FOXP3

Proteína de respuesta inmune

FOXP3
Estructuras disponibles PDB Búsqueda de ortólogos: PDBe RCSB Lista de códigos de identificación de PDB 3QRF , 4WK8
Identificadores
Alias	FOXP3 , AIID, DIETER, IPEX, JM2, PIDX, XPID, caja de horquilla P3
Identificaciones externas	OMIM : 300292 MGI : 1891436 HomoloGene : 8516 GeneCards : FOXP3
Ubicación de genes ( humanos ) Chr. Cromosoma X (humano) [1] Banda Xp11.23 Comienzo 49,250,438 pb [1] Fin 49,270,477 pb [1]
Ubicación de genes ( ratón ) Chr. Cromosoma X (ratón) [2] Banda X A1.1 | X 3.41 cm Comienzo 7.573.644 pb [2] Fin 7.595.245 pb [2]
Patrón de expresión de ARN Bgee Top expresado en Tejido muscular apéndice sangre ganglio linfático hígado timo vejiga urinaria Más datos de expresión de referencia BioGPS Más datos de expresión de referencia
Ontología de genes Función molecular unión de ADN de secuencia específica Unión NF-kappaB GO: 0001106 actividad correpresora de transcripción unión de ácido nucleico actividad del factor de transcripción, unión específica de secuencia del potenciador distal de ARN polimerasa II GO: 0001948 unión a proteínas unión a histona desacetilasa GO: 0001131, GO: 0001151, GO: 0001130, GO: 0001204 Actividad del factor de transcripción de unión al ADN Unión a proteínas NFAT unión a histona acetiltransferasa unión de iones metálicos Unión al ADN actividad de homodimerización de proteínas GO: 0001200, GO: 0001133, GO: 0001201 Actividad del factor de transcripción de unión al ADN, específico de la ARN polimerasa II GO: 0000980 Unión de ADN específica de secuencia de la región reguladora cis de la ARN polimerasa II Componente celular núcleo estructura anatómica intracelular citoplasma nucleoplasma complejo que contiene proteínas Proceso biológico regulación negativa de la proliferación de la población celular regulación negativa de la actividad del factor de transcripción NF-kappaB Homeostasis de células B regulación del cambio de isotipo a isotipos de IgG homeostasis de células mieloides regulación negativa de la respuesta inflamatoria regulación positiva de la producción de interleucina-4 regulación de la producción de inmunoglobulinas regulación de la transcripción por la ARN polimerasa II regulación de la anergia de las células T regulación negativa de la producción de interleucina-6 inducción de tolerancia al autoantígeno regulación de la transcripción, plantilla de ADN regulación negativa de la actividad del factor de transcripción de unión al ADN regulación positiva de la inducción de tolerancia de células T regulación negativa de la respuesta inmune regulación negativa de la producción de interferón-gamma inducción de tolerancia diferenciación de células T reguladoras regulación positiva de la transcripción, plantilla de ADN regulación negativa de la producción de interleucina-2 regulación positiva de la acetilación de histonas regulación negativa de la producción de interleucina-5 regulación negativa de la respuesta inflamatoria crónica Diferenciación de linfocitos T reguladores alfa-beta, positivos para CD4, CD25 positivos regulación positiva de la transcripción por la ARN polimerasa II regulación negativa de la proliferación de células T activadas regulación positiva de la expresión génica regulación negativa de la producción de interleucina-4 regulación negativa de la producción de interleucina-10 regulación negativa de la producción del factor de necrosis tumoral Homeostasis de células T regulación negativa de la actividad del factor de transcripción CREB regulación negativa de la diferenciación de células T-helper 17 Activación de células T regulación positiva de la proliferación de células T inmaduras en el timo regulación positiva de la diferenciación de células T reguladoras regulación negativa de la transcripción por la ARN polimerasa II regulación positiva de la inducción de tolerancia de células T periféricas regulación positiva de la producción del factor de crecimiento transformante beta1 regulación negativa de la transcripción, plantilla de ADN regulación negativa de la proliferación de linfocitos regulación negativa de la acetilación de histonas regulación negativa de la producción de interleucina-17 respuesta al virus regulación negativa de la desacetilación de histonas Compromiso con el linaje de linfocitos T reguladores alfa-beta, positivos para CD4, CD25 positivos regulación positiva de la diferenciación de linfocitos T reguladores alfa-beta, CD4 positivos, CD25 positivos regulación negativa de la proliferación de células T remodelación de cromatina producción de citoquinas regulación negativa de la producción de citocinas de células T regulación negativa del cambio de isotipo a isotipos de IgE Vía de señalización del receptor de células T regulación positiva de la anergia de las células T transcripción, plantilla de ADN Inmunidad mediada por células T regulación negativa de la expresión génica morfogénesis de la estructura anatómica regulación de la vía de señalización Wnt regulación de la diferenciación de células T reguladoras Fuentes: Amigo / QuickGO
Ortólogos
Especies	Humano	Ratón
Entrez	50943	20371
Ensembl	ENSG00000049768	ENSMUSG00000039521
UniProt	Q9BZS1	Q99JB6
RefSeq (ARNm)	NM_001114377 NM_014009	NM_001199347 NM_001199348 NM_054039
RefSeq (proteína)	NP_001107849 NP_054728	NP_001186276 NP_001186277 NP_473380
Ubicación (UCSC)	Cr X: 49,25 - 49,27 Mb	Chr X: 7,57 - 7,6 Mb
Búsqueda en PubMed	[3]	[4]
Wikidata
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FOXP3 ( forkhead box P3), también conocida como escurfina , es una proteína involucrada en las respuestas del sistema inmunológico . ^[5] Un miembro de la familia de proteínas FOX , FOXP3 parece funcionar como un regulador maestro de la vía reguladora en el desarrollo y función de las células T reguladoras . ^{[6] [7] [8]}Las células T reguladoras generalmente reducen la respuesta inmune. En el cáncer, un exceso de actividad de las células T reguladoras puede evitar que el sistema inmunológico destruya las células cancerosas. En las enfermedades autoinmunes, una deficiencia de la actividad reguladora de las células T puede permitir que otras células autoinmunes ataquen los propios tejidos del cuerpo. ^{[9] [10]}

