La fase G 0 describe un estado celular fuera del ciclo celular replicativo . Clásicamente, se pensaba que las células entraban en G 0 principalmente debido a factores ambientales, como la privación de nutrientes, que limitaban los recursos necesarios para la proliferación. Por lo tanto, se pensó en una fase de reposo . Ahora se sabe que G 0 toma diferentes formas y se produce por múltiples razones. Por ejemplo, la mayoría de las células neuronales adultas, entre las células más metabólicamente activas del cuerpo, están completamente diferenciadas y residen en un terminal G 0fase. Las neuronas residen en este estado, no debido al suministro estocástico o limitado de nutrientes, sino como parte de su programa de desarrollo.
G 0 se sugirió por primera vez como un estado celular basado en estudios tempranos del ciclo celular. Cuando los primeros estudios definieron las cuatro fases del ciclo celular utilizando técnicas de marcaje radiactivo, se descubrió que no todas las células de una población proliferan a tasas similares. [1] La "fracción de crecimiento" de una población, o la fracción de la población que estaba creciendo, estaba proliferando activamente, pero otras células existían en un estado no proliferativo. Algunas de estas células no proliferantes podrían responder a estímulos extrínsecos y proliferar volviendo a entrar en el ciclo celular. [2] Las primeras opiniones contrastantes consideraban que las células no proliferantes simplemente se encontraban en una fase G 1 extendida o en una fase del ciclo celular distinta de G 1 , denominada G 0 . [3] Investigaciones posteriores apuntaron a un punto de restricción ( punto R) en G 1 donde las células pueden ingresar a G 0 antes del punto R pero están comprometidas a la mitosis después del punto R. [4] Estos primeros estudios proporcionaron evidencia de la existencia de un estado G 0 al que el acceso está restringido. Estas células que no se dividen más salen de la fase G1 para entrar en una fase inactiva llamada fase inactiva.
Diversidad de estados G 0
Existen tres estados G 0 que se pueden clasificar como reversibles ( inactivos ) o irreversibles ( senescentes y diferenciados ). Se puede ingresar a cada uno de estos tres estados desde la fase G 1 antes de que la célula se comprometa con la siguiente ronda del ciclo celular. La inactividad se refiere a un estado G 0 reversible en el que subpoblaciones de células residen en un estado "inactivo" antes de entrar en el ciclo celular después de la activación en respuesta a señales extrínsecas. Las células inactivas a menudo se identifican por un bajo contenido de ARN , la falta de marcadores de proliferación celular y una mayor retención de etiquetas que indica un bajo recambio celular. [5] [6] La senescencia es distinta de la inactividad porque la senescencia es un estado irreversible en el que entran las células en respuesta al daño o degradación del ADN que haría inviable la progenie de una célula. Tal daño del ADN puede ocurrir por el acortamiento de los telómeros en muchas divisiones celulares, así como por la exposición a especies reactivas de oxígeno (ROS), la activación de oncogenes y la fusión célula-célula. Si bien las células senescentes ya no pueden replicarse, siguen siendo capaces de realizar muchas funciones celulares normales. [7] [8] [9] [10] La senescencia es a menudo una alternativa bioquímica a la autodestrucción de una célula tan dañada por apoptosis . En contraste con la senescencia celular, la inactividad no es un evento reactivo sino parte de la programación central de varios tipos de células diferentes. Finalmente, las células diferenciadas son células madre que han progresado a través de un programa de diferenciación para alcanzar un estado maduro, terminalmente diferenciado. Las células diferenciadas continúan permaneciendo en G 0 y realizan sus funciones principales de manera indefinida.
