La transición G1 / S es una etapa del ciclo celular en el límite entre la fase G1 , en la que la célula crece, y la fase S , durante la cual se replica el ADN. [1] Se rige por puntos de control del ciclo celular para garantizar la integridad del ciclo celular y la fase S posterior puede detenerse en respuesta a un ADN replicado parcial o incorrectamente. [2] Durante esta transición, la célula toma decisiones para volverse inactiva (ingrese G0 ), diferenciarse , hacer reparaciones de ADN o proliferar basándose en señales ambientales y entradas de señalización molecular. [3]La transición G1 / S ocurre tarde en G1 y la ausencia o aplicación incorrecta de este punto de control altamente regulado puede conducir a la transformación celular y estados de enfermedad como el cáncer [4] [1]
Durante esta transición, el dímero de ciclina D- Cdk4 / 6 G1 fosforila el factor de transcripción liberador de retinoblastoma E2F , que luego impulsa la transición de la fase G1 a la fase S. La transición G1 / S está altamente regulada por el factor de transcripción p53 para detener el ciclo celular cuando el ADN está dañado. [5]
Es un "punto sin retorno" más allá del cual la célula se compromete a dividirse; en la levadura esto se llama START y en eucariotas multicelulares se denomina punto de restricción (R-Point). [2] [6] Si una célula pasa por la transición G1 / S, la célula continuará a través del ciclo celular independientemente de los factores mitógenos entrantes debido al bucle de retroalimentación positiva de la transcripción G1-S. [2] Los bucles de retroalimentación positivos incluyen ciclinas G1 y acumulación de E2F. [2]
Resumen del ciclo celular
El ciclo celular es un proceso en el que un conjunto ordenado de eventos conduce al crecimiento y división en dos células hijas. El ciclo celular es un ciclo más que un proceso lineal porque las dos células hijas producidas repiten el ciclo. Este proceso contiene dos fases principales, la interfase , en la que la célula crece y sintetiza una copia de su ADN, y la fase mitótica (M), durante la cual la célula separa su ADN y se divide en dos nuevas células hijas. [7] La interfase se descompone en la fase G1 (GAP 1), la fase S (Síntesis), la fase G2 (GAP 2) y la fase mitótica (M) que a su vez se descompone en mitosis y citocinesis . Después de la citocinesis, durante la fase G1, las células controlan el entorno en busca de factores de crecimiento potenciales, crecen más y una vez que alcanzan el tamaño umbral (ARNr y características generales de contenido de proteína para un tipo de célula determinado) comienzan la progresión a través de la fase S. [8] Durante la fase S, la célula también duplica el centrosoma , o centro organizador de microtúbulos , que es fundamental para la separación del ADN en la fase M. Después de la síntesis completa de su ADN, la célula entra en la fase G2 donde continúa creciendo en preparación para la mitosis. Después de la interfase, la célula pasa a la mitosis, que contiene cuatro subetapas: profase , anafase , metafase y telofase . En la mitosis, el ADN se condensa en cromosomas , que están alineados y separados por el huso mitótico . [9] Después de que el ADN duplicado se separa en los extremos opuestos de la célula, el citoplasma de la célula se divide en dos durante la citocinesis dando como resultado dos células hijas. [7]
Regulación del ciclo celular
Como ocurre con la mayoría de los procesos en el cuerpo, el ciclo celular está altamente regulado para prevenir la síntesis de células mutadas y la división celular descontrolada que conduce a la formación de tumores . [10] El sistema de control del ciclo celular tiene una base bioquímica de modo que las proteínas del factor promotor de la mitosis (MPF) controlan la transición de una fase a la siguiente basándose en una serie de puntos de control. MPF es un dímero de proteína compuesto por ciclina y quinasa dependiente de ciclina (Cdk), una serina y treonina quinasa , que se unen en diferentes puntos del ciclo para controlar la progresión celular a través del ciclo. Cuando la ciclina se une a la Cdk, la Cdk se activa y fosforila la serina y la treonina en otras proteínas, lo que provoca la activación y degradación de otras proteínas, lo que permite que la célula pase a través del ciclo celular. [7]
G 1 / transición