Si bien aún no se ha establecido el mecanismo de control preciso, las proteínas FOX pertenecen a la familia de reguladores transcripcionales forkhead / winged-helix y se presume que ejercen el control a través de interacciones similares de unión al ADN durante la transcripción . En los sistemas de modelos de células T reguladoras, el factor de transcripción FOXP3 ocupa los promotores de los genes implicados en la función de las células T reguladoras y puede inhibir la transcripción de genes clave tras la estimulación de los receptores de las células T. ^[11]

Estructura

Los genes FOXP3 humanos contienen 11 exones codificantes . Los límites exón- intrón son idénticos en las regiones codificantes de los genes humanos y de ratón. Por análisis de secuencia genómica, el gen FOXP3 se mapea en el brazo p del cromosoma X (específicamente, X p 11.23). ^{[5] [12]}

Fisiología

Foxp3 es un marcador específico de células reguladoras T naturales ( nTregs , un linaje de células T ) y células reguladoras T adaptativas / inducidas (a / iTregs), también identificadas por otros marcadores menos específicos como CD25 o CD45RB . ^{[6] [7] [8]} En estudios con animales, las Treg que expresan Foxp3 son críticas en la transferencia de la tolerancia inmune , especialmente la auto-tolerancia. ^[13]

La inducción o administración de células T positivas a Foxp3, en estudios con animales, ha conducido a reducciones marcadas en la gravedad de la enfermedad (autoinmune) en modelos de diabetes , esclerosis múltiple , asma , enfermedad inflamatoria intestinal , tiroiditis y enfermedad renal . ^[14] Los ensayos en humanos que utilizan células T reguladoras para tratar la enfermedad de injerto contra huésped han demostrado su eficacia. ^{[15] [16]}

