En experimentos, esta forma alterada superó significativamente a la IL-2 natural para impedir el crecimiento tumoral. Las compañías farmacéuticas han expresado interés en la molécula mutante y los Institutos Nacionales de Salud la están probando contra una gran variedad de modelos de tumores para tratar de acelerar su desarrollo como terapéutico. [73] [74]
Osteogénesis imperfecta
La osteogénesis imperfecta , conocida como enfermedad de los huesos quebradizos, es un trastorno óseo genético incurable que puede ser letal. Aquellos con la enfermedad no pueden producir tejido óseo conectivo funcional. Esto se debe más comúnmente a una mutación en el colágeno de tipo I , [75] que cumple una variedad de funciones estructurales y es la proteína más abundante en los mamíferos . [76] La mutación causa una deformación en la estructura de triple hélice del colágeno , que si no se destruye naturalmente, conduce a tejido óseo anormal y debilitado. [77] En 2005, Folding @ home probó un nuevo método de mecánica cuántica que mejoró los métodos de simulación anteriores y que puede ser útil para futuros estudios informáticos del colágeno. [78] Aunque los investigadores han utilizado Folding @ home para estudiar el plegado y el plegado incorrecto del colágeno, el interés se mantiene como un proyecto piloto en comparación con la investigación de Alzheimer y Huntington. [34]
Virus
Folding @ home está ayudando en la investigación para prevenir que algunos virus , como la influenza y el VIH , reconozcan y entren en células biológicas . [34] En 2011, Folding @ home comenzó a realizar simulaciones de la dinámica de la enzima RNasa H , un componente clave del VIH, para intentar diseñar fármacos para desactivarlo. [79] Folding @ home también se ha utilizado para estudiar la fusión de membranas , un evento esencial para la infección viral y una amplia gama de funciones biológicas. Esta fusión implica cambios conformacionales de proteínas de fusión viral y acoplamiento de proteínas , [35] pero los mecanismos moleculares exactos detrás de la fusión siguen siendo en gran parte desconocidos. [80] Los eventos de fusión pueden consistir en más de medio millón de átomos que interactúan durante cientos de microsegundos. Esta complejidad limita las simulaciones informáticas típicas a unos diez mil átomos en decenas de nanosegundos: una diferencia de varios órdenes de magnitud. [54] El desarrollo de modelos para predecir los mecanismos de fusión de membranas ayudará a la comprensión científica de cómo enfocar el proceso con medicamentos antivirales. [81] En 2006, los científicos aplicaron los modelos de estado de Markov y la red Folding @ home para descubrir dos vías de fusión y obtener otros conocimientos mecánicos. [54]
Después de simulaciones detalladas de Folding @ home de células pequeñas conocidas como vesículas , en 2007, el laboratorio de Pande introdujo un nuevo método de computación para medir la topología de sus cambios estructurales durante la fusión. [82] En 2009, los investigadores utilizaron Folding @ home para estudiar las mutaciones de la hemaglutinina de la influenza , una proteína que une un virus a su célula huésped y ayuda a la entrada viral. Las mutaciones en la hemaglutinina afectan la forma en que la proteína se une a las moléculas receptoras de la superficie de la célula del huésped , lo que determina cuán infecciosa es la cepa del virus para el organismo huésped. El conocimiento de los efectos de las mutaciones de hemaglutinina ayuda al desarrollo de fármacos antivirales . [83] [84] A partir de 2012, Folding @ home continúa simulando el plegamiento y las interacciones de la hemaglutinina, complementando los estudios experimentales en la Universidad de Virginia . [34] [85]
En marzo de 2020, Folding @ home lanzó un programa para ayudar a los investigadores de todo el mundo que están trabajando para encontrar una cura y aprender más sobre la pandemia del coronavirus . La ola inicial de proyectos simula objetivos proteicos potencialmente farmacológicos del virus SARS-CoV-2 y el virus SARS-CoV relacionado, sobre el cual hay muchos más datos disponibles. [86] [87] [88]
Diseño de fármacos
Los fármacos funcionan uniéndose a ubicaciones específicas en las moléculas diana y provocando algún cambio deseado, como la desactivación de una diana o provocando un cambio conformacional . Idealmente, un fármaco debería actuar de forma muy específica y unirse solo a su objetivo sin interferir con otras funciones biológicas. Sin embargo, es difícil determinar con precisión dónde y con qué fuerza se unirán dos moléculas. Debido a los límites en la potencia de cálculo, los métodos actuales in silico generalmente deben cambiar la velocidad por la precisión ; por ejemplo, utilice métodos rápidos de acoplamiento de proteínas en lugar de cálculos de energía libre costosos desde el punto de vista computacional . El rendimiento informático de Folding @ home permite a los investigadores utilizar ambos métodos y evaluar su eficiencia y fiabilidad. [38] [89] [90] El diseño de fármacos asistido por computadora tiene el potencial de acelerar y reducir los costos del descubrimiento de fármacos. [37] En 2010, Folding @ home utiliza MSMs y cálculos de energía libre para predecir el estado nativo de la villina proteína dentro de 1,8 angstrom (Å) desviación cuadrática media (RMSD) de la estructura cristalina determinada experimentalmente a través de la cristalografía de rayos X . Esta precisión tiene implicaciones para los futuros métodos de predicción de la estructura de proteínas , incluidas las proteínas intrínsecamente no estructuradas . [54] Los científicos han utilizado Folding @ home para investigar la resistencia a los medicamentos mediante el estudio de la vancomicina , un antibiótico de último recurso , y la betalactamasa , una proteína que puede degradar antibióticos como la penicilina . [91] [92]
La actividad química ocurre a lo largo del sitio activo de una proteína . Los métodos tradicionales de diseño de fármacos implican una unión estrecha a este sitio y el bloqueo de su actividad, bajo el supuesto de que la proteína diana existe en una estructura rígida. Sin embargo, este enfoque funciona para aproximadamente solo el 15% de todas las proteínas. Las proteínas contienen sitios alostéricos que, cuando se unen a moléculas pequeñas, pueden alterar la conformación de una proteína y finalmente afectar la actividad de la proteína. Estos sitios son objetivos de medicamentos atractivos, pero localizarlos es muy costoso desde el punto de vista computacional . En 2012, Folding @ home y HSH se utilizaron para identificar los sitios alostéricos en tres proteínas médicamente relevantes: beta-lactamasa, interleucina-2 , y RNasa H . [92] [93]