Características de las células madre inactivas
Transcriptomas
Los transcriptomas de varios tipos de células madre inactivas, como las hematopoyéticas , musculares y del folículo piloso, se han caracterizado mediante técnicas de alto rendimiento , como la secuenciación de microarrays y ARN . Aunque existen variaciones en sus transcriptomas individuales, la mayoría de las células madre de tejido inactivo comparten un patrón común de expresión génica que implica la regulación a la baja de los genes de progresión del ciclo celular, como la ciclina A2 , la ciclina B1 , la ciclina E2 y la survivina , y la regulación al alza de los genes involucrados en la regulación de la transcripción y el destino de las células madre, como FOXO3 y EZH1 . La regulación a la baja del citocromo C mitocondrial también refleja el bajo estado metabólico de las células madre inactivas. [11]
Epigenético
Muchas células madre inactivas, particularmente las células madre adultas , también comparten patrones epigenéticos similares . Por ejemplo, H3K4me3 y H3K27me3 , son dos patrones principales de metilación de histonas que forman un dominio bivalente y están ubicados cerca de los sitios de inicio de la transcripción. Se ha descubierto que estos marcadores epigenéticos regulan las decisiones de linaje en las células madre embrionarias y controlan la inactividad en el folículo piloso y las células madre musculares mediante la modificación de la cromatina . [11]
Regulación de la quiescencia
Reguladores del ciclo celular
Se requieren genes supresores de tumores funcionales , en particular p53 y el gen Rb , para mantener la inactividad de las células madre y prevenir el agotamiento del grupo de células progenitoras a través de divisiones excesivas. Por ejemplo, se ha demostrado que la deleción de los tres componentes de la familia de proteínas Rb detiene la inactividad en las células madre hematopoyéticas. Se ha demostrado que la falta de p53 previene la diferenciación de estas células madre debido a la incapacidad de las células para salir del ciclo celular a la fase G 0 . Además de p53 y Rb, los inhibidores de quinasas dependientes de ciclina (CKI), como p21 , p27 y p57 , también son importantes para mantener la quiescencia. En las células madre hematopoyéticas de ratón, la eliminación de p57 y p27 conduce a la salida de G 0 a través de la importación nuclear de ciclina D1 y la posterior fosforilación de Rb. Finalmente, se ha demostrado que la vía de señalización Notch juega un papel importante en el mantenimiento de la inactividad. [11]
Regulación postranscripcional
Se ha demostrado que la regulación postranscripcional de la expresión génica a través de la síntesis de miARN desempeña un papel igualmente importante en el mantenimiento de la inactividad de las células madre. Las hebras de miARN se unen a la región no traducida 3 '( 3' UTR ) de los ARNm diana , lo que impide su traducción a proteínas funcionales. La longitud de la UTR 3 'de un gen determina su capacidad para unirse a hebras de miARN, lo que permite la regulación de la inactividad. Algunos ejemplos de miARN en las células madre incluyen miR-126, que controla la vía PI3K / AKT / mTOR en las células madre hematopoyéticas, miR-489, que suprime el oncogén DEK en las células madre musculares, y miR-31, que regula Myf5 en el músculo. Células madre. El secuestro de ARNm por miARN dentro de complejos de ribonucleoproteína permite que las células en reposo almacenen el ARNm necesario para una entrada rápida en la fase G1 . [11]
Respuesta al estrés
Las células madre que han estado inactivas durante mucho tiempo a menudo se enfrentan a diversos factores de estrés ambiental, como el estrés oxidativo . Sin embargo, varios mecanismos permiten que estas células respondan a tales factores estresantes. Por ejemplo, los factores de transcripción FOXO responden a la presencia de especies reactivas de oxígeno (ROS) mientras que HIF1A y LKB1 responden a condiciones hipóxicas . En las células madre hematopoyéticas, se induce la autofagia para responder al estrés metabólico. [11]
Ejemplos de fase G 0 reversible
Células madre tisulares
Las células madre son células con la capacidad única de producir células hijas diferenciadas y de preservar su identidad de células madre a través de la autorrenovación. [12] En los mamíferos, la mayoría de los tejidos adultos contienen células madre específicas de tejido que residen en el tejido y proliferan para mantener la homeostasis durante la vida útil del organismo. Estas células pueden experimentar una inmensa proliferación en respuesta al daño tisular antes de diferenciarse y participar en la regeneración. Algunas células madre tisulares existen en un estado de reposo reversible indefinidamente hasta que son activadas por estímulos externos. Existen muchos tipos diferentes de células madre de tejido, incluyendo células madre de músculo (MuSCs), células madre neurales (NSC), células madre intestinales (SICS), y muchos otros.