El trabajo posterior ha demostrado que las células T son de naturaleza más plástica de lo que se pensaba originalmente. ^{[17] [18] [19]} Esto significa que el uso de células T reguladoras en terapia puede ser riesgoso, ya que las células T reguladoras transferidas al paciente pueden transformarse en células T auxiliares 17 (Th17), que son más proinflamatorias que las células reguladoras. ^[17] Las células Th17 son proinflamatorias y se producen en entornos similares a los de un / iTregs. ^[17]Las células Th17 se producen bajo la influencia de TGF-β e IL-6 (o IL-21), mientras que a / iTregs se producen bajo la influencia de TGF-β únicamente, por lo que la diferencia entre un escenario proinflamatorio y pro-regulador es la presencia de una sola interleucina. Los laboratorios de inmunología están debatiendo la IL-6 o la IL-21 como la molécula de señalización definitiva. Los estudios murinos apuntan a IL-6, mientras que los estudios en humanos han demostrado IL-21. ^{[ cita requerida ]} Foxp3 es el principal factor de transcripción que controla las células T reguladoras (células T _reg o CD4 ⁺ ). ^{[20] Las} células CD4 ⁺ son leucocitos responsables de proteger a los animales de invasores extraños como bacterias y virus. ^[20]Los defectos en la capacidad de funcionamiento de este gen pueden causar el síndrome IPEX (IPEX), también conocido como síndrome de autoinmunidad-inmunodeficiencia ligada al cromosoma X, así como numerosos cánceres. ^[21] Si bien las células CD4 ⁺ están muy reguladas y requieren múltiples factores de transcripción como STAT -5 y AhR para activarse y funcionar correctamente, Foxp3 ha sido identificado como el regulador maestro del linaje T _reg . ^[20] Foxp3 puede actuar como un activador o supresor transcripcional dependiendo de qué factores transcripcionales específicos como desacetilasas e histonas acetilasas estén actuando sobre él. ^[20]También se sabe que el gen Foxp3 convierte células T _{vírgenes en} células T _reg , que tienen capacidades supresoras in vivo e in vitro , lo que sugiere que Foxp3 es capaz de regular la expresión de moléculas mediadoras de la supresión. ^[20] Aclarar los objetivos genéticos de Foxp3 podría ser crucial para la comprensión de las capacidades supresoras de las células T _reg .

Fisiopatología

En la enfermedad humana, las alteraciones en el número de células T reguladoras, y en particular las que expresan Foxp3, se encuentran en varios estados de enfermedad. Por ejemplo, los pacientes con tumores tienen un exceso relativo local de células T positivas a Foxp3 que inhibe la capacidad del cuerpo para suprimir la formación de células cancerosas. ^[22] Por el contrario, los pacientes con una enfermedad autoinmune como el lupus eritematoso sistémico (LES) tienen una disfunción relativa de las células positivas para Foxp3. ^[23] El gen Foxp3 también está mutado en el síndrome IPEX ( I mmunodisregulación , P oliendocrinopatía y E nteropatía , X-enlazado ). ^{[24] [25]} Muchos pacientes con IPEX tienen mutaciones en el dominio forkhead de unión al ADN de FOXP3. ^[26]

En ratones, una mutación de Foxp3 (una mutación de cambio de marco que da como resultado una proteína que carece del dominio forkhead) es responsable de 'Scurfy', un mutante de ratón recesivo ligado al cromosoma X que resulta en letalidad en machos hemicigóticos de 16 a 25 días después del nacimiento. ^[5] Estos ratones tienen sobreproliferación de linfocitos T CD 4 ⁺ , infiltración extensa de múltiples órganos y elevación de numerosas citocinas . Este fenotipo es similar a los que carecen de expresión de CTLA-4 , TGF-β , enfermedad humana IPEX o deleción del gen Foxp3 en ratones ("ratones escurridizos"). La patología observada en ratones cascarrabias parece ser el resultado de una incapacidad para regular adecuadamente el CD4 ^+.Actividad de las células T. En ratones que sobreexpresan el gen Foxp3, se observan menos células T. Las células T restantes tienen respuestas proliferativas y citolíticas deficientes y una producción deficiente de interleucina-2 , aunque el desarrollo tímico parece normal. El análisis histológico indica que los órganos linfoides periféricos , en particular los ganglios linfáticos , carecen del número adecuado de células. ^{[ cita requerida ]}

Papel en el cáncer

Además del papel de FoxP3 en la diferenciación de células T reguladoras, múltiples líneas de evidencia han indicado que FoxP3 juega un papel importante en el desarrollo del cáncer.

Se ha informado sobre la regulación a la baja de la expresión de FoxP3 en muestras tumorales derivadas de pacientes con cáncer de mama, próstata y ovario, lo que indica que FoxP3 es un gen supresor de tumores potencial. La expresión de FoxP3 también se detectó en muestras de tumores derivados de tipos de cáncer adicionales, incluidos los cánceres de páncreas, melanoma, hígado, vejiga, tiroides y cuello uterino. Sin embargo, en estos informes, no se analizó ningún tejido normal correspondiente, por lo que no quedó claro si FoxP3 es una molécula pro-tumorigénica o anti-tumoral en estos tumores. ^{[ cita requerida ]}

Dos líneas de evidencia funcional respaldaron firmemente que FoxP3 sirve como factor de transcripción supresor de tumores en el desarrollo del cáncer. En primer lugar, FoxP3 reprime la expresión de los oncogenes HER2, Skp2, SATB1 y MYC e induce la expresión de los genes supresores de tumores P21 y LATS2 en células de cáncer de mama y próstata. En segundo lugar, la sobreexpresión de FoxP3 en melanoma, glioma ^{[ cita requerida ]} , líneas celulares de cáncer de mama, próstata y ovario induce profundos efectos inhibidores del crecimiento in vitro e in vivo. Sin embargo, esta hipótesis debe investigarse más a fondo en estudios futuros. ^{[ cita requerida ]}

