La ataxia de Friedreich ( FRDA o FA ) es una enfermedad genética autosómica recesiva que causa dificultad para caminar, pérdida de la sensibilidad en brazos y piernas y alteración del habla que empeora con el tiempo. Los síntomas generalmente comienzan entre los 5 y los 20 años de edad. Muchos desarrollan miocardiopatía hipertrófica y requieren una ayuda para la movilidad , como un bastón, un andador o una silla de ruedas en la adolescencia. A medida que avanza la enfermedad, las personas pierden la vista y el oído. Otras complicaciones incluyen escoliosis y diabetes mellitus .
Ataxia de Friedreich | |
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Otros nombres | Ataxia espinocerebelosa, FRDA, FA |
Frataxina | |
Especialidad | Neurología |
Síntomas | Falta de coordinación, problemas de equilibrio, anomalías en la marcha. |
Complicaciones | Miocardiopatía , escoliosis , diabetes mellitus |
Inicio habitual | 5-20 años |
Duración | A largo plazo |
Causas | Genético |
Método de diagnóstico | Historial médico y examen físico. |
Tratamiento | Terapia física |
Pronóstico | Esperanza de vida acortada |
Frecuencia | 1 en 50.000 (Estados Unidos) |
La afección es causada por mutaciones en el gen FXN en el cromosoma 9 , que produce una proteína llamada frataxina . En FRDA, las células producen menos frataxina. La degeneración del tejido nervioso en la médula espinal provoca la ataxia ; particularmente afectadas son las neuronas sensoriales esenciales para dirigir el movimiento muscular de los brazos y piernas a través de conexiones con el cerebelo . La médula espinal se vuelve más delgada y las células nerviosas pierden algo de la vaina de mielina .
No se conoce ningún tratamiento eficaz, pero se están probando varias terapias. La FRDA acorta la esperanza de vida debido a una enfermedad cardíaca, pero algunas personas pueden vivir hasta los 60 años o más.
La FRDA afecta a una de cada 50.000 personas en los Estados Unidos y es la ataxia hereditaria más común. Las tasas son más altas en personas de ascendencia europea occidental. La afección lleva el nombre del médico alemán Nikolaus Friedreich , quien la describió por primera vez en la década de 1860.
Síntomas
Los síntomas generalmente comienzan entre los 5 y los 15 años, pero en la FRDA de inicio tardío, pueden ocurrir después de los 25 años. [1] Los síntomas son amplios, pero consistentemente incluyen ataxia de la marcha y de las extremidades, disartria y pérdida de los reflejos de las extremidades inferiores. [1]
Síntomas tempranos.
Existe cierta variabilidad en la frecuencia, aparición y progresión de los síntomas. Todos los individuos con FRDA desarrollan síntomas neurológicos y más del 90% presentan ataxia. [1] Los problemas cardíacos son muy comunes con la FRDA de inicio temprano. [1] La mayoría de las personas desarrollan problemas cardíacos como agrandamiento del corazón , hipertrofia simétrica , soplos cardíacos , fibrilación auricular , taquicardia , miocardiopatía hipertrófica y defectos de conducción . La escoliosis está presente en aproximadamente el 60%. El 7% de las personas con FRDA también tienen diabetes y tener diabetes tiene un impacto adverso en las personas con AF, especialmente en aquellas que muestran síntomas cuando son jóvenes. [2] [3]
Síntomas posteriores
Los síntomas de disartria , espasticidad, vejiga e intestino se desarrollan más tarde. [4] La pérdida de la visión es una presentación tardía y es progresiva y puede conducir a la ceguera funcional. [1] Las etapas avanzadas de la enfermedad se relacionan con taquiarritmias supraventriculares , más comúnmente fibrilación auricular . [1]
Otros síntomas en etapas posteriores pueden incluir efectos cerebelosos como nistagmo , movimientos sacádicos rápidos de los ojos, dismetría y pérdida de coordinación ( ataxia del tronco y pisadas ). [1] La audición puede verse afectada. [1] Los síntomas pueden afectar la columna dorsal, como la pérdida de la sensación vibratoria y la sensación propioceptiva . [1]
La pérdida progresiva de coordinación y fuerza muscular conduce al uso a tiempo completo de una silla de ruedas. La mayoría de los jóvenes diagnosticados con FRDA requieren ayudas para la movilidad como un bastón, un andador o una silla de ruedas a los 20 años. [5] La enfermedad es progresiva, con un aumento de la marcha tambaleante o con tropiezos y caídas frecuentes. En la tercera década, las personas afectadas pierden la capacidad de pararse o caminar sin ayuda y requieren una silla de ruedas para moverse. [6]
Casos de inicio temprano
Los síntomas no neurológicos como la escoliosis , el pie cavo , la miocardiopatía y la diabetes son más frecuentes entre los casos de aparición precoz. [1]
Genética
La FRDA es un trastorno autosómico recesivo que afecta a un gen ( FXN ) en el cromosoma 9, que produce una proteína importante llamada frataxina. [7]