En mediados o finales de G 1 fase, ciclina D obligado a Cdk4 / 6 , activa la expresión de la fase S ciclina Cdk componentes; sin embargo, la célula no quiere que las ciclinas de la fase S se activen en G 1 . [7] Por lo tanto, está presente un inhibidor, la proteína Slc-1, que interactúa con el dímero de modo que el dímero ciclina-Cdk de la fase S permanece inactivo hasta que la célula está lista para pasar a la fase S. [7] Después de que la célula ha crecido y está listo para sintetizar ADN, G 1 ciclina-Cdk fosforilan la ciclina fase S inhibidor de señalización de ubiquitinación, lo que resulta en la adición de grupos para el inhibidor. La ubiquitinación del inhibidor indica al SCF / proteasoma que degrade el inhibidor liberando y permitiendo que la fase S ciclina-Cdk se active y la célula se mueva a la fase S. Una vez en la fase S, las ciclina-Cdks fosforilan varios factores en el complejo de replicación que promueven la replicación del ADN haciendo que las proteínas inhibidoras se desprendan de los complejos de replicación o mediante la activación de componentes en el complejo de replicación para inducir el inicio de la replicación del ADN. [11]
La proteína del retinoblastoma (pRB) y la transición G1 / S
Otro dímero presente durante el G1 medio está compuesto por la proteína del retinoblastoma ( pRB ) y el factor de transcripción E2F . Cuando pRb está unido a E2F, E2F está inactivo. A medida que la ciclina D se sintetiza y activa Cdk4 / 6, la ciclina-Cdk se dirige a la proteína Rb para la fosforilación. Tras la fosforilación, pRb cambia la conformación de modo que E2F se libera y se activa, uniéndose a las regiones cadena arriba de los genes, iniciando la expresión. Específicamente, E2F impulsa la expresión de otras ciclinas, incluidas la ciclina E y A , y los genes necesarios para la replicación del ADN. La ciclina E fosforila más pRb para activar más E2F y promover la expresión de más ciclina E, o tiene la capacidad de aumentar la expresión de sí misma. La ciclina E también interactúa con Cdk2, lo que hace que el ciclo celular avance de la fase G1 a la S. [12]
El papel del retinoblastoma en la formación de tumores
El retinoblastoma (Rb) es un cáncer de ojo debido a una proteína pRb mutante. [7] Cuando se muta pRb, se vuelve no funcional y no es capaz de inhibir la expresión del factor de transcripción E2F . Por lo tanto, E2F siempre está activo e impulsa el ciclo celular para que avance de la fase G1 a la S. Como resultado, el crecimiento y la división celular no están regulados, lo que provoca la formación de tumores en el ojo. [10]
Puntos de control del ciclo celular
Para asegurar una división celular adecuada, el ciclo celular utiliza numerosos puntos de control para monitorear la progresión celular y detener el ciclo cuando los procesos salen mal. Estos puntos de control incluyen cuatro puntos de control de daños en el ADN , un punto de control de ADN no replicado al final de G2, un punto de control de ensamblaje del huso en la mitosis y un punto de control de segregación cromosómica durante la mitosis. [10]
p53 como regulador
Entre la fase G1 y S, se producen tres puntos de control de daños en el ADN para garantizar el crecimiento y la síntesis adecuados del ADN antes de la división celular. El ADN dañado durante G1, antes de la entrada en la fase S y durante la fase S da como resultado la expresión de la proteína ATM / R. A continuación, la proteína ATM / R estabiliza y activa el factor de transcripción p53 para que pueda unirse a las regiones cadena arriba de los genes, induciendo la expresión de proteínas, incluida la p21CIP. p21CIP se une e inhibe cualquier ciclina-cdk presente en el ciclo celular, deteniendo el ciclo hasta que se pueda corregir el daño del ADN. [13]
Procesos adicionales en los puntos de control de daños en el ADN
De los cuatro puntos de control de daños en el ADN, dos tienen un proceso adicional para monitorear el daño en el ADN además de activar p53. Antes de entrar en la fase S y durante la fase S, ATM / R también activa Chk1 / 2 que inhibe Cdc25A , una proteína responsable de activar los dímeros de ciclina-Cdk. Sin la activación del dímero de ciclina, la célula no puede realizar la transición a través del ciclo. Estos dos puntos de control tienen procesos adicionales de regulación porque la replicación del ADN dañado en la fase S puede ser perjudicial para la célula y, lo que es más importante, para el organismo. [7]
Ver también
- Ciclo celular
- G 1 fase
- Fase S
- Factor promotor de la fase S
Referencias
- ↑ a b Bartek J, Lukas J (febrero de 2001). "Vías que gobiernan la transición G1 / S y su respuesta al daño del ADN". Cartas FEBS . 490 (3): 117-22. doi : 10.1016 / S0014-5793 (01) 02114-7 . PMID 11223026 .