Aproximadamente la mitad de todos los antibióticos conocidos interfieren con el funcionamiento del ribosoma de una bacteria , una máquina bioquímica grande y compleja que realiza la biosíntesis de proteínas al traducir el ARN mensajero en proteínas. Los antibióticos macrólidos obstruyen el túnel de salida del ribosoma, impidiendo la síntesis de proteínas bacterianas esenciales. En 2007, el laboratorio de Pande recibió una subvención para estudiar y diseñar nuevos antibióticos. [34] En 2008, utilizaron Folding @ home para estudiar el interior de este túnel y cómo las moléculas específicas pueden afectarlo. [94] La estructura completa del ribosoma se determinó solo a partir de 2011, y Folding @ home también ha simulado proteínas ribosómicas , ya que muchas de sus funciones siguen siendo en gran parte desconocidas. [95]
Aplicaciones potenciales en la investigación biomédica
Hay muchas más enfermedades promovidas por el plegado incorrecto de proteínas que pueden beneficiarse de Folding @ home para discernir la estructura de la proteína mal plegada o la cinética del plegado incorrecto, y ayudar en el diseño de fármacos en el futuro. Las enfermedades priónicas, a menudo mortales , se encuentran entre las más importantes.
Enfermedades por priones
Un prión (PrP) es una proteína celular transmembrana que se encuentra ampliamente en las células eucariotas . En los mamíferos, es más abundante en el sistema nervioso central . Aunque se desconoce su función, su alta conservación entre especies indica un papel importante en la función celular. El cambio conformacional de la proteína priónica normal (PrPc, significa celular) a la enfermedad causante de la isoforma PrPSc (significa prototípico prión disease- scrapie ) causa una serie de enfermedades collectly conocidas como encefalopatías espongiformes transmisibles (EET), incluyendo la encefalopatía espongiforme bovina ( EEB) en bovinos, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJD) e insomnio fatal en humanos, enfermedad de desgaste crónico (CWD) en la familia de los ciervos. El cambio conformacional es ampliamente aceptado como resultado del plegamiento incorrecto de las proteínas . Lo que distingue a las EET de otras enfermedades de plegamiento incorrecto de proteínas es su naturaleza transmisible. La "siembra" de la PrPSc infecciosa, ya sea que surja de forma espontánea, hereditaria o adquirida a través de la exposición a tejidos contaminados, [96] puede provocar una reacción en cadena de transformación de la PrPc normal en agregados de fibrillas o placas de tipo amiloide formadas por PrPSc. [97]
La estructura molecular de PrPSc no se ha caracterizado completamente debido a su naturaleza agregada. Tampoco se sabe mucho sobre el mecanismo del plegamiento incorrecto de las proteínas ni sobre su cinética . Utilizando la estructura conocida de PrPc y los resultados de los estudios in vitro e in vivo descritos a continuación, Folding @ home podría ser valioso para dilucidar cómo se forma PrPSc y cómo la proteína infecciosa se organiza para formar fibrillas y placas amiloides, sin pasar por el requisito. para purificar PrPSc o disolver los agregados.
La PrPc ha sido enzimáticamente disociarse de la membrana y purificado, su estructura estudió usando técnicas de caracterización de la estructura tales como la espectroscopía de RMN y cristalografía de rayos X . La PrPc postraduccional tiene 231 aminoácidos (aa) en murino. La molécula consta de una región amino terminal larga y no estructurada que se extiende hasta un residuo 121 y un dominio carboxi terminal estructurado . [97] Este dominio globular alberga dos hebras β anti-paralelas formadoras de láminas cortas (aa 128 a 130 y aa 160 a 162 en PrPc murina) y tres α-hélices (hélice I: aa 143 a 153; hélice II: aa 171 a 192; hélice III: aa 199 a 226 en PrPc murina), [98] Las hélices II y III están orientadas en antiparalelo y conectadas por un bucle corto. Su estabilidad estructural está respaldada por un puente disulfuro , que es paralelo a ambas hebras β formadoras de láminas. Estas hélices α y la lámina β forman el núcleo rígido del dominio globular de PrPc. [99]
La PrPSc que causa la enfermedad es resistente a la proteinasa K e insoluble. Los intentos de purificarlo de los cerebros de animales infectados producen invariablemente mezclas heterogéneas y estados agregados que no son susceptibles de caracterización por espectroscopia de RMN o cristalografía de rayos X. Sin embargo, existe un consenso general de que PrPSc contiene un alto porcentaje de láminas β apiladas de forma apretada que la PrPc normal que hace que la proteína sea insoluble y resistente a la proteinasa. Utilizando técnicas de microscopía crioelectrónica y modelado estructural basadas en estructuras de proteínas comunes similares, se ha descubierto que PrPSc contiene láminas ß en la región de aa 81-95 a aa 171, mientras que la estructura carboxi terminal supuestamente se conserva, reteniendo el disulfuro- conformación α-helicoidal enlazada en la PrPc normal. Estas hojas ß forman una beta-hélice paralela a la izquierda. [97] Se cree que tres moléculas de PrPSc forman una unidad primaria y, por lo tanto, forman la base de las llamadas fibrillas asociadas con la tembladera. [100] La actividad catalítica depende del tamaño de la partícula. Las partículas de PrPSc que constan de sólo 14-28 moléculas de PrPc exhiben la tasa más alta de infectividad y conversión. [101]
A pesar de la dificultad para purificar y caracterizar la PrPSc, a partir de la estructura molecular conocida de PrPc y el uso de ratones transgénicos y la deleción N-terminal, [102] se pudieron deducir los posibles 'puntos calientes' de plegamiento incorrecto de proteínas que conducen a la PrPSc patógena y Folding @ home podría ser de gran valor para confirmarlos. Los estudios encontraron que tanto la estructura primaria como secundaria de la proteína priónica pueden ser importantes para la conversión.