Quiescencia de células madre se ha sugerido recientemente que se compone de dos fases funcionales distintas, G 0 y una fase de 'alerta' denominado G Alerta . [13] Se cree que las células madre realizan una transición activa y reversible entre estas fases para responder a los estímulos de la lesión y parecen obtener una función regenerativa tisular mejorada en G Alert . Por lo tanto, la transición a G Alert se ha propuesto como una respuesta adaptativa que permite a las células madre responder rápidamente a lesiones o estrés al prepararlas para la entrada al ciclo celular. En las células madre musculares, se ha identificado la actividad de mTORC1 para controlar la transición de G 0 a G Alert junto con la señalización a través del receptor de HGF cMet . [13]
Hepatocitos maduros
Si bien un estado de reposo reversible es quizás lo más importante para que las células madre tisulares respondan rápidamente a los estímulos y mantengan la homeostasis y la regeneración adecuadas, se pueden encontrar fases G 0 reversibles en células no madre como los hepatocitos maduros. [14] Los hepatocitos suelen estar inactivos en hígados normales, pero experimentan una replicación limitada (menos de 2 divisiones celulares) durante la regeneración del hígado después de una hepatectomía parcial. Sin embargo, en ciertos casos, los hepatocitos pueden experimentar una inmensa proliferación (más de 70 divisiones celulares) lo que indica que su capacidad de proliferación no se ve obstaculizada por existir en un estado de reposo reversible. [14]
Ejemplos de fase G 0 irreversible
Células senescentes
A menudo asociadas con el envejecimiento y las enfermedades relacionadas con la edad in vivo, las células senescentes se pueden encontrar en muchos tejidos renovables, incluidos el estroma , la vasculatura , el sistema hematopoyético y muchos órganos epiteliales . Como resultado de la acumulación en muchas divisiones celulares, la senescencia se observa a menudo en los fenotipos degenerativos asociados a la edad. Se ha descubierto que los fibroblastos senescentes en modelos de función de las células epiteliales de mama interrumpen la producción de proteínas de la leche debido a la secreción de metaloproteinasas de la matriz . [15] De manera similar, las células senescentes del músculo liso de la arteria pulmonar hicieron que las células del músculo liso cercanas proliferaran y migraran, contribuyendo quizás a la hipertrofia de las arterias pulmonares y, finalmente, a la hipertensión pulmonar. [dieciséis]
Músculo diferenciado
Durante la miogénesis esquelética , las células progenitoras cíclicas conocidas como mioblastos se diferencian y fusionan en células musculares no cíclicas llamadas miocitos que permanecen en una fase G 0 terminal . [17] Como resultado, las fibras que forman el músculo esquelético (miofibras) son células con múltiples núcleos, denominadas mionúcleos, ya que cada mioblasto se originó a partir de un solo mioblasto. Las células del músculo esquelético continúan indefinidamente proporcionando fuerza contráctil a través de contracciones simultáneas de estructuras celulares llamadas sarcómeros . Es importante destacar que estas células se mantienen en una fase G 0 terminal , ya que la alteración de la estructura de las fibras musculares después de la formación de las miofibras impediría la transmisión adecuada de la fuerza a lo largo del músculo. El crecimiento muscular puede ser estimulado por crecimiento o lesión e implica el reclutamiento de células madre musculares, también conocidas como células satélite, fuera de un estado inactivo reversible. Estas células madre se diferencian y fusionan para generar nuevas fibras musculares tanto en paralelo como en serie para aumentar la capacidad de generación de fuerza.
El músculo cardíaco también se forma a través de la miogénesis, pero en lugar de reclutar células madre para fusionarse y formar nuevas células, las células del músculo cardíaco, conocidas como cardiomiocitos , simplemente aumentan de tamaño a medida que el corazón crece. De manera similar al músculo esquelético, si los cardiomiocitos tuvieran que continuar dividiéndose para agregar tejido muscular, las estructuras contráctiles necesarias para la función cardíaca se verían afectadas.
Hueso diferenciado
De los cuatro tipos principales de células óseas, los osteocitos son los más comunes y también existen en una fase terminal G 0 . Los osteocitos surgen de los osteoblastos que quedan atrapados dentro de una matriz auto-secretada. Si bien los osteocitos también tienen una actividad sintética reducida, aún cumplen funciones óseas además de generar estructura. Los osteocitos funcionan a través de varios mecanismos mecanosensoriales para ayudar en el recambio rutinario de la matriz ósea.