Foxp3 es un reclutador de otras enzimas antitumorales como CD39 y CD8 . ^[21] La sobreexpresión de CD39 se encuentra en pacientes con múltiples tipos de cáncer, como melanoma , leucemia , cáncer de páncreas , cáncer de colon y cáncer de ovario . ^[21] Esta sobreexpresión puede estar protegiendo a las células tumorales, permitiéndoles crear su "fase de escape". ^[21] La “fase de escape” de un tumor canceroso es donde el tumor crece rápidamente y se vuelve clínicamente invisible al independizarse de la matriz extracelular y crear su propio microambiente tumoral inmunosupresor. ^[21]Las consecuencias de que una célula cancerosa llegue a la “fase de escape” es que le permite evadir completamente el sistema inmunológico, lo que reduce la inmunogenicidad y la capacidad de ser detectada clínicamente, lo que le permite progresar y diseminarse por todo el cuerpo. También se sabe que algunos pacientes con cáncer presentan un mayor número de células CD4 ⁺ mutadas . Estas células mutadas producirán grandes cantidades de TGF-β e IL- 10 (un factor de crecimiento transformante β y una citocina inhibidora respectivamente) que suprimirán las señales al sistema inmunológico y permitirán el escape del tumor. ^[21] Entonces, el polimorfismo Foxp3 (rs3761548) podría contribuir al desarrollo de un cáncer como el cáncer gástrico al influir en Tregactividad celular y secreción de citocinas inmunomoduladoras como IL-10 , IL-35 y TGF-β . ^[27] En un experimento, un péptido sintético de 15 meros, P60, pudo inhibir la capacidad de funcionamiento de Foxp3. P60 hizo esto ingresando a las células y luego uniéndose a Foxp3, donde dificulta la capacidad de Foxp3 para trasladarse al núcleo. ^[28] Debido a esto, Foxp3 ya no pudo suprimir adecuadamente los factores de transcripción NF- kB y NFAT ; ambos son complejos de proteínas que regulan la transcripción del ADN, la producción de citocinas y la supervivencia celular. ^[28] Esto inhibiría la capacidad de una célula para realizar la apoptosis y detener su propio ciclo celular, lo que podría permitir que una célula cancerosa afectada sobreviva y se reproduzca.

Autoinmune

Las mutaciones o interrupciones de la vía reguladora de Foxp3 pueden conducir a enfermedades autoinmunes específicas de órganos como la tiroiditis autoinmune y la diabetes mellitus tipo 1 . ^[29] Estas mutaciones afectan a los timocitos que se desarrollan dentro del timo . Regulados por Foxp3, son estos timocitos los que, durante la timopoyesis , son transformados en células Treg maduras por el timo. ^[29] Se encontró que los pacientes que tienen la enfermedad autoinmune lupus eritematoso sistémico (LES) poseen mutaciones Foxp3 que afectan el proceso de la timopoyesis, lo que impide el desarrollo adecuado de las células T _reg dentro del timo. ^[29]Estas células T _{reg que} funcionan mal no están reguladas de manera eficiente por sus factores de transcripción , lo que hace que ataquen las células que están sanas, lo que lleva a estas enfermedades autoinmunes específicas de órganos. Otra forma en que Foxp3 ayuda a mantener el sistema autoinmune en homeostasis es mediante la regulación de la expresión de moléculas mediadoras de supresión. Por ejemplo, Foxp3 puede facilitar la translocación de adenosina extracelular al citoplasma. ^[30] Lo hace reclutando CD39 , una enzima limitante de la velocidad que es vital en la supresión de tumores para hidrolizar ATP en ADP con el fin de regular la inmunosupresión.en diferentes poblaciones de células. ^[30]

Ver también

• Regulador autoinmune (AIRE)
• Autoinmunidad
• Tolerancia central
• Inmunidad
• Síndrome de IPEX
• Linfocitos
• Timocito

Referencias

1. GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000049768 - Ensembl , mayo de 2017
2. GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000039521 - Ensembl , mayo de 2017
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Otras lecturas

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enlaces externos

• Entrada de GeneReviews / NIH / NCBI / UW sobre el síndrome IPEX
• FOXP3 + proteína, + humano en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .