En biología molecular, las estructuras secundarias G-quadruplex (G4) se forman en los ácidos nucleicos por secuencias ricas en guanina . [2] Tienen forma helicoidal y contienen tétradas de guanina que se pueden formar a partir de una, [3] dos [4] o cuatro hebras. [5] Las formas unimoleculares a menudo ocurren naturalmente cerca de los extremos de los cromosomas, mejor conocidas como regiones teloméricas, y en regiones reguladoras de la transcripción de múltiples genes, tanto en microbios [6] [7] como en vertebrados [8] [7] incluidos los oncogenes en humanos. [9] Cuatro bases de guanina pueden asociarse a través de Hoogsteen.enlaces de hidrógeno para formar una estructura plana cuadrada llamada tétrada de guanina (G-tétrada o G-cuarteto), y dos o más tétradas de guanina (de los tractos G, corridas continuas de guanina) se pueden apilar una encima de la otra para formar un G -cuadruplex.
La colocación y unión para formar G-quadruplex no es aleatoria y tiene propósitos funcionales muy inusuales. La estructura cuádruple se estabiliza aún más por la presencia de un catión , especialmente potasio , que se encuentra en un canal central entre cada par de tétradas. [3] Pueden estar formados por ADN , ARN , LNA y PNA , y pueden ser intramoleculares , bimoleculares o tetramoleculares. [10] Dependiendo de la dirección de las hebras o partes de una hebra que forman las tétradas, las estructuras pueden describirse como paralelas o antiparalelas . Las estructuras G-quadruplex pueden predecirse computacionalmente a partir de motivos de secuencia de ADN o ARN, [11] [12] pero sus estructuras reales pueden ser bastante variadas dentro y entre los motivos, que pueden ascender a más de 100.000 por genoma. Sus actividades en los procesos genéticos básicos son un área activa de investigación en la investigación de telómeros, regulación genética y genómica funcional. [13] [14]
Historia
La identificación de estructuras con una alta asociación de guanina se hizo evidente a principios de la década de 1960, a través de la identificación de sustancias gelatinosas asociadas con las guaninas. [15] Más específicamente, esta investigación detalló las estructuras de ADN de cuatro cadenas con una alta asociación de guaninas, que más tarde se identificó en regiones teloméricas eucariotas del ADN en la década de 1980. [16] La importancia de descubrir la estructura G-quadruplex se describió a través de la declaración: "Si los G-quadruplex se forman tan fácilmente in vitro , la naturaleza habrá encontrado una manera de usarlos in vivo " - Aaron Klug , Premio Nobel de Química ( mil novecientos ochenta y dos). El interés en la función in vivo de los G-quadruplex aumentó después de que un análisis a gran escala de todo el genoma mostró la prevalencia de posibles secuencias formadoras de G-quadruplex (pG4) dentro de los promotores de genes de humanos, chimpancés, ratones y ratas, presentado en el First International G -Reunión cuadruplex celebrada en abril de 2007 en Louisville, Kentucky. [7] En 2006, se informó que la prevalencia de G-quadruplex dentro de los promotores de genes de varios genomas bacterianos predice la regulación génica mediada por G-quadruplex. [6] Con la abundancia de G-cuádruplex in vivo , estas estructuras tienen un papel biológicamente relevante a través de interacciones con las regiones promotoras de los oncogenes y las regiones teloméricas de las cadenas de ADN. La investigación actual consiste en identificar la función biológica de estas estructuras G-Quadruplex para oncogenes específicos y descubrir tratamientos terapéuticos efectivos para el cáncer basados en interacciones con G-quadruplex.
Topología
La longitud de las secuencias de ácido nucleico implicadas en la formación de la tétrada determina cómo se pliega el cuádruplex. Las secuencias cortas, que constan de una única serie contigua de tres o más bases de guanina, requieren cuatro hebras individuales para formar un cuádruplex. Tal cuadrúplex se describe como tetramolecular, lo que refleja el requisito de cuatro hebras separadas. El término ADN G4 se reservó originalmente para estas estructuras tetramoleculares que podrían desempeñar un papel en la meiosis . [5] Sin embargo, como se usa actualmente en biología molecular, el término G4 puede significar G-cuadruplex de cualquier molecularidad. Las secuencias más largas, que contienen dos series contiguas de tres o más bases de guanina, donde las regiones de guanina están separadas por una o más bases, solo requieren dos de tales secuencias para proporcionar suficientes bases de guanina para formar un cuadruplex. Estas estructuras, formadas a partir de dos hebras ricas en G separadas, se denominan cuadruplex bimoleculares. Finalmente, las secuencias que contienen cuatro series distintas de bases de guanina pueden formar estructuras cuádruples estables por sí mismas, y un cuadrúplex formado completamente a partir de una sola hebra se denomina cuadrúplex intramolecular. [17]
Dependiendo de cómo se organizan los recorridos individuales de bases de guanina en un quadruplex bimolecular o intramolecular, un quadruplex puede adoptar una de varias topologías con configuraciones de bucle variables. [18] Si todas las hebras de ADN avanzan en la misma dirección, el cuádruple se denomina paralelo. Para cuadruplex intramoleculares, esto significa que cualquier región de bucle presente debe ser del tipo de hélice, colocada a los lados del cuadruplex. Si uno o más de los recorridos de bases de guanina tiene una dirección 5'-3 'opuesta a los otros recorridos de bases de guanina, se dice que el quadruplex ha adoptado una topología antiparalela. Los bucles que unen los tramos de bases de guanina en cuadruplex antiparalelos intramoleculares son diagonales, uniendo dos tramos diagonalmente opuestos de bases de guanina, o bucles de tipo laterales (en el borde), uniendo dos tramos adyacentes de pares de bases de guanina.
En cuádruplex formados a partir de ADN de doble hebra, también se han discutido posibles topologías entre hebras [19] . [20] Los cuadruplex de Interstrand contienen guaninas que se originan a partir de ambas cadenas de dsDNA.
Estructura y papel funcional en el genoma
Tras la secuenciación del genoma humano , se descubrieron muchas secuencias ricas en guanina que tenían el potencial de formar cuadruplex. [21] Según el tipo de célula y el ciclo celular, los factores mediadores como las proteínas de unión al ADN en la cromatina , compuestas por ADN fuertemente enrollado alrededor de las proteínas histonas , y otras condiciones ambientales y tensiones afectan la formación dinámica de cuadruplex. Por ejemplo, las evaluaciones cuantitativas de la termodinámica del apiñamiento molecular indican que el g-quadruplex antiparalelo está estabilizado por el apiñamiento molecular. [22] Este efecto parece estar mediado por la alteración de la hidratación del ADN y su efecto sobre el enlace de pares de bases de Hoogsteen . [23] Estos cuádruples parecían ocurrir fácilmente en los extremos del cromosoma . Además, la propensión a la formación de g-quadruplex durante la transcripción en secuencias de ARN con el potencial de formar estructuras de horquilla o G-quadruplex mutuamente excluyentes depende en gran medida de la posición de la secuencia de formación de horquilla. [24]
Debido a que las enzimas de reparación reconocerían naturalmente los extremos de los cromosomas lineales como ADN dañado y los procesarían como tales con efectos dañinos para la célula, se necesita una señalización clara y una regulación estricta en los extremos de los cromosomas lineales. Los telómeros funcionan para proporcionar esta señalización. Los telómeros, ricos en guanina y con propensión a formar g-cuadruplex, están ubicados en los extremos terminales de los cromosomas y ayudan a mantener la integridad del genoma al proteger estos extremos terminales vulnerables de la inestabilidad.
Estas regiones teloméricas se caracterizan por regiones largas de repeticiones CCCTAA: TTAGGG bicatenarias. Las repeticiones terminan con una protuberancia 3 'de entre 10 y 50 repeticiones de TTAGGG monocatenarias. El complejo heterodimérico ribonucleoproteína enzima telomerasa añade repeticiones de TTAGGG en el extremo 3 'de las cadenas de ADN. En estas protuberancias del extremo 3 ', el voladizo rico en G puede formar estructuras secundarias como G-quadruplex si el voladizo es más largo que cuatro repeticiones TTAGGG. La presencia de estas estructuras previene el alargamiento de los telómeros por el complejo de telomerasa. [25]
Cuadruplex teloméricos
Se ha demostrado que las repeticiones teloméricas en una variedad de organismos forman estas estructuras cuádruples in vitro , y posteriormente también se ha demostrado que se forman in vivo . [26] [27] La repetición telomérica humana (que es la misma para todos los vertebrados ) consta de muchas repeticiones del secuenciado (GGTTAG), y los cuadruplex formados por esta estructura pueden estar en estructuras de perlas de 5 nm a 8 nm de tamaño y han sido bien estudiados por RMN , TEM y determinación de la estructura cristalina de rayos X. [28] Se ha demostrado que la formación de estos cuádruples en los telómeros disminuye la actividad de la enzima telomerasa , que es responsable de mantener la longitud de los telómeros y está involucrada en alrededor del 85% de todos los cánceres . Este es un objetivo activo del descubrimiento de fármacos, incluida la telomestatina .
Cuadruplex no teloméricos
Los cuádruplex están presentes en ubicaciones distintas del telómero . El análisis de los genomas de humanos, chimpancés, ratones y ratas mostró una enorme cantidad de secuencias formadoras de G-quadruplex (pG4) potenciales en regiones no teloméricas. Un gran número de G-cuádruplex no teloméricos se encontraron dentro de los promotores de genes y se conservaron en todas las especies. [6] [7] De manera similar, se encontró una gran cantidad de G-quadruplex en E. coli y cientos de otros genomas microbianos. Aquí también, al igual que los vertebrados, los G-quadruplex se enriquecieron con promotores de genes. [6] Aunque estos estudios predijeron la regulación génica mediada por G-quadruplex, es poco probable que todos los pG4 se formen in vivo. El protooncogén c-myc forma un cuádruple en una región hipersensible a nucleasa crítica para la actividad genética. [29] [30] Otros genes que han demostrado formar G-cuadruplex en sus regiones promotoras incluyen el gen de la β-globina de pollo , la ubiquitina -ligasa RFP2 humana y los protooncogenes c-kit , bcl-2 , VEGF , H-ras y N-ras . [31] [32] [33]
Se han realizado estudios de todo el genoma basados en una regla de plegado cuádruple, que han identificado 376.000 supuestas secuencias cuádruples (PQS) en el genoma humano , aunque probablemente no todas se formen in vivo . [34] Un estudio similar ha identificado supuestos G-cuádruplex en procariotas , a saber, la bacteria E. coli . [35] Hay varios modelos posibles de cómo los cuádruples podrían influir en la actividad genética, ya sea por regulación positiva o negativa . A continuación se muestra un modelo, con formación de G-quadruplex en o cerca de un promotor que bloquea la transcripción del gen y, por lo tanto, lo desactiva. En otro modelo, el cuádruplex formado en la hebra de ADN no codificante ayuda a mantener una conformación abierta de la hebra de ADN codificante y potencia la expresión del gen respectivo.
Función
Se ha sugerido que la formación de cuadruplex juega un papel en el cambio de cadena pesada de inmunoglobulina . [5] A medida que las células han evolucionado mecanismos para resolver (es decir, desenrollar) los cuadruplex que se forman. La formación de cuadrúplex puede ser potencialmente dañina para una célula; las helicasas WRN y la proteína del síndrome de Bloom tienen una alta afinidad por resolver el ADN G-cuádruple. [36] La helicasa DEAH / RHA, DHX36 , también se ha identificado como una resolvasa G-cuádruplex clave. [37] [38] En 2009, se descubrió que una proteína supresora de metástasis NM23H2 (también conocida como NME2) interactúa directamente con G-quadruplex en el promotor del gen c-myc y regula transcripcionalmente c-myc. [39] [40] Más recientemente, se informó que NM23H2 interactúa con G-quadruplex en el promotor del gen de la telomerasa humana (hTERT) y regula la expresión de hTERT [41] En 2019, el factor de unión a telómeros-2 (TRF2 o Se demostró que TERF2) se une a miles de G-cuádruplex no teloméricos en el genoma humano mediante TRF2 ChIP-seq. [42] Hay muchos estudios que implican a los cuádruples en la regulación transcripcional tanto positiva como negativa, incluida la regulación epigenética de genes como hTERT. [41] También se ha informado que la función de los G-cuádruplex permite la recombinación programada de genes pesados de inmunologlobina y el sistema de variación antigénica de pilina de la Neisseria patógena . [43] Los roles de la estructura cuádruple en el control de la traducción no están tan bien explorados. La visualización directa de las estructuras G-quadruplex en células humanas [44] , así como la estructura cocristalina de una helicasa de ARN unida a un G-quadruplex [45], han proporcionado importantes confirmaciones de su relevancia para la biología celular. Los posibles roles positivos y negativos de los cuádruples en la replicación y función de los telómeros siguen siendo controvertidos. Los bucles T y los cuádruples G se describen como las dos estructuras terciarias de ADN que protegen los extremos de los telómeros y regulan la longitud de los telómeros. [46]
Regulación del genoma mediante la formación de estructuras G-quadruplex
Muchos de los procesos reguladores del genoma se han relacionado con la formación de estructuras G-quadruplex, atribuible al enorme papel que desempeña en la reparación del ADN de los sitios apurínicos / apirimidínicos, también conocidos como sitios AP. . [47] Se ha desarrollado una nueva técnica para mapear sitios AP conocida como AP-seq que utiliza una sonda reactiva aldehído (ARP) marcada con biotina para marcar ciertas regiones del genoma donde la ocurrencia de daños en el sitio AP ha sido significativa. [48] Otro método de secuenciación de mapeo de todo el genoma conocido como secuenciación de ChIP , se utilizó para mapear ambos; daño en los sitios AP, y la enzima responsable de su reparación, AP endonucleasa 1 (APE1). Ambos métodos de secuenciación de mapeo de todo el genoma, secuenciación de ChIP y ARP, han indicado que la ocurrencia de daño en el sitio AP no es aleatoria. El daño del sitio AP también fue más frecuente en ciertas regiones del genoma que contienen marcadores activos específicos de promotores y potenciadores, algunos de los cuales estaban vinculados a regiones responsables del adenocarcinoma de pulmón y el cáncer de colon. [49] Se encontró que el daño en el sitio AP era predominante en las regiones PQS del genoma, donde la formación de estructuras G-quadruplex está regulada y promovida por el proceso de reparación del ADN, reparación por escisión de bases (BER). [49] Se ha demostrado que los procesos de reparación por escisión de bases en las células se reducen con el envejecimiento a medida que sus componentes en las mitocondrias comienzan a declinar, lo que puede conducir a la formación de muchas enfermedades como la enfermedad de Alzheimer (EA). [50] Se dice que estas estructuras G-quadruplex se forman en las regiones promotoras del ADN a través de superhelicidad, lo que favorece el desenrollamiento de la estructura de doble hélice del ADN y, a su vez, hace que las hebras formen estructuras G-quadruplex en regiones ricas en guanina. [51] La vía BER se señala cuando indica un daño oxidativo en la base del ADN, donde estructuras como la 8-oxoguanina-ADN glicosilasa 1 (OGG1), APE1 y G-quadruplex juegan un papel muy importante en su reparación. Estas enzimas participan en BER para reparar ciertas lesiones del ADN como la 7,8-dihidro-8-oxoguanina (8-oxoG), que se forma bajo estrés oxidativo en bases de guanina. [52]
Papel del daño de la base del ADN de oxidación endógena en la formación de G4
Las bases de guanina (G) en G-quadruplex tienen el potencial redox más bajo, lo que hace que sea más susceptible a la formación de 8-oxoguanina (8-oxoG), un daño de base de ADN oxidado endógeno en el genoma. Debido a Guanina que tiene un potencial de reducción de electrones inferior a las bases otros nucleótidos, [53] 8-oxo-2 'desoxiguanosina (8-oxo-dG) , es un producto importante conocida de la oxidación del ADN. Su concentración se utiliza como medida del estrés oxidativo dentro de una célula. [54] Cuando el ADN sufre daño oxidativo, un posible cambio estructural en la guanina, después de la radiación ionizante, da lugar a una forma enol, 8-OH-Gua. Este producto oxidativo se forma a través de un cambio tautomérico del daño original guanina, 8-oxo-Gua, y representa el daño del ADN que causa cambios en la estructura. Esta forma permite que la enzima OGG1 de reparación por escisión de base (BER) se una y elimine el daño oxidativo con la ayuda de APE1, lo que da como resultado un sitio AP. [52] [50] Además, un sitio AP es una ubicación en el ADN que no tiene una base de purina o pirimidina debido al daño del ADN, son el tipo más prevalente de daño del ADN endógeno en las células. Los sitios AP pueden generarse espontáneamente o después de la escisión de bases modificadas, como 8-OH-Gua. [48] La generación de un sitio AP permite la fusión del ADN dúplex para desenmascarar el PQS, adoptando un pliegue [50] G-cuádruplex. Con el uso de análisis de secuenciación de ChIP en todo el genoma , ensayos basados en células y análisis bioquímicos in vitro, se ha establecido una conexión entre los sitios AP derivados de bases de ADN oxidado y la formación del G-quadruplex. [49]
Contribución de la oxidación del ADN a las enfermedades
Además, la concentración de 8-oxo-dG es un biomarcador conocido de estrés oxidativo dentro de una célula, y una cantidad excesiva de estrés oxidativo se ha relacionado con la carcinogénesis y otras enfermedades. [55] Cuando se produce, el 8-oxo-dG tiene la capacidad de inactivar OGG1, evitando así la reparación del daño del ADN causado por la oxidación de la guanina. [49] La posible inactivación permite que los daños en el ADN no reparados se acumulen en células que no se replican, como los músculos, y también pueden causar envejecimiento. [54] Además, el daño oxidativo del ADN como el 8-oxo-dG contribuye a la carcinogénesis a través de la modulación de la expresión génica o la inducción de mutaciones. [54] Con la condición de que la BER repare 8-oxo-dG, quedan partes de la proteína de reparación, lo que puede provocar alteraciones epigenéticas o la modulación de la expresión génica. [56] [57] Tras la inserción de 8-oxo-dG en el gen de timidina quinasa de humanos, se determinó que si el 8-oxo-dG no se controlaba y no se reparaba con BER, puede provocar mutaciones frecuentes y eventualmente carcinogénesis. [49] [50]
Papel de APE1 en la regulación genética
La AP endonucleasa 1 (APE1) es una enzima responsable de la promoción y formación de estructuras G-quadruplex. APE1 se encarga principalmente de reparar los daños causados a los sitios de AP a través de la vía BER. Se considera que APE1 es muy crucial, ya que se sabe que el daño del sitio AP es el tipo más recurrente de daño endógeno al ADN. [57] La oxidación de ciertas bases de purina, como la guanina, forma nucleótidos oxidados que deterioran la función del ADN al desajustar los nucleótidos en las secuencias. [54] Esto es más común en secuencias PQS que forman estructuras oxidadas, como la 8-oxoguanina . Una vez que la célula es consciente del estrés oxidativo y el daño, recluta OGG1 en el sitio, cuya función principal es iniciar la vía BER. [49] OGG1 lo hace escindiendo la base oxidada y creando así un sitio AP, principalmente a través del proceso de superhelicidad negativa. [51] Este sitio AP envía señales a las células para que se unan a APE1, que se une a la región dúplex abierta. [55] La unión de APE1 luego juega un papel importante al estabilizar la formación de estructuras G-quadruplex en esa región. Esto promueve la formación de estructuras G-quadruplex mediante el plegado del soporte. [58] Este proceso de bucle acerca cuatro bases que se mantendrán juntas mediante el emparejamiento de bases de Hoogsteen. Después de esta etapa, el APE1 se acetila por múltiples residuos de lisina en la cromatina, formando APE1 acetilado (AcAPE1). [58] AcAPE1 es muy crucial para la vía BER, ya que actúa como un coactivador o correpresor transcripcional, que funciona para cargar factores de transcripción (TF) en el sitio del daño, lo que le permite regular la expresión génica. [59] AcAPE1 también es muy importante ya que permite que APE1 se una durante períodos de tiempo más largos al retrasar su disociación de la secuencia, lo que permite que el proceso de reparación sea más eficiente. [60] La desacetilación de AcAPE1 es la fuerza impulsora detrás de la carga de estos TF, donde APE1 se disocia de las estructuras G-quadruplex. [61] Cuando un estudio redujo la presencia de APE1 y AcAPE1 en la célula, se inhibió la formación de estructuras G-quadruplex, lo que demuestra la importancia de APE1 para la formación de estas estructuras. Sin embargo, no todas las estructuras G-quadruplex requieren APE1 para su formación, de hecho, algunas de ellas formaron estructuras G-quadruplex mayores en su ausencia. [49] Por lo tanto, podemos concluir que APE1 tiene dos funciones importantes en la regulación del genoma: estabilizar la formación de estructuras g-quadruplex y cargar los factores de transcripción en el sitio AP
Cáncer
Telómeros
Las secuencias formadoras de G-cuádruplex prevalecen en las células eucariotas, especialmente en los telómeros, las cadenas 5 'no traducidas y los puntos calientes de translocación. Los G-quadruplex pueden inhibir la función celular normal y, en las células sanas, la helicasa los desenrolla fácil y rápidamente . Sin embargo, en las células cancerosas que han mutado la helicasa, estos complejos no pueden desenrollarse y provocan un daño potencial de la célula. Esto provoca la replicación de células cancerosas y dañadas. Para los avances terapéuticos, la estabilización de los G-cuadruplex de las células cancerosas puede inhibir el crecimiento y la replicación celular que conduce a la muerte de la célula . [62]
Regiones promotoras
Junto con la asociación de G-quadruplex en regiones teloméricas de ADN, se han identificado estructuras G-quadruplex en varias regiones promotoras de protooncogén humanos . Las estructuras más presentes en las regiones promotoras de estos oncogenes tienden a ser estructuras de ADN G-cuádruplex de cadena paralela. [63] Algunos de estos oncogenes incluyen c-KIT, PDGF-A, c-Myc y VEGF, lo que demuestra la importancia de esta estructura secundaria en el crecimiento y desarrollo del cáncer. Si bien la formación de la estructura G-quadruplex varía hasta cierto punto para las diferentes regiones promotoras de los oncogenes, se ha encontrado la estabilización constante de estas estructuras en el desarrollo del cáncer. [64] La investigación terapéutica actual se centra activamente en apuntar a esta estabilización de las estructuras G-quadruplex para detener el crecimiento y la división celular no regulados.
Una región genética particular, la vía c-myc, juega un papel integral en la regulación de un producto proteico, c-Myc. Con este producto, la proteína c-Myc actúa en los procesos de apoptosis y crecimiento o desarrollo celular y como control transcripcional de la transcriptasa inversa de la telomerasa humana . [65] Se demostró que la interacción del promotor de c-Myc G-quadruplex con NM23H2 regula c-Myc en las células cancerosas en 2009 [39]
La regulación de c-myc a través de la transcriptasa inversa de telomerasa humana (hTERT) también se regula directamente a través del promotor G-quadruplex por interacción con el factor de transcripción NM23H2 donde las modificaciones epigenéticas dependían de la asociación NM23H2-G-quadruplex. [41] Recientemente, se informó que la regulación epigenética de hTERT está mediada por la interacción del promotor de hTERT G-quadruplex con el factor telomérico TRF2. [66]
Otra vía genética se ocupa del gen VEGF, factor de crecimiento endotelial vascular, que permanece involucrado en el proceso de angiogénesis o la formación de nuevos vasos sanguíneos. La formación de una estructura G-cuádruplex intramolecular se ha demostrado mediante estudios en el tracto de polipurina de la región promotora del gen VEGF. A través de investigaciones recientes sobre el papel de la función G-quadruplex in vivo, se demostró que la estabilización de las estructuras G-quadruplex regula la transcripción del gen VEGF, con inhibición de los factores de transcripción en esta vía. Las estructuras intramoleculares G-quadruplex se forman principalmente a través de la abundante secuencia de guanina en la región promotora de esta vía específica. [67] El gen CDKN1A (también conocido como p21) del inhibidor de quinasa del punto de control del ciclo celular dependiente de ciclina alberga el promotor G-quadruplex. La interacción de este G-quadruplex con TRF2 (también conocido como TERF2) dio como resultado la regulación epigenética de p21, que se probó utilizando el ligando de unión G-quadruplex 360A. [68]
El factor inducible por hipoxia 1ɑ, HIF-1ɑ, permanece involucrado en la señalización del cáncer a través de su unión al elemento de respuesta a la hipoxia, HRE, en presencia de hipoxia para comenzar el proceso de angiogénesis . A través de investigaciones recientes sobre esta vía genética específica, la región de polipurina y polipirimidina permite la transcripción de este gen específico y la formación de una estructura G-cuádruple intramolecular. Sin embargo, se necesita más investigación para determinar si la formación de G-quadruplex regula la expresión de este gen de manera positiva o negativa. [69]
El oncogén c-kit se ocupa de una vía que codifica un RTK, que ha demostrado tener niveles de expresión elevados en ciertos tipos de cáncer. La rica secuencia de guanina de esta región promotora ha mostrado la capacidad de formar una variedad de cuadruplex. La investigación actual sobre esta vía se centra en descubrir la función biológica de esta formación cuádruple específica en la vía c-kit, mientras que esta secuencia cuádruple se ha observado en varias especies. [33]
El oncogén RET actúa en la transcripción de la quinasa, que ha sido abundante en ciertos tipos de cáncer. La secuencia rica en guanina en la región promotora de esta vía exuda una necesidad para la transcripción inicial de este receptor tirosina quinasa. En ciertos tipos de cánceres, la proteína RET ha mostrado niveles de expresión aumentados. La investigación sobre esta vía sugirió la formación de un G-quadruplex en la región promotora y un objetivo aplicable para tratamientos terapéuticos. [70]
Otra vía oncogénica que involucra a PDGF-A, factor de crecimiento derivado de plaquetas, involucra el proceso de curación de heridas y funciona como factores de crecimiento mitogénicos para las células. Los altos niveles de expresión de PDGF se han asociado con un mayor crecimiento celular y cáncer. La presencia de una secuencia rica en guanina en la región promotora de PDGF-A ha mostrado la capacidad de formar estructuras intramoleculares G-cuádruplex paralelas y se sugiere que desempeñe un papel en la regulación transcripcional de PDGF-A. Sin embargo, la investigación también ha identificado la presencia de estructuras G-quadruplex dentro de esta región debido a la interacción de TMPyP4 con esta secuencia promotora. [71]
Terapéutica
Los telómeros generalmente están formados por G-quadruplex y siguen siendo objetivos importantes para la investigación y los descubrimientos terapéuticos. Estos complejos tienen una alta afinidad por los anillos de porfirina, lo que los convierte en agentes anticancerígenos eficaces. Sin embargo, el uso de TMPyP4 se ha limitado debido a su no selectividad hacia los telómeros de las células cancerosas y el ADN bicatenario normal (dsDNA). Para abordar este problema, el análogo de TMPyP4, se sintetizó conocido como 5Me, que se dirige solo al ADN cuádruplex G que inhibe el crecimiento del cáncer de manera más efectiva que TMPyP4. [72]
El diseño y desarrollo de ligandos sigue siendo un campo importante de investigación en reactivos terapéuticos debido a la abundancia de G-quadruplex y sus múltiples diferencias conformacionales. Un tipo de ligando que involucra un derivado de quindolina, SYUIQ-05, utiliza la estabilización de G-quadruplex en regiones promotoras para inhibir la producción tanto del producto proteico c-Myc como de la transcriptasa inversa de telomerasa humana (hTERT). Esta vía principal de apuntar a esta región da como resultado la falta de elongación de la telomerasa, lo que conduce a un desarrollo celular detenido. Sigue siendo necesaria más investigación para el descubrimiento de un único gen diana para minimizar la reactividad no deseada con una actividad antitumoral más eficiente. [sesenta y cinco]
Ligandos que se unen a cuadruplex
Una forma de inducir o estabilizar la formación de G-quadruplex es introducir una molécula que pueda unirse a la estructura de G-quadruplex. Varios ligandos , que pueden ser tanto moléculas pequeñas como proteínas , pueden unirse al G-quadruplex. Estos ligandos pueden ser naturales o sintéticos. Este se ha convertido en un campo de investigación cada vez más amplio en genética, bioquímica y farmacología.
Se ha demostrado que las porfirinas catiónicas se unen intercalativamente con G-quadruplex, así como con la molécula telomestatina .
La unión de ligandos a los G-quadruplex es vital para las actividades contra el cáncer porque los G-quadruplex se encuentran típicamente en puntos calientes de translocación. MM41, un ligando que se une selectivamente para un cuádruplex en el promotor BCL-2 , tiene forma de un núcleo central y 4 cadenas laterales que se ramifican estéricamente. La forma del ligando es vital porque coincide estrechamente con el cuádruple que tiene cuartetos apilados y los bucles de ácidos nucleicos que lo mantienen unido. Cuando está unido, el cromóforo central de MM41 está situado en la parte superior del cuarteto G terminal 3 'y las cadenas laterales del ligando se asocian a los bucles del cuádruplex. El cuarteto y el cromóforo están unidos con un enlace π-π, mientras que las cadenas laterales y los bucles no están unidos, sino que están muy próximos. Lo que hace que esta unión sea fuerte es la fluidez en la posición de los bucles para asociarse mejor con las cadenas laterales del ligando. [73]
TMPyP4, una porfirina catiónica, es un ligando de unión a G4 más conocido que ayuda a reprimir c-Myc. La forma en que TMPyP4 se une a G4 es similar a MM41, con el anillo apilado en el cuarteto G externo y las cadenas laterales asociándose a los bucles de G4. [74]
Al diseñar ligandos para unirse a G-quadruplex, los ligandos tienen una mayor afinidad por G-quadruplex plegados en paralelo. Se ha encontrado que los ligandos con cadenas laterales más pequeñas se unen mejor al quadruplex porque los ligandos más pequeños tienen una densidad electrónica más concentrada . Además, los enlaces de hidrógeno de los ligandos con cadenas laterales más pequeñas son más cortos y, por tanto, más fuertes. Los ligandos con cadenas laterales móviles, los que pueden rotar alrededor de su cromóforo central, se asocian más fuertemente a los G-cuadruplex porque la conformación de los bucles G4 y las cadenas laterales del ligando pueden alinearse. [75]
Técnicas de predicción cuádruplex
La identificación y predicción de secuencias que tienen la capacidad de formar cuadrúplex es una herramienta importante para comprender mejor su función. Por lo general, se utiliza una coincidencia de patrón simple para buscar posibles secuencias de formación cuádruple intracadena: d (G 3+ N 1-7 G 3+ N 1-7 G 3+ N 1-7 G 3+ ), donde N es cualquier nucleótido base (incluida la guanina ). [76] Esta regla se ha utilizado ampliamente en algoritmos en línea . Aunque la regla identifica de manera eficaz los sitios de formación de G-quadruplex, también identifica un subconjunto de repeticiones imperfectas de espejo homopurino capaces de formación de triplex [77] y formación de i-motivo de hebra C. [78] Además, estas secuencias también tienen la capacidad de formar estructuras deslizadas y plegadas que son intermedias implícitas en la formación de estructuras de ADN cuádruple [4] y triplex [79] . En un estudio, [80] se encontró que el número observado por par de bases (es decir, la frecuencia) de estos motivos ha aumentado rápidamente en los eumetazoos para los que se dispone de secuencias genómicas completas. Esto sugiere que las secuencias pueden estar bajo selección positiva habilitada por la evolución de sistemas capaces de suprimir la formación de estructuras no B.
Métodos para estudiar G-quadruplex
Se han desarrollado varios métodos experimentales para respaldar la predicción computacional de G-quadruplex. Estos métodos pueden definirse ampliamente en dos clases: métodos biofísicos y bioquímicos. [81]
Métodos bioquímicos
Se emplearon técnicas bioquímicas para interrogar la formación de G-quadruplex en un contexto de secuencia más largo. En el ensayo de parada de la ADN polimerasa, la formación de un G-quadruplex en una plantilla de ADN puede actuar como un obstáculo y causar un estancamiento de la polimerasa, lo que detiene la extensión del cebador. [82] El dimetilsulfato (DMS) seguido del ensayo de escisión de piperidina se basa en el hecho de que la formación de un G-quadruplex prohibirá la metilación de guanina N7 causada por DMS, lo que conduce a un patrón de protección observado en el ADN G-quadruplex región después de la escisión de piperidina. [83]
Métodos biofísicos
La topología de la estructura G-quadruplex se puede determinar monitoreando las señales de dicroísmo circular (CD) positivas o negativas en longitudes de onda específicas. [84] Los G-cuádruplex paralelos tienen señales de CD negativas y positivas a 240 y 262 nm, respectivamente, mientras que los G-cuádruplex antiparalelos colocan estas señales en 262 y 295 nm, respectivamente. Para verificar la formación de G-quadruplex, también se deben realizar los experimentos de CD en condiciones de estabilización no G-quadruplex (Li +) y estabilización G-quadruplex (como K + o con ligandos G-quadruplex), y escanear hacia la región ultravioleta lejana (180-230 nm). Asimismo, la termoestabilidad de la estructura G-quadruplex se puede identificar observando la señal UV a 295 nm. [85] Tras la fusión de G-quadruplex, la absorbancia UV a 295 nm disminuye, lo que lleva a un cambio hipocrómico que es una característica distintiva de la estructura de G-quadruplex. Otro enfoque para la detección de G-quadruplex incluye métodos basados en nanoporos . En primer lugar, se demostró que los nanoporos biológicos pueden detectar G-quadruplex basándose en la exclusión de tamaño y la interacción específica de G-quadruplex y nanocavidad de proteínas. [86] El enfoque novedoso combina nanoporos de estado sólido y nanotecnología de ADN para la detección sin etiquetas de G-quadruplex, para su mapeo en dsDNA y para monitorear la formación de G-quadruplex. [87]
Papel en los trastornos neurológicos
Los G-cuádruples se han implicado en trastornos neurológicos a través de dos mecanismos principales. La primera es a través de expansiones de repeticiones G dentro de genes que conducen a la formación de estructuras G-quadruplex que causan directamente la enfermedad, como es el caso del gen C9orf72 y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) o la demencia frontotemporal (FTD). El segundo mecanismo es a través de mutaciones que afectan la expresión de las proteínas de unión G-quadruplex, como se observa en el gen 1 del retardo mental del X frágil (FMR1) y el síndrome del X frágil . [88]
El gen C9orf72 codifica la proteína C9orf72 que se encuentra en todo el cerebro en el citoplasma neuronal y en las terminales presinápticas . [89] Las mutaciones del gen C9orf72 se han relacionado con el desarrollo de FTD y ELA. [90] Estas dos enfermedades tienen una relación causal con las repeticiones de GGGGCC (G 4 C 2 ) dentro del primer intrón del gen C9orf72. Los individuos normales tienen típicamente alrededor de 2 a 8 repeticiones G 4 C 2 , pero los individuos con FTD o ALS tienen de 500 a varios miles de repeticiones G 4 C 2 . [91] [92] Se ha demostrado que el ARN transcrito de estas repeticiones forma G-cuádruplex estables, con evidencia que muestra que las repeticiones G 4 C 2 en el ADN tienen la capacidad de formar estructuras mixtas paralelas-antiparalelas G-cuádruples también. [93] [94] Se demostró que estas transcripciones de ARN que contienen repeticiones G 4 C 2 se unen y separan una amplia variedad de proteínas, incluida la nucleolina . La nucleolina participa en la síntesis y maduración de los ribosomas dentro del núcleo, y la separación de la nucleolina por las transcripciones de ARN mutado altera la función nucleolar y la síntesis de ARN ribosómico. [95]
La proteína de retraso mental X frágil (FMRP) es una proteína ampliamente expresada codificada por el gen FMR1 que se une a las estructuras secundarias G-quadruplex en las neuronas y participa en la plasticidad sináptica . [96] La FMRP actúa como un regulador negativo de la traducción y su unión estabiliza las estructuras G-quadruplex en las transcripciones de ARNm, inhibiendo la elongación del ARNm en los ribosomas en la dendrita de la neurona y controlando el tiempo de expresión de la transcripción. [97] [98] Las mutaciones de este gen pueden causar el desarrollo del síndrome del X frágil, autismo y otros trastornos neurológicos. [99] Específicamente, el síndrome de X frágil es causado por un aumento de 50 a más de 200 repeticiones CGG dentro del exón 13 del gen FMR1. Esta expansión repetida promueve la metilación del ADN y otras modificaciones epigenéticas de heterocromatina de FMR1 que impiden la transcripción del gen, lo que conduce a niveles patológicos bajos de FMRP. [100] [101]