Nervio diferenciado
Fuera de unos pocos nichos neurogénicos en el cerebro, la mayoría de las neuronas están completamente diferenciadas y residen en una fase terminal G 0 . Estas neuronas completamente diferenciadas forman sinapsis en las que los axones transmiten señales eléctricas a las dendritas de las neuronas cercanas. En este estado G 0 , las neuronas continúan funcionando hasta la senescencia o la apoptosis. Numerosos estudios han informado de la acumulación de daño en el ADN con la edad, particularmente daño oxidativo , en el cerebro de los mamíferos . [18]
Mecanismo de entrada G 0
Papel de Rim15
Se descubrió por primera vez que Rim15 desempeñaba un papel fundamental en el inicio de la meiosis en células de levadura diploides . En condiciones de bajo contenido de glucosa y nitrógeno, que son nutrientes clave para la supervivencia de la levadura, las células de levadura diploides inician la meiosis mediante la activación de genes meióticos específicos (EMG) tempranos. La expresión de EMG está regulada por Ume6. Ume6 recluta las histonas desacetilasas , Rpd3 y Sin3, para reprimir la expresión de EMG cuando los niveles de glucosa y nitrógeno son altos, y recluta el factor de transcripción EMG Ime1 cuando los niveles de glucosa y nitrógeno son bajos. Rim15, llamado así por su papel en la regulación de un EMG llamado IME2, desplaza a Rpd3 y Sin3, lo que permite que Ume6 lleve Ime1 a los promotores de EMG para el inicio de la meiosis. [19]
Además de desempeñar un papel en el inicio de la meiosis, Rim15 también ha demostrado ser un efector crítico para la entrada de células de levadura en G 0 en presencia de estrés. Las señales de varias vías de señalización de nutrientes diferentes convergen en Rim15, que activa los factores de transcripción, Gis1, Msn2 y Msn4. Gis1 se une y activa promotores que contienen elementos de cambio de crecimiento post- diaúxico (PDS) mientras que Msn2 y Msn4 se unen y activan promotores que contienen elementos de respuesta al estrés (STRE). Aunque no está claro cómo Rim15 activa Gis1 y Msn2 / 4, se especula que podría fosforilarlos directamente o estar involucrado en la remodelación de la cromatina. También se ha descubierto que Rim15 contiene un dominio PAS en su terminal N , lo que lo convierte en un miembro recién descubierto de la familia de quinasas PAS . El dominio PAS es una unidad reguladora de la proteína Rim15 que puede desempeñar un papel en la detección del estrés oxidativo en la levadura. [19]
Vías de señalización de nutrientes
Glucosa
La levadura crece exponencialmente a través de la fermentación de glucosa. Cuando los niveles de glucosa bajan, la levadura pasa de la fermentación a la respiración celular , metabolizando los productos fermentativos de su fase de crecimiento exponencial. Este cambio se conoce como el cambio diauxico después del cual la levadura entra en G 0 . Cuando los niveles de glucosa en los alrededores son altos, la producción de cAMP a través de la vía RAS-cAMP-PKA (una vía dependiente de cAMP ) se eleva, lo que hace que la proteína quinasa A (PKA) inhiba su objetivo final Rim15 y permita la proliferación celular. Cuando los niveles de glucosa caen, la producción de cAMP disminuye, lo que aumenta la inhibición de Rim15 por parte de PKA y permite que las células de levadura ingresen a G 0 . [19]
Nitrógeno
Además de la glucosa, la presencia de nitrógeno es crucial para la proliferación de levaduras. En condiciones de bajo nitrógeno, Rim15 se activa para promover la detención del ciclo celular mediante la inactivación de las proteína quinasas TORC1 y Sch9. Si bien TORC1 y Sch9 pertenecen a dos vías separadas, a saber, las vías inducidas por TOR y el medio de crecimiento fermentable respectivamente, ambas proteínas quinasas actúan para promover la retención citoplásmica de Rim15. En condiciones normales, Rim15 está anclado a la proteína citoplasmática 14-3-3 , Bmh2, mediante la fosforilación de su Thr1075. TORC1 inactiva ciertas fosfatasas en el citoplasma, manteniendo Rim15 anclado a Bmh2, mientras que se cree que Sch9 promueve la retención citoplásmica de Rim15 a través de la fosforilación de otro sitio de unión 14-3-3 cercano a Thr1075. Cuando el nitrógeno extracelular es bajo, TORC1 y Sch9 se inactivan, lo que permite la desfosforilación de Rim15 y su posterior transporte al núcleo, donde puede activar factores de transcripción involucrados en promover la entrada celular en G 0 . También se ha encontrado que Rim15 promueve su propia exportación desde el núcleo a través de la autofosforilación . [19]
Fosfato