- ^ a b c d Bertoli C, Skotheim JM, de Bruin RA (agosto de 2013). "Control de la transcripción del ciclo celular durante las fases G1 y S" . Nature Reviews Biología celular molecular . 14 (8): 518-28. doi : 10.1038 / nrm3629 . PMC 4569015 . PMID 23877564 .
- ^ Massagué J (noviembre de 2004). "Control del ciclo celular G1 y cáncer". Naturaleza . 432 (7015): 298-306. Código Bibliográfico : 2004Natur.432..298M . doi : 10.1038 / nature03094 . PMID 15549091 .
- ^ Bartek J, Lukas J (febrero de 2001). "Vías que gobiernan la transición G1 / S y su respuesta al daño del ADN". Cartas FEBS . 490 (3): 117-22. doi : 10.1016 / S0014-5793 (01) 02114-7 . PMID 11223026 .
- ^ Lodish H, Berk A, Kaiser C, Krieger M (2012). Biología celular molecular (7ª ed.). Freeman, WH & Company. ISBN 978-1-4641-0981-2.
- ^ Tenga MJ, Lazar IM (enero de 2013). "Instantánea proteómica del ciclo celular del cáncer de mama: punto de transición G1 / S" . Proteómica . 13 (1): 48–60. doi : 10.1002 / pmic.201200188 . PMC 4123745 . PMID 23152136 .
- ^ a b c d e f g Lodish H, Berk A, Kaiser C, Krieger M (2012). Biología celular molecular (7ª 13ª ed.). Freeman, WH & Company. ISBN 978-1-4641-0981-2.
- ^ Darzynkiewicz, Z; Sharpless, T; Staiano-Coico, L; Melamed, MR (1980). "Subcompartimentos de la fase G1 del ciclo celular detectados por citometría de flujo" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 77 : 6696–9. doi : 10.1073 / pnas.77.11.6696 . PMC 350355 . PMID 6161370 .
- ^ "Fases del ciclo celular" . KhanAcademy . Academia Khan.
- ^ a b c Alao JP (abril de 2007). "La regulación de la degradación de ciclina D1: funciones en el desarrollo del cáncer y el potencial de invención terapéutica" . Cáncer molecular . 6 : 24. doi : 10.1186 / 1476-4598-6-24 . PMC 1851974 . PMID 17407548 .
- ^ Poli A (2015). "Nuevos mecanismos dependientes de DAG modulan la progresión del ciclo celular [Disertación]". Scienze Biomediche . doi : 10.6092 / unibo / amsdottorato / 6739 .
- ^ Fadila G, Jinho H, Vaddadi N, Abbas T (2015). "Regulación novedosa de la estabilidad de la ciclina D1 y la respuesta al daño del ADN". Actas de la 106ª Reunión Anual de la Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer . 75 (Suplemento 15): 3786. doi : 10.1158 / 1538-7445.AM2015-3786 .
- ^ Wang X, Simpson ER, Brown KA (diciembre de 2015). "p53: protección contra el crecimiento tumoral más allá de los efectos sobre el ciclo celular y la apoptosis". Investigación del cáncer . 75 (23): 5001–7. doi : 10.1158 / 0008-5472.CAN-15-0563 . PMID 26573797 .