Hay más de veinte mutaciones del gen de la proteína priónica ( PRNP ) que se sabe que están asociadas o que están directamente relacionadas con la forma hereditaria de las EET humanas [56], lo que indica aminoácidos individuales en cierta posición, probablemente dentro del dominio carboxi. , [98] de la PrPc puede afectar la susceptibilidad a las EET.
La región amino terminal postraduccional de PrPc consta de los residuos 23-120 que constituyen casi la mitad de la secuencia de aminoácidos de PrPc madurada de longitud completa. Hay dos secciones en la región amino terminal que pueden influir en la conversión. Primero, los residuos 52-90 contienen una región de repetición de octapéptidos (5 veces) que probablemente influye en la unión inicial (a través de las repeticiones de octapéptidos) y también en la conversión real a través de la segunda sección de aa 108-124. [103] El AGAAAAGA altamente hidrófobo se encuentra entre los residuos aa 113 y 120 y se describe como sitio de agregación putativo, [104] aunque esta secuencia requiere que sus partes flanqueantes formen agregados fibrilares. [105]
En el dominio globular carboxi, [99] entre las tres hélices, el estudio muestra que la hélice II tiene una propensión significativamente mayor a la conformación de la cadena β. [106] Debido a la alta flexibilidad conformacional observada entre los residuos 114-125 (parte de la cadena N-terminal no estructurada) y la alta propensión a la cadena β de la hélice II, solo cambios moderados en las condiciones ambientales o interacciones podrían ser suficientes para inducir plegamiento incorrecto de PrPc y posterior formación de fibrillas. [97]
Otros estudios de estructuras de RMN de PrPc mostraron que estos residuos (~ 108-189) contienen la mayor parte del dominio plegado, incluidas las dos cadenas β, las dos primeras hélices α y las regiones de bucle / giro que las conectan, pero no la hélice III. . [102] Pequeños cambios dentro de las estructuras de bucle / giro de la propia PrPc también podrían ser importantes en la conversión. [107] En otro estudio, Riek et al. mostró que las dos pequeñas regiones de cadena β cadena arriba de las regiones de bucle actúan como un sitio de nucleación para la conversión conformacional de las estructuras de bucle / giro y α-helicoidal en PrPc en hoja β. [98]
El umbral de energía para la conversión no es necesariamente alto. La estabilidad de plegamiento, es decir, la energía libre de una proteína globular en su entorno está en el rango de uno o dos enlaces de hidrógeno, por lo que permite la transición a una isoforma sin el requisito de una alta energía de transición. [97]
A partir de las interacciones respectivas entre las moléculas de PrPc, las interacciones hidrófobas juegan un papel crucial en la formación de láminas β, un sello distintivo de PrPSc, ya que las láminas acercan fragmentos de cadenas polipeptídicas . [108] De hecho, Kutznetsov y Rackovsky [109] demostraron que las mutaciones promotoras de enfermedades en la PrPc humana tenían una tendencia estadísticamente significativa hacia el aumento de la hidrofobicidad local.
Los experimentos in vitro mostraron que la cinética del plegamiento incorrecto tiene una fase de retraso inicial seguida de una fase de crecimiento rápido de la formación de fibrillas. [110] Es probable que PrPc pase por algunos estados intermedios, como al menos parcialmente desplegado o degradado, antes de terminar finalmente como parte de una fibrilla amiloide. [97]
Patrones de participación
Al igual que otros proyectos de computación distribuida , Folding @ home es un proyecto de ciencia ciudadana en línea . En estos proyectos, los no especialistas aportan potencia de procesamiento informático o ayudan a analizar los datos producidos por científicos profesionales. Los participantes reciben poca o ninguna recompensa obvia.
Se han realizado investigaciones sobre las motivaciones de los científicos ciudadanos y la mayoría de estos estudios han encontrado que los participantes están motivados a participar por razones altruistas; es decir, quieren ayudar a los científicos y hacer una contribución al avance de su investigación. [111] [112] [113] [114] Muchos participantes en la ciencia ciudadana tienen un interés subyacente en el tema de la investigación y gravitan hacia proyectos que están en disciplinas de su interés. Folding @ home no es diferente en ese sentido. [115] La investigación llevada a cabo recientemente en más de 400 participantes activos reveló que querían ayudar a hacer una contribución a la investigación y que muchos tenían amigos o familiares afectados por las enfermedades que investigan los científicos de Folding @ home.
Folding @ home atrae a participantes que son entusiastas del hardware informático. Estos grupos aportan una experiencia considerable al proyecto y pueden construir computadoras con capacidad de procesamiento avanzada. [116] Otros proyectos de informática distribuida atraen a este tipo de participantes y los proyectos se utilizan a menudo para comparar el rendimiento de las computadoras modificadas, y este aspecto de la afición se acomoda a través de la naturaleza competitiva del proyecto. Los individuos y los equipos pueden competir para ver quién puede procesar la mayor cantidad de unidades de procesamiento de computadora (CPU).