En 96% de los casos, el gen FXN mutante tiene entre 90 y 1300 expansiones de repetición de trinucleótidos GAA en el intrón 1 de ambos alelos . [8] Esta expansión provoca cambios epigenéticos y la formación de heterocromatina cerca de la repetición. [7] La duración de la repetición GAA más corta se correlaciona con la edad de inicio y la gravedad de la enfermedad. [9] La formación de heterocromatina da como resultado una reducción de la transcripción del gen y bajos niveles de frataxina. [10] Las personas con FDRA pueden tener del 5 al 35% de la proteína frataxina en comparación con las personas sanas. Los portadores heterocigotos del gen FXN mutante tienen niveles de frataxina un 50% más bajos, pero esta disminución no es suficiente para causar síntomas. [11]
En aproximadamente el 4% de los casos, la enfermedad es causada por una mutación puntual (sin sentido , sin sentido o intrónica ) , con una expansión en un alelo y una mutación puntual en el otro. [12] Una mutación puntual sin sentido puede tener síntomas más leves. [12] Dependiendo de la mutación puntual, las células no pueden producir frataxina, frataxina no funcional o frataxina que no esté correctamente localizada en las mitocondrias. [13] [14]
Fisiopatología
FRDA afecta el sistema nervioso, el corazón, el páncreas y otros sistemas. [15] [16]
La degeneración del tejido nervioso en la médula espinal causa ataxia. [15] Las neuronas sensoriales esenciales para dirigir el movimiento muscular de brazos y piernas a través de conexiones con el cerebelo se ven particularmente afectadas. [15] La enfermedad afecta principalmente a la médula espinal y los nervios periféricos .
La médula espinal se vuelve más delgada y las células nerviosas pierden algo de la vaina de mielina . [15] El diámetro de la médula espinal es más pequeño que el de los individuos no afectados debido principalmente a los ganglios de la raíz dorsal más pequeños. [16] Las neuronas motoras de la médula espinal se ven afectadas en menor grado que las neuronas sensoriales. [15] En los nervios periféricos, se produce una pérdida de grandes fibras sensoriales mielinizadas. [15]
Las estructuras del cerebro también se ven afectadas por la FRDA, en particular el núcleo dentado del cerebelo. [16] El corazón a menudo desarrolla algo de fibrosis y, con el tiempo, desarrolla hipertrofia del ventrículo izquierdo y dilatación del ventrículo izquierdo. [dieciséis]
Frataxina
El papel exacto de la frataxina sigue sin estar claro. [17] La frataxina ayuda a la síntesis de proteínas de hierro y azufre en la cadena de transporte de electrones para generar trifosfato de adenosina , la molécula de energía necesaria para llevar a cabo funciones metabólicas en las células. También regula la transferencia de hierro en las mitocondrias al proporcionar una cantidad adecuada de especies reactivas de oxígeno (ROS) para mantener los procesos normales. [18] Un resultado de la deficiencia de frataxina es la sobrecarga de hierro mitocondrial, que daña muchas proteínas debido a los efectos sobre el metabolismo celular. [19]
Sin frataxina, la energía en las mitocondrias disminuye y el exceso de hierro crea ROS adicionales, lo que conduce a un mayor daño celular. [18] Los niveles bajos de frataxina conducen a una biosíntesis insuficiente de los grupos de hierro-azufre que se requieren para el transporte de electrones mitocondriales y el ensamblaje de la aconitasa funcional y el dismetabolismo del hierro de toda la célula. [19]
Diagnóstico
La dificultad de equilibrio, la pérdida de la propiocepción, la ausencia de reflejos y los signos de otros problemas neurológicos son signos comunes de un examen físico. [6] [20] Se realizan pruebas de diagnóstico para confirmar un examen físico como electromiograma , estudios de conducción nerviosa , electrocardiograma , ecocardiograma , análisis de sangre para niveles elevados de glucosa y niveles de vitamina E, y exploraciones como radiografías de rayos X para escoliosis. [21] Se realizan resonancias magnéticas y tomografías computarizadas del cerebro y la médula espinal para descartar otras afecciones neurológicas. [22] Finalmente, se realiza una prueba genética para confirmar. [22]
Otros diagnósticos pueden incluir los tipos 1 y 2 de Charcot-Marie-Tooth , ataxia con deficiencia de vitamina E , ataxia-apraxia oculomotora tipos 1 y 2 y otras ataxias de inicio temprano . [23]
Gestión
Los fisioterapeutas desempeñan un papel fundamental en la educación sobre la postura correcta, el uso de los músculos y la identificación y evitación de características que agravan las espasticidades, como ropa ajustada, sillas de ruedas mal ajustadas, dolor e infección. [24]
Rehabilitación