Enfoques terapéuticos
Las intervenciones mediadas por antisentido y los ligandos de moléculas pequeñas son estrategias comunes que se utilizan para atacar enfermedades neurológicas vinculadas a las repeticiones de expansión G-quadruplex. Por lo tanto, estas técnicas son especialmente ventajosas para dirigirse a enfermedades neurológicas que tienen un mecanismo de ganancia de función, que es cuando el producto génico alterado tiene una nueva función o nueva expresión de un gen; esto se ha detectado en el C9orf72 (marco de lectura abierto 72 del cromosoma 9). [102]
La terapia antisentido es el proceso mediante el cual se utilizan cadenas sintetizadas de ácidos nucleicos para unirse directa y específicamente al ARNm producido por un determinado gen, que lo inactivará. Los oligonucleótidos antisentido (ASO) se usan comúnmente para apuntar al ARN C9orf72 de la región de repetición de expansión G-quadruplex GGGGCC, que ha reducido la toxicidad en modelos celulares de C9orf72. [103] [104] [105] Los ASO se han utilizado anteriormente para restaurar fenotipos normales en otras enfermedades neurológicas que tienen mecanismos de ganancia de función, la única diferencia es que se utilizó en ausencia de regiones de repetición de expansión G-cuádruplex. [106] [107] [108] [109]
Otra técnica comúnmente utilizada es la utilización de ligandos de molécula pequeña . Estos pueden usarse para apuntar a regiones G-cuádruplex que causan trastornos neurológicos. Existen aproximadamente 1.000 ligandos G-cuádruplex diferentes en los que pueden interactuar a través de sus anillos aromáticos ; esto permite que los ligandos de molécula pequeña se apilen en las tétradas terminales planas dentro de las regiones G-quadruplex. Una desventaja de usar ligandos de molécula pequeña como técnica terapéutica es que la especificidad es difícil de manejar debido a la variabilidad de los G-cuadruplex en sus secuencias primarias, orientación, estabilidad termodinámica y estequiometría de la hebra de ácido nucleico. A partir de ahora, [ ¿cuándo? ] ningún ligando de molécula pequeña ha sido capaz de ser perfectamente específico para una sola secuencia G-cuádruplex. [110] [111] Sin embargo, una porfirina catiónica conocida como TMPyP4 es capaz de unirse a la región de repetición C9orf72 GGGGCC, lo que hace que la región de repetición G-quadruplex se despliegue y pierda sus interacciones con las proteínas, lo que hace que pierda su funcionalidad. [112] Los ligandos de moléculas pequeñas, compuestos principalmente de plomo, también pueden apuntar a regiones de repetición GGGGCC y, en última instancia, disminuyen tanto la traducción no ATG asociada a repetición como los focos de ARN en células neuronales derivadas de pacientes con esclerosis lateral amiotrófica (ELA). Esto proporciona evidencia de que los ligandos de moléculas pequeñas son un proceso eficaz y eficiente para apuntar a las regiones GGGGCC, y que la especificidad para la unión del ligando de moléculas pequeñas es un objetivo factible para la comunidad científica.
Los complejos metálicos tienen una serie de características que los hacen especialmente adecuados como aglutinantes de ADN G4 y, por tanto, como fármacos potenciales. Si bien el metal desempeña en gran medida un papel estructural en la mayoría de los aglutinantes G4, también hay ejemplos en los que interactúa directamente con G4 mediante interacciones electrostáticas o coordinación directa con bases nucleicas. [113]
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enlaces externos
- Grupo de biosensores de nanoporos y aptámeros {grupo NAB}
Sitios web cuádruplex
- G-Quadruplex World : un sitio web para discutir publicaciones y otra información de interés para quienes trabajan en el campo de los G-quadruplex
- Greglist : una base de datos que enumera posibles genes regulados por G-quadruplex
- Base de datos en información Quadruplex: QuadBase de IGIB
- GRSDB : una base de datos de G-quadruplex cerca de los sitios de procesamiento de ARN.
- GRS_UTRdb : una base de datos de G-quadruplex en las UTR.
- Sitio de recursos G-quadruplex
- Herramienta de búsqueda de motivos no B en DB no B : un servidor web para predecir motivos de formación G-quadruplex y otros motivos de formación de ADN no B a partir de las secuencias de ADN de los usuarios.
Herramientas para predecir motivos G-quadruplex
- QGRS Mapper: una aplicación basada en la web para predecir G-cuadruplex en secuencias de nucleótidos y genes NCBI del grupo de Bagga.
- Quadfinder: herramienta para la predicción y el análisis de motivos G Quadruplex en secuencias de ADN / ARN del grupo de Maiti, IGIB, Delhi, India [ enlace muerto permanente ]
- [1] G4Hunter del grupo de Mergny pero el usuario necesita ejecutar el código en R.
- [2] pqsfinder: una herramienta de búsqueda exhaustiva y tolerante a las imperfecciones para posibles secuencias de formación de cuadruplex en R.
- [3] pqsfinder: herramienta de búsqueda en línea que utiliza el último paquete de R / Bioconductor