Esta última investigación sobre Folding @ home que incluyó entrevistas y observación etnográfica de grupos en línea mostró que los equipos de entusiastas del hardware a veces pueden trabajar juntos, compartiendo las mejores prácticas con respecto a maximizar la producción de procesamiento. Estos equipos pueden convertirse en comunidades de práctica , con un idioma y una cultura en línea compartidos. Este patrón de participación se ha observado en otros proyectos de computación distribuida. [117] [118]
Otra observación clave de los participantes de Folding @ home es que muchos son hombres. [115] Esto también se ha observado en otros proyectos distribuidos. Además, muchos participantes trabajan en trabajos y carreras basados en la informática y la tecnología. [115] [119] [120]
No todos los participantes de Folding @ home son entusiastas del hardware. Muchos participantes ejecutan el software del proyecto en máquinas no modificadas y participan de manera competitiva. Más de 100.000 participantes participan en Folding @ home. Sin embargo, es difícil determinar qué proporción de participantes son entusiastas del hardware. Aunque, según los directores del proyecto, la contribución de la comunidad de entusiastas es sustancialmente mayor en términos de potencia de procesamiento. [121]
Actuación
El rendimiento FLOPS de la supercomputadora se evalúa ejecutando el punto de referencia LINPACK heredado . Esta prueba a corto plazo tiene dificultades para reflejar con precisión el rendimiento sostenido en tareas del mundo real porque LINPACK se asigna de manera más eficiente al hardware de la supercomputadora. Los sistemas informáticos varían en arquitectura y diseño, por lo que la comparación directa es difícil. A pesar de esto, FLOPS sigue siendo la métrica de velocidad principal utilizada en supercomputación. [122] [ necesita cotización para verificar ] En contraste, Folding @ home determina sus FLOPS usando el tiempo del reloj de pared midiendo cuánto tiempo tardan sus unidades de trabajo en completarse. [123]
El 16 de septiembre de 2007, debido en gran parte a la participación de las consolas PlayStation 3, el proyecto Folding @ home alcanzó oficialmente un nivel de rendimiento sostenido superior a un petaFLOPS nativo , convirtiéndose en el primer sistema informático de cualquier tipo en hacerlo. [124] [125] La supercomputadora más rápida de Top500 en ese momento era BlueGene / L , con 0,280 petaFLOPS. [126] Al año siguiente, el 7 de mayo de 2008, el proyecto alcanzó un nivel de desempeño sostenido superior a dos petaFLOPS nativos, [127] seguido de los hitos de tres y cuatro petaFLOPS nativos en agosto de 2008 [128] [129] y el 28 de septiembre , 2008 respectivamente. [130] El 18 de febrero de 2009, Folding @ home logró cinco petaFLOPS nativos, [131] [132] y fue el primer proyecto informático en alcanzar estos cinco niveles. [133] [134] En comparación, el superordenador más rápido de noviembre de 2008 fue el Roadrunner de IBM con 1,105 petaFLOPS. [135] El 10 de noviembre de 2011, el rendimiento de Folding @ home superó los seis petaFLOPS nativos con el equivalente a casi ocho petaFLOPS x86. [125] [136] A mediados de mayo de 2013, Folding @ home alcanzó más de siete petaFLOPS nativos, con el equivalente a 14,87 x86 petaFLOPS. Luego alcanzó ocho petaFLOPS nativos el 21 de junio, seguidos de nueve el 9 de septiembre de ese año, con 17.9 x86 petaFLOPS. [137] El 11 de mayo de 2016, Folding @ home anunció que se estaba moviendo hacia la marca de 100 x86 petaFLOPS. [138]
El uso adicional creció a partir de una mayor conciencia y participación en el proyecto de la pandemia de coronavirus en 2020. El 20 de marzo de 2020, Folding @ home anunció a través de Twitter que se estaba ejecutando con más de 470 petaFLOPS nativos, [139] el equivalente a 958 x86 petaFLOPS. [140] El 25 de marzo llegó a 768 petaFLOPS, o 1,5 x86 exaFLOPS, lo que lo convierte en el primer sistema informático exaFLOP . [141] El 20 de noviembre de 2020, Folding @ home solo tiene 0.2 x86 exaFLOPS debido a un error de cálculo. [142]
Puntos
De manera similar a otros proyectos de computación distribuida, Folding @ home evalúa cuantitativamente las contribuciones de computación de los usuarios al proyecto a través de un sistema de crédito. [143] Todas las unidades de un proyecto de proteínas determinado tienen crédito base uniforme, que se determina comparando una o más unidades de trabajo de ese proyecto en una máquina de referencia oficial antes de que se publique el proyecto. [143] Cada usuario recibe estos puntos base por completar cada unidad de trabajo, aunque mediante el uso de una clave de acceso pueden recibir puntos de bonificación adicionales por completar de manera confiable y rápida unidades que son más exigentes computacionalmente o tienen una mayor prioridad científica. [144] [145] Los usuarios también pueden recibir crédito por su trabajo por parte de los clientes en varias máquinas. [146] Este sistema de puntos intenta alinear el crédito otorgado con el valor de los resultados científicos. [143]
Los usuarios pueden registrar sus contribuciones en un equipo, que combina los puntos de todos sus miembros. Un usuario puede iniciar su propio equipo o puede unirse a un equipo existente. En algunos casos, un equipo puede tener sus propias fuentes de ayuda o reclutamiento impulsadas por la comunidad, como un foro de Internet . [147] Los puntos pueden fomentar una competencia amistosa entre individuos y equipos para calcular al máximo el proyecto, lo que puede beneficiar a la comunidad plegable y acelerar la investigación científica. [143] [148] [149] Las estadísticas individuales y de equipo se publican en el sitio web Folding @ home. [143]
Si un usuario no forma un equipo nuevo, o no se une a un equipo existente, ese usuario se convierte automáticamente en parte de un equipo "Predeterminado". Este equipo "predeterminado" tiene un número de equipo "0". Las estadísticas se acumulan para este equipo "predeterminado", así como para los equipos con nombres especiales.
Software
El software Folding @ home al final del usuario involucra tres componentes principales: unidades de trabajo, núcleos y un cliente.
Unidades de trabajo
Una unidad de trabajo son los datos de proteínas que se le pide al cliente que procese. Las unidades de trabajo son una fracción de la simulación entre los estados en un modelo de Markov . Una vez que la unidad de trabajo ha sido descargada y completamente procesada por la computadora de un voluntario, se devuelve a los servidores de Folding @ home, que luego otorgan al voluntario los puntos de crédito. Este ciclo se repite automáticamente. [148] Todas las unidades de trabajo tienen fechas límite asociadas, y si se excede esta fecha límite, es posible que el usuario no obtenga crédito y la unidad se volverá a emitir automáticamente a otro participante. Dado que el plegamiento de proteínas se produce en serie y muchas unidades de trabajo se generan a partir de sus predecesores, esto permite que el proceso de simulación general continúe normalmente si una unidad de trabajo no se devuelve después de un período de tiempo razonable. Debido a estos plazos, el requisito mínimo del sistema para Folding @ home es una CPU Pentium 3 450 MHz con Streaming SIMD Extensions (SSE). [146] Sin embargo, las unidades de trabajo para clientes de alto rendimiento tienen un plazo mucho más corto que las del cliente monoprocesador, ya que una parte importante del beneficio científico depende de que las simulaciones se completen rápidamente. [150]
Antes del lanzamiento público, las unidades de trabajo pasan por varios pasos de garantía de calidad para evitar que las problemáticas estén completamente disponibles. Estas etapas de prueba incluyen interna, beta y avanzada, antes de un lanzamiento completo final en Folding @ home. [151] Las unidades de trabajo de Folding @ home normalmente se procesan solo una vez, excepto en el raro caso de que se produzcan errores durante el procesamiento. Si esto ocurre para tres usuarios diferentes, la unidad se retira automáticamente de la distribución. [152] [153] El foro de soporte de Folding @ home se puede utilizar para diferenciar entre problemas que surgen de hardware problemático y unidades de trabajo defectuoso. [154]
Núcleos
Los programas especializados de dinámica molecular, denominados "FahCores" y, a menudo, abreviados "núcleos", realizan los cálculos en la unidad de trabajo como un proceso de fondo . La gran mayoría de los núcleos de Folding @ home se basan en GROMACS , [148] uno de los paquetes de software de dinámica molecular más rápidos y populares, que consiste principalmente en código de lenguaje ensamblador optimizado manualmente y optimizaciones de hardware. [155] [156] Aunque GROMACS es un software de código abierto y existe un esfuerzo cooperativo entre el laboratorio de Pande y los desarrolladores de GROMACS, Folding @ home utiliza una licencia de código cerrado para ayudar a garantizar la validez de los datos. [157] Los núcleos menos activos incluyen ProtoMol y SHARPEN. Folding @ home ha utilizado AMBER , CPMD , Desmond y TINKER , pero desde entonces se han retirado y ya no están en servicio activo. [3] [158] [159] Algunos de estos núcleos realizan cálculos de solvatación explícitos en los que el disolvente circundante (generalmente agua) se modela átomo por átomo; mientras que otros realizan métodos de solvatación implícitos , donde el solvente se trata como un continuo matemático. [160] [161] El núcleo está separado del cliente para permitir que los métodos científicos se actualicen automáticamente sin requerir una actualización del cliente. Los núcleos crean periódicamente puntos de control de cálculo para que, si se interrumpen, puedan reanudar el trabajo desde ese punto al inicio. [148]
Cliente
Un participante de Folding @ home instala un programa cliente en su computadora personal . El usuario interactúa con el cliente, que gestiona los demás componentes de software en segundo plano. A través del cliente, el usuario puede pausar el proceso de plegado, abrir un registro de eventos, verificar el progreso del trabajo o ver estadísticas personales. [162] Los clientes de la computadora se ejecutan continuamente en segundo plano con una prioridad muy baja, utilizando potencia de procesamiento inactiva para que el uso normal de la computadora no se vea afectado. [146] El uso máximo de la CPU se puede ajustar mediante la configuración del cliente. [162] [163] El cliente se conecta a un servidor Folding @ home y recupera una unidad de trabajo y también puede descargar el núcleo apropiado para la configuración del cliente, el sistema operativo y la arquitectura de hardware subyacente. Después del procesamiento, la unidad de trabajo se devuelve a los servidores de Folding @ home. Los clientes informáticos se adaptan a los sistemas de procesadores monoprocesador y multinúcleo y a las unidades de procesamiento de gráficos . La diversidad y el poder de cada arquitectura de hardware proporciona a Folding @ home la capacidad de completar de manera eficiente muchos tipos de simulaciones de manera oportuna (en unas pocas semanas o meses en lugar de años), lo que tiene un valor científico significativo. Juntos, estos clientes permiten a los investigadores estudiar cuestiones biomédicas que antes se consideraban poco prácticas para abordar computacionalmente. [38] [148] [150]
Los desarrolladores de software profesionales son responsables de la mayor parte del código de Folding @ home, tanto para el cliente como para el servidor. El equipo de desarrollo incluye programadores de Nvidia , ATI , Sony y Cauldron Development. [164] Los clientes solo pueden descargarse desde el sitio web oficial de Folding @ home o sus socios comerciales, y solo interactuarán con los archivos de computadora de Folding @ home. Cargarán y descargarán datos con los servidores de datos de Folding @ home (a través del puerto 8080, con 80 como alternativa), y la comunicación se verifica mediante firmas digitales de 2048 bits . [146] [165] Si bien la interfaz gráfica de usuario (GUI) del cliente es de código abierto, [166] el cliente es un software propietario que cita la seguridad y la integridad científica como razones. [167] [168] [169]
Sin embargo, esta justificación del uso de software propietario se disputa ya que, si bien la licencia podría ser ejecutable en el dominio legal de manera retroactiva, prácticamente no evita la modificación (también conocida como parcheo ) de los archivos binarios ejecutables . Del mismo modo, la distribución solo binaria no evita la modificación maliciosa del código binario ejecutable, ya sea a través de un ataque man-in-the-middle mientras se descarga a través de Internet, [170] o mediante la redistribución de binarios por parte de un tercero. que han sido previamente modificados en su estado binario (es decir, parcheado ), [171] o descompilando [172] y recompillándolos después de la modificación. [173] [174] Estas modificaciones son posibles a menos que los archivos binarios - y el canal de transporte - estén firmados y la persona / sistema del destinatario pueda verificar la firma digital, en cuyo caso las modificaciones injustificadas deberían ser detectables, pero no siempre. [175] De cualquier manera, dado que en el caso de Folding @ home los datos de entrada y el resultado de salida procesados por el software del cliente están ambos firmados digitalmente, [146] [165] la integridad del trabajo se puede verificar independientemente de la integridad del el propio software del cliente.