La fisioterapia generalmente incluye entrenamiento intensivo de coordinación motora, equilibrio y estabilización para preservar las ganancias. [25] Se incorporan ejercicios de fortalecimiento de baja intensidad para mantener el uso funcional de las extremidades superiores e inferiores. [25] Se pueden recetar ejercicios de estiramiento y relajación muscular para ayudar a controlar la espasticidad y prevenir deformidades. [25] Otros objetivos de la fisioterapia incluyen una mayor independencia de la transferencia y la locomoción, fortalecimiento muscular, mayor resistencia física, estrategia de "caída segura", aprender a usar ayudas para la movilidad, aprender a reducir el gasto de energía del cuerpo y desarrollar patrones de respiración específicos. [25] La terapia del habla puede mejorar la calidad de la voz. [26]
Dispositivos
Las ortesis bien ajustadas pueden promover una postura correcta, apoyar la alineación normal de las articulaciones, estabilizar las articulaciones al caminar, mejorar la amplitud de movimiento y la marcha, reducir la espasticidad y prevenir las deformidades del pie y la escoliosis. [5]
La estimulación eléctrica funcional o los dispositivos de estimulación nerviosa transcutánea pueden aliviar los síntomas. [5]
A medida que continúa la progresión de la ataxia, es posible que se requieran dispositivos de asistencia como un bastón, un andador o una silla de ruedas para la movilidad y la independencia. Un bipedestador puede ayudar a reducir las complicaciones secundarias del uso prolongado de una silla de ruedas. [27] [28]
Medicación y cirugía
Las anomalías cardíacas se pueden controlar con inhibidores de la ECA como enalapril , ramipril , lisinopril o trandolapril , que a veces se utilizan junto con betabloqueantes . A las personas afectadas que también tienen insuficiencia cardíaca congestiva sintomática se les puede recetar eplerenona o digoxina para mantener las anomalías cardíacas bajo control. [5]
La cirugía puede corregir las deformidades causadas por un tono muscular anormal. Los tornillos y varillas de titanio insertados en la columna ayudan a prevenir o retrasar la progresión de la escoliosis. La cirugía para alargar el tendón de Aquiles puede mejorar la independencia y la movilidad para aliviar la deformidad en equino . [5] Se puede implantar un desfibrilador automático implantable después de una insuficiencia cardíaca grave. [5]
Pronóstico
La enfermedad evoluciona de manera diferente en diferentes personas. [27] En general, los diagnosticados a una edad más temprana o con expansiones de tripletes GAA más largos tienden a tener síntomas más graves. [5]
La insuficiencia cardíaca congestiva y los ritmos cardíacos anormales son las principales causas de muerte, [29] pero las personas con menos síntomas pueden vivir hasta los 60 años o más. [22]
Epidemiología
FRDA afecta a las poblaciones indoeuropeas. Es raro en los asiáticos orientales, los africanos subsaharianos y los nativos americanos. FRDA es la ataxia hereditaria más prevalente, que afecta aproximadamente a 1 de cada 40.000 con ascendencia europea. [15] Los hombres y las mujeres se ven afectados por igual. La prevalencia estimada de portadores es de 1: 100. [5] Un estudio de 1990-1996 de europeos calculó que la tasa de incidencia era de 2,8: 100.000. [30] La tasa de prevalencia de FRDA en Japón es de 1: 1.000.000. [31]
FRDA sigue el mismo patrón que el haplogrupo R1b . El haplogrupo R1b es el linaje paterno más frecuente en Europa occidental. FRDA y Haplogroup R1b son más comunes en el norte de España, Irlanda y Francia, raros en Rusia y Escandinavia, y siguen un gradiente a través de Europa central y oriental. Una población portadora de la enfermedad atravesó un cuello de botella en la región franco-cantábrica durante la última glaciación. [32]
Historia
La afección lleva el nombre del patólogo y neurólogo alemán de la década de 1860 , Nikolaus Friedreich . [33] Friedreich informó sobre la enfermedad en 1863 en la Universidad de Heidelberg . [34] [35] [36] Más observaciones aparecieron en un artículo en 1876. [37]
Frantz Fanon escribió su tesis médica sobre FRDA, en 1951. [38]
Un estudio canadiense de 1984 rastreó 40 casos hasta una pareja ancestral común que llegó a Nueva Francia en 1634. [39]
FRDA se vinculó por primera vez a una expansión de repetición GAA en el cromosoma 9 en 1996. [40]
Investigar
Se están realizando investigaciones activas para encontrar un tratamiento. Los pacientes pueden inscribirse en un registro para facilitar la contratación de ensayos clínicos. El Registro mundial de pacientes con ataxia de Friedreich es el único registro mundial de pacientes con ataxia de Friedreich que caracteriza los síntomas y establece la tasa de progresión de la enfermedad. [41]
A partir de mayo de 2021, la investigación continúa por los siguientes caminos.