Las células de levadura responden a niveles bajos de fosfato extracelular activando genes que están involucrados en la producción y regulación positiva del fosfato inorgánico. La vía de la PHO participa en la regulación de los niveles de fosfato. En condiciones normales, el complejo de quinasa dependiente de ciclina de levadura , Pho80-Pho85, inactiva el factor de transcripción Pho4 mediante fosforilación. Sin embargo, cuando los niveles de fosfato bajan, Pho81 inhibe Pho80-Pho85, permitiendo que Pho4 esté activo. Cuando el fosfato es abundante, Pho80-Pho85 también inhibe la reserva nuclear de Rim 15 al promover la fosforilación de su sitio de unión Thr1075 Bmh2. Por tanto, Pho80-Pho85 actúa junto con Sch9 y TORC1 para promover la retención citoplásmica de Rim15 en condiciones normales. [19]
Mecanismo de salida G 0
Ciclina C / Cdk3 y Rb
La transición de la fase G 1 a la S es promovida por la inactivación de Rb a través de su hiperfosforilación progresiva por los complejos Ciclina D / Cdk4 y Ciclina E / Cdk2 en G 1 tardío . Una observación temprana de que la pérdida de Rb promovió la reentrada del ciclo celular en las células G 0 sugirió que Rb también es esencial en la regulación de la transición de G 0 a G 1 en células inactivas. [20] Otras observaciones revelaron que los niveles de ARNm de ciclina C son más altos cuando las células humanas salen de G 0 , lo que sugiere que la ciclina C puede estar involucrada en la fosforilación de Rb para promover la reentrada en el ciclo celular de las células detenidas en G 0 . Los ensayos de inmunoprecipitación quinasa revelaron que la ciclina C tiene actividad Rb quinasa. Además, a diferencia de las ciclinas D y E, la actividad de la cinasa Rb de la ciclina C es más alta durante G 1 temprano y más baja durante las fases G 1 y S tardías , lo que sugiere que puede estar involucrada en la transición de G 0 a G 1 . El uso de clasificación de células activadas por fluorescencia para identificar células G 0 , que se caracterizan por una alta proporción de ADN a ARN en relación con las células G 1 , confirmó la sospecha de que la ciclina C promueve la salida de G 0 como represión de la ciclina C endógena por el ARNi en mamíferos. Las células aumentaron la proporción de células detenidas en G 0 . Otros experimentos que involucran la mutación de Rb en los sitios de fosforilación específicos mostraron que la fosforilación de ciclina C de Rb en S807 / 811 es necesario para G 0 de salida. Sin embargo, no está claro si este patrón de fosforilación es suficiente para la salida de G0. Finalmente, los ensayos de co-inmunoprecipitación revelaron que la quinasa 3 dependiente de ciclina (cdk3) promueve la salida de G 0 formando un complejo con ciclina C para fosforilar Rb en S807 / 811. Curiosamente, S807 / 811 también son objetivos de la fosforilación de ciclina D / cdk4 durante la transición de G 1 a S. Esto podría sugerir una posible compensación de la actividad de cdk3 por cdk4, especialmente a la luz de la observación de que la salida de G 0 solo se retrasa, y no se inhibe permanentemente, en células que carecen de cdk3 pero son funcionales en cdk4. A pesar de la superposición de los objetivos de fosforilación, parece que cdk3 sigue siendo necesaria para la transición más eficaz de G 0 a G 1 . [21]
Salida Rb y G 0
Los estudios sugieren que la represión de Rb de la familia de factores de transcripción E2F regula la transición de G 0 a G 1 al igual que lo hace la transición de G 1 a S. Los complejos E2F activadores están asociados con el reclutamiento de histonas acetiltransferasas , que activan la expresión génica necesaria para la entrada de G 1 , mientras que los complejos E2F4 reclutan histonas desacetilasas, que reprimen la expresión génica. La fosforilación de Rb por complejos de Cdk permite su disociación de factores de transcripción E2F y la posterior expresión de los genes necesarios para G 0 de salida. Otros miembros de la Rb familia de proteínas de bolsillo , tales como p107 y p130, también se han encontrado estar involucrado en G 0 detención. Los niveles de p130 están elevados en G 0 y se ha encontrado que se asocian con complejos E2F-4 para reprimir la transcripción de genes diana E2F. Mientras tanto, p107 se ha encontrado para rescatar el fenotipo arresto de células después de la pérdida de Rb aunque p107 se expresa a bajos niveles comparativamente en G 0 células. Tomados en conjunto, estos hallazgos sugieren que Rb represión de factores de transcripción E2F promueve la detención de células, mientras que la fosforilación de Rb conduce a G 0 salen a través de la desrepresión de E2F genes diana. [20] Además de su regulación de E2F, también se ha demostrado que Rb suprime la ARN polimerasa I y la ARN polimerasa III , que participan en la síntesis de ARNr . Por tanto, la fosforilación de Rb también permite la activación de la síntesis de ARNr, que es crucial para la síntesis de proteínas al entrar en G 1 . [21]
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