Folding @ home utiliza las bibliotecas de software de Cosm para la creación de redes. [148] [164] Folding @ home se lanzó el 1 de octubre de 2000 y fue el primer proyecto de computación distribuida dirigido a sistemas biomoleculares. [176] Su primer cliente fue un protector de pantalla , que se ejecutaba mientras la computadora no estaba en uso. [177] [178] En 2004, el laboratorio de Pande colaboró con David P. Anderson para probar un cliente suplementario en el marco BOINC de código abierto. Este cliente fue lanzado a beta cerrada en abril de 2005; [179] sin embargo, el método se volvió inviable y se archivó en junio de 2006. [180]
Unidades de procesamiento de gráficos
El hardware especializado de las unidades de procesamiento de gráficos (GPU) está diseñado para acelerar la reproducción de aplicaciones de gráficos en 3D, como los videojuegos, y puede superar significativamente a las CPU para algunos tipos de cálculos. Las GPU son una de las plataformas de computación más poderosas y de rápido crecimiento, y muchos científicos e investigadores están buscando computación de propósito general en unidades de procesamiento de gráficos (GPGPU). Sin embargo, el hardware de la GPU es difícil de usar para tareas no gráficas y, por lo general, requiere una reestructuración significativa del algoritmo y una comprensión avanzada de la arquitectura subyacente. [181] Tal personalización es un desafío, más aún para los investigadores con recursos limitados de desarrollo de software. Folding @ home utiliza la biblioteca OpenMM de código abierto , que utiliza un patrón de diseño de puente con dos niveles de interfaz de programación de aplicaciones (API) para interconectar el software de simulación molecular con una arquitectura de hardware subyacente. Con la adición de optimizaciones de hardware, las simulaciones de GPU basadas en OpenMM no necesitan modificaciones significativas, pero logran un rendimiento casi igual al código de GPU ajustado a mano y superan con creces las implementaciones de CPU. [160] [182]
Antes de 2010, la confiabilidad informática del hardware de nivel de consumidor GPGPU era en gran parte desconocida, y la evidencia circunstancial relacionada con la falta de detección y corrección de errores incorporada en la memoria de la GPU planteaba problemas de confiabilidad. En la primera prueba a gran escala de precisión científica de GPU, un estudio de 2010 de más de 20.000 hosts en la red Folding @ home detectó errores de software en los subsistemas de memoria de dos tercios de las GPU probadas. Estos errores se correlacionaron fuertemente con la arquitectura de la placa, aunque el estudio concluyó que la computación GPU confiable era muy factible siempre que se prestara atención a las características del hardware, como la detección de errores del lado del software. [183]
La primera generación del cliente GPU de Folding @ home (GPU1) se lanzó al público el 2 de octubre de 2006, [180] entregando una aceleración de 20 a 30 veces para algunos cálculos sobre sus contrapartes GROMACS basadas en CPU . [184] Fue la primera vez que se utilizaron GPU para computación distribuida o cálculos importantes de dinámica molecular. [185] [186] GPU1 brindó a los investigadores un conocimiento significativo y experiencia con el desarrollo de software GPGPU , pero en respuesta a inexactitudes científicas con DirectX , el 10 de abril de 2008 fue reemplazado por GPU2, la segunda generación del cliente. [184] [187] Después de la introducción de GPU2, GPU1 se retiró oficialmente el 6 de junio [184] En comparación con GPU1, GPU2 era más científicamente fiable y productivo, RAN en ATI y CUDA habilitado para Nvidia GPU, y apoyado algoritmos más avanzados , proteínas más grandes y visualización en tiempo real de la simulación de proteínas. [188] [189] Después de esto, la tercera generación del cliente de GPU de Folding @ home (GPU3) se lanzó el 25 de mayo de 2010. Aunque era compatible con versiones anteriores de GPU2, GPU3 era más estable, eficiente y flexible en sus capacidades científicas, [ 190] y utilizó OpenMM sobre un marco OpenCL . [190] [191] Aunque estos clientes GPU3 no eran compatibles de forma nativa con los sistemas operativos Linux y macOS , los usuarios de Linux con tarjetas gráficas Nvidia pudieron ejecutarlos a través de la aplicación de software Wine . [192] [193] Las GPU siguen siendo la plataforma más poderosa de Folding @ home en FLOPS . En noviembre de 2012, los clientes de GPU representan el 87% del rendimiento x86 FLOPS de todo el proyecto. [194]
El soporte nativo para tarjetas gráficas Nvidia y AMD en Linux se introdujo con FahCore 17, que usa OpenCL en lugar de CUDA. [195]
Playstation 3
Desde marzo de 2007 hasta noviembre de 2012, Folding @ home aprovechó la potencia informática de PlayStation 3 . En el momento de su creación, su procesador Cell de transmisión principal ofrecía un aumento de velocidad de 20 veces en comparación con las PC para algunos cálculos, potencia de procesamiento que no se podía encontrar en otros sistemas como la Xbox 360 . [38] [196] La alta velocidad y eficiencia de la PS3 introdujo otras oportunidades para optimizaciones valiosas de acuerdo con la ley de Amdahl , y cambió significativamente el equilibrio entre la eficiencia informática y la precisión general, permitiendo el uso de modelos moleculares más complejos con un coste informático reducido. [197] Esto permitió a Folding @ home ejecutar cálculos biomédicos que de otra manera hubieran sido inviables computacionalmente. [198]