Mejorar la función mitocondrial y reducir el estrés oxidativo.
- Reata Pharmaceuticals desarrolló RTA 408 ( Omaveloxolone u Omav) para apuntar a la activación de un factor de transcripción, Nrf2 . [42] Nrf2 se reduce en las células FRDA. [43] [44] [45] [46]
- PTC-743 (anteriormente EPI-743) está siendo desarrollado por PTC Therapeutics . PTC-743 es una parabenzoquinona y se dirige a la enzima NAD (P) H deshidrogenasa (quinona 1) (NQO1) para aumentar la biosíntesis de glutatión . [47]
- Retrotope está avanzando RT001 . RT001 es un homólogo sintético deuterado del linoleato de etilo, un ácido graso poliinsaturado omega-6 esencial que es uno de los componentes principales de las membranas lipídicas , particularmente en las mitocondrias . El daño por oxidación podría reducirse si los ácidos grasos poliinsaturados en los lípidos se hicieran más rígidos y menos susceptibles a la oxidación mediante el reemplazo de átomos de hidrógeno con el isótopo de hidrógeno pesado deuterio . [48]
Modulación de las vías metabólicas controladas por frataxina
- Se ha demostrado que el dimetilfumarato aumenta los niveles de frataxina en células FRDA, modelos de ratón y seres humanos. DMF mostró un aumento del 85% en la expresión de frataxina durante 3 meses en la esclerosis múltiple . [49]
Reemplazos o estabilizadores de frataxina
- Los miméticos de EPO son imitaciones peptídicas de eritropoyetina disponibles por vía oral . Son agonistas del receptor de eritropoyetina de moléculas pequeñas diseñados para activar el receptor de eritropoyetina protector de tejidos. [50] [51]
- Se encontró etravirina , un medicamento antivírico que se usa para tratar el VIH, en un examen de reposicionamiento de medicamentos para aumentar los niveles de frataxina en las células periféricas. [52] Fratagene Therapeutics está desarrollando una pequeña molécula llamada RNF126 para inhibir una enzima que degrada la frataxina. [53]
Aumenta la expresión del gen de la frataxina.
- El resveratrol podría mejorar la función mitocondrial. [54]
- La nicotinamida (vitamina B3) resultó eficaz en modelos FRDA preclínicos y bien tolerada. [11]
- Un enfoque basado en ARN podría anular el silencio del gen FXN y aumentar la expresión de frataxina. El ARN no codificante ( ncRNA ) podría ser responsable de dirigir el silenciamiento epigenético localizado del gen FXN.
- Se ha demostrado que la administración del gen FXN mediada por lentivirus aumenta la expresión de frataxina y previene el daño del ADN en fibroblastos humanos y de ratón . [55]
- CRISPR Therapeutics recibió una subvención de la Ataxia Research Alliance de Friedreich para investigar la edición de genes como un tratamiento potencial para la enfermedad en 2017. [56]
sociedad y Cultura
The Cake Eaters es una película de drama independiente de 2007 protagonizada por Kristen Stewart como una mujer joven con FRDA. [57]
The Ataxian es un documental que cuenta la historia de Kyle Bryant , un atleta de FRDA que completa una carrera de bicicletas de larga distancia en un "triciclo" adaptativo para recaudar dinero para la investigación. [58]
Dynah Haubert habló en la Convención Nacional Demócrata de 2016 sobre el apoyo a los estadounidenses con discapacidades. [59]
Geraint Williams en un atleta afectado por FRDA que es conocido por escalar el monte Kilimanjaro en una silla de ruedas adaptativa. [60]
Shobhika Kalra es una activista de FRDA que ayudó a construir más de 1000 rampas para sillas de ruedas en los Emiratos Árabes Unidos en 2018 para tratar de hacer que Dubái sea completamente apto para sillas de ruedas para 2020. [61]
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enlaces externos
- Friedreich's Ataxia Global Patient Registry
- NIH's FRDA information page
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