El cliente de PS3 fue desarrollado en un esfuerzo de colaboración entre Sony y el laboratorio de Pande y se lanzó por primera vez como cliente independiente el 23 de marzo de 2007. [38] [199] Su lanzamiento convirtió a Folding @ home en el primer proyecto de computación distribuida en usar PS3. [200] El 18 de septiembre del año siguiente, el cliente de PS3 se convirtió en un canal de Life con PlayStation en su lanzamiento. [201] [202] En los tipos de cálculos que puede realizar, en el momento de su introducción, el cliente encaja entre la flexibilidad de una CPU y la velocidad de una GPU. [148] Sin embargo, a diferencia de los clientes que se ejecutan en computadoras personales , los usuarios no podían realizar otras actividades en su PS3 mientras ejecutaban Folding @ home. [198] entorno de consola uniforme de la PS3 hizo el soporte técnico más fácil y hace Folding @ home más fácil de usar . [38] La PS3 también tenía la capacidad de transmitir datos rápidamente a su GPU, que se utilizaba para visualizar en tiempo real a nivel atómico la dinámica de proteínas actual. [197]
El 6 de noviembre de 2012, Sony finalizó el soporte para el cliente de PS3 Folding @ home y otros servicios disponibles en Life with PlayStation. Durante su vida útil de cinco años y siete meses, más de 15 millones de usuarios contribuyeron con más de 100 millones de horas de informática a Folding @ home, lo que ayudó enormemente al proyecto con la investigación de enfermedades. Tras las conversaciones con el laboratorio de Pande, Sony decidió cancelar la aplicación. Pande consideró al cliente de PlayStation 3 como un "cambio de juego" para el proyecto. [203] [204] [205]
Cliente de procesamiento multinúcleo
Folding @ home puede utilizar las capacidades de computación paralela de los modernos procesadores multinúcleo. La capacidad de utilizar varios núcleos de CPU simultáneamente permite completar la simulación completa mucho más rápido. Trabajando juntos, estos núcleos de CPU completan unidades de trabajo individuales proporcionalmente más rápido que el cliente monoprocesador estándar. Este método es científicamente valioso porque permite realizar trayectorias de simulación mucho más largas en la misma cantidad de tiempo y reduce las dificultades tradicionales de escalar una simulación grande a muchos procesadores separados. [206] Una publicación de 2007 en el Journal of Molecular Biology se basó en el procesamiento de múltiples núcleos para simular el plegamiento de parte de la proteína villin aproximadamente 10 veces más de lo que era posible con un cliente de un solo procesador, de acuerdo con las tasas de plegamiento experimentales. [207]
En noviembre de 2006, los clientes de multiprocesamiento simétrico (SMP) de primera generación se lanzaron públicamente para pruebas beta abiertas, conocidas como SMP1. [180] Estos clientes utilizaron protocolos de comunicación de interfaz de paso de mensajes (MPI) para el procesamiento en paralelo, ya que en ese momento los núcleos GROMACS no estaban diseñados para usarse con múltiples subprocesos. [150] Esta fue la primera vez que un proyecto de computación distribuida utilizó MPI. [208] Aunque los clientes se desempeñaron bien en sistemas operativos basados en Unix como Linux y macOS, fueron problemáticos en Windows . [206] [208] El 24 de enero de 2010, SMP2, la segunda generación de clientes SMP y el sucesor de SMP1, se lanzó como una beta abierta y reemplazó el complejo MPI con una implementación basada en subprocesos más confiable . [145] [164]
SMP2 admite una prueba de una categoría especial de unidades de trabajo bigadv , diseñadas para simular proteínas que son inusualmente grandes y computacionalmente intensivas y tienen una gran prioridad científica. Estas unidades originalmente requerían un mínimo de ocho núcleos de CPU, [209] que se elevó a dieciséis más tarde, el 7 de febrero de 2012. [210] Junto con estos requisitos de hardware adicionales sobre las unidades de trabajo estándar SMP2, requieren más recursos del sistema, como aleatorio -memoria de acceso (RAM) y ancho de banda de Internet . A cambio, los usuarios que los ejecutan son recompensados con un aumento del 20% sobre el sistema de puntos de bonificación de SMP2. [211] La categoría bigadv permite a Folding @ home ejecutar simulaciones especialmente exigentes durante períodos prolongados que antes requerían el uso de clústeres de supercomputación y que no se podían realizar en ningún otro lugar de Folding @ home. [209] A muchos usuarios con hardware capaz de ejecutar unidades bigadv se les consideró posteriormente que su configuración de hardware no era elegible para las unidades de trabajo bigadv cuando se aumentaron los mínimos del núcleo de la CPU, dejándolos solo capaces de ejecutar las unidades de trabajo SMP normales. Esto frustró a muchos usuarios que invirtieron cantidades significativas de dinero en el programa solo para que su hardware quedara obsoleto para propósitos de bigadv poco después. Como resultado, Pande anunció en enero de 2014 que el programa bigadv finalizaría el 31 de enero de 2015. [212]
V7
El cliente V7 es la séptima y última generación del software de cliente Folding @ home, y es una reescritura y unificación completas de los clientes anteriores para los sistemas operativos Windows , macOS y Linux . [213] [214] Fue lanzado el 22 de marzo de 2012. [215] Al igual que sus predecesores, V7 puede ejecutar Folding @ home en segundo plano con una prioridad muy baja , lo que permite que otras aplicaciones utilicen los recursos de la CPU según lo necesiten. Está diseñado para hacer que la instalación, la puesta en marcha y el funcionamiento sean más fáciles de usar para los principiantes y ofrecer una mayor flexibilidad científica a los investigadores que a los clientes anteriores. [216] V7 usa Trac para administrar sus tickets de error para que los usuarios puedan ver su proceso de desarrollo y proporcionar comentarios. [214]
V7 consta de cuatro elementos integrados. El usuario normalmente interactúa con la GUI de código abierto de V7 , llamada FAHControl. [166] [217] Tiene modos de interfaz de usuario principiante, avanzado y experto, y tiene la capacidad de monitorear, configurar y controlar muchos clientes plegables remotos desde una computadora. FAHControl dirige FAHClient, una aplicación de back-end que a su vez administra cada FAHSlot (o ranura ). Cada ranura actúa como reemplazo de los clientes de computadora Folding @ home v6, uniprocesador, SMP o GPU, que antes eran distintos, ya que puede descargar, procesar y cargar unidades de trabajo de forma independiente. La función FAHViewer, modelada a partir del visor de PS3, muestra una representación tridimensional en tiempo real, si está disponible, de la proteína que se está procesando actualmente. [213] [214]
Google Chrome
En 2014, se lanzó un cliente para los navegadores web Google Chrome y Chromium , que permite a los usuarios ejecutar Folding @ home en su navegador web. El cliente utilizó la función Native Client (NaCl) de Google en los navegadores web basados en Chromium para ejecutar el código Folding @ home a una velocidad casi nativa en una caja de arena en la máquina del usuario. [218] Debido a la eliminación gradual de NaCL y los cambios en Folding @ home, el cliente web se cerró permanentemente en junio de 2019. [219]
Androide
En julio de 2015, se lanzó un cliente para teléfonos móviles con Android en Google Play para dispositivos con Android 4.4 KitKat o posterior. [220] [221]
El 16 de febrero de 2018, el cliente de Android, que se ofreció en cooperación con Sony , se eliminó de Google Play. Se anunciaron planes para ofrecer una alternativa de código abierto en el futuro. [222]
Comparación con otros simuladores moleculares
Rosetta @ home es un proyecto de computación distribuida destinado a la predicción de la estructura de proteínas y es uno de los predictores de estructura terciaria más precisos . [223] [224] Los estados conformacionales del software de Rosetta se pueden usar para inicializar un modelo de estado de Markov como puntos de partida para las simulaciones de Folding @ home. [24] Por el contrario, los algoritmos de predicción de estructuras se pueden mejorar a partir de modelos termodinámicos y cinéticos y los aspectos de muestreo de las simulaciones de plegamiento de proteínas. [225] Como Rosetta solo intenta predecir el estado final de plegado, y no cómo procede el plegado, Rosetta @ home y Folding @ home son complementarios y abordan cuestiones moleculares muy diferentes. [24] [226]
Anton es una supercomputadora de propósito especial construida para simulaciones de dinámica molecular. En octubre de 2011, Anton y Folding @ home eran los dos sistemas de dinámica molecular más poderosos. [227] Anton es único en su capacidad para producir trayectorias moleculares únicas ultralargas computacionalmente costosas, [228] como una en 2010 que alcanzó el rango de milisegundos. [229] [230] Estas trayectorias largas pueden ser especialmente útiles para algunos tipos de problemas bioquímicos. [231] [232] Sin embargo, Anton no utiliza modelos de estado de Markov (MSM) para el análisis. En 2011, el laboratorio de Pande construyó un MSM a partir de dos simulaciones de Anton de 100 µs y encontró vías de plegado alternativas que no eran visibles a través del análisis tradicional de Anton. Concluyeron que había poca diferencia entre los MSM construidos a partir de un número limitado de trayectorias largas o uno ensamblado a partir de muchas trayectorias más cortas. [228] En junio de 2011, Folding @ home agregó una muestra de una simulación de Anton en un esfuerzo por determinar mejor cómo se comparan sus métodos con los de Anton. [233] [234] Sin embargo, a diferencia de las trayectorias más cortas de Folding @ home, que son más adecuadas para la computación distribuida y otros métodos de paralelización, las trayectorias más largas no requieren muestreo adaptativo para muestrear suficientemente el espacio de fase de la proteína . Debido a esto, es posible que una combinación de los métodos de simulación de Anton y Folding @ home proporcione una muestra más completa de este espacio. [228]
Ver también
- BOINC
- DreamLab , para usar en teléfonos inteligentes
- Foldit
- Lista de proyectos de computación distribuida
- Comparación de software para modelado de mecánica molecular
- Modelado molecular en GPU
- SETI @ hogar
- Almacenamiento en casa
- Editor de moléculas
- Cuadrícula de comunidad mundial
Referencias
- ^ foldathome.org (27 de septiembre de 2016). "Acerca de los socios de Folding @ home" .
- ^ "Lanzamientos de Folding @ home 7.6 para Windows" . Consultado el 11 de mayo de 2020 .
- ^ a b Laboratorio Pande (2 de agosto de 2012). "Preguntas frecuentes sobre código abierto de Folding @ home" . Plegable en casa . foldathome.org. Archivado desde el original (Preguntas frecuentes) el 3 de marzo de 2020 . Consultado el 8 de julio de 2013 .
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enlaces externos
- Página web oficial