La proteína GADD45 gamma de detención del crecimiento e inducible por daño del ADN es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen GADD45G en el cromosoma 9 . GADD45G también se conoce como CR6, DDIT2, GRP17, OIG37 y GADD45gamma. [5] GADD45G está involucrado en varios procesos diferentes, incluido el desarrollo sexual, [6] el desarrollo del cerebro humano específico, [7] la supresión de tumores, [8] y la respuesta al estrés celular . [9] GADD45G interactúa con varias otras proteínas que participan en la reparación del ADN, el control del ciclo celular , la apoptosis y la senescencia.. [6] La baja expresión de GADD45G se ha asociado con muchos tipos de cáncer . [10]
GADD45G | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | GADD45G , CR6, DDIT2, GADD45gamma, GRP17, gamma inducible por detención del crecimiento y daño del ADN | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 604949 MGI : 1346325 HomoloGene : 21334 GeneCards : GADD45G | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 9: 89,61 - 89,61 Mb | Crónicas 13: 51,85 - 51,85 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Historia
GADD45G fue clonado originalmente por Beadling bajo el nombre CR6 en 1993. En este experimento, varios genes incluyendo GADD45G se caracteriza por ser inducida por IL-2 , y que fueron identificados como genes de respuesta temprana inmediata en linfocitos T . [11] Su función como supresor de tumores fue descubierto en 1999 por Zhang. [12] Recibió el nombre OIG37 de Nakayama debido a su regulación por Oncostatin M , que se encontró que podía inhibir el crecimiento. [13] Finalmente, también se conoció como proteína 17 relacionada con Gadd durante su aislamiento de una biblioteca de ADNc por Suzuki debido a su homología con Gadd45. [5]
Estructura y función
GADD45G es miembro de un grupo de genes cuyos niveles de transcripción aumentan después de condiciones estresantes de detención del crecimiento y tratamiento con agentes que dañan el ADN. La proteína codificada por este gen responde al estrés ambiental mediando la activación de la vía p38 / JNK a través de la quinasa MTK1 / MEKK4 . [14] GADD45G, a su vez, está regulado en sentido ascendente por NF-κB . [8]
La estructura cristalina de GADD45G revela un dímero formado por cuatro hélices paralelas. La región central contiene un parche muy ácido donde permite la interacción con cdc2 , PCNA y p21 . La isoforma paralela de GADD45G es la forma activa. [15]
Este gen juega un papel en la regulación del ciclo celular. GADD45G previene la capacidad de quinasa del complejo ciclina b1 / Cdk1 de una manera que no rompe el complejo. Desempeña un papel en la activación de la S y G2 / M puntos de control . [dieciséis]
En la vía del desarrollo sexual masculino, GADD45G es esencial para activar SRY , lo que lleva a la formación adecuada de las gónadas y la determinación del sexo . Esto podría ocurrir a través de la interacción de GADD45G con la vía de señalización p38 MAPK . [6]
La eliminación de un potenciador cercano al gen GADD45G se correlaciona con una mayor proliferación de células neuronales , lo que podría explicar parte de la diferencia en el desarrollo neuronal entre humanos y otras especies. [7] La eliminación del potenciador reduce la expresión del gen en el prosencéfalo, lo que permite un mayor crecimiento del cerebro en los seres humanos. [17]
GADD45G está involucrado en la proliferación de células epiteliales dentales . GADD45G se expresa en nudos de esmalte , donde regula la expresión génica y el crecimiento celular. El gen modula la proliferación de células epiteliales mediada por p21 activando la vía p38 MAPK durante el desarrollo de los dientes. [18]
Existe una expresión diferencial del homólogo de Xenopus de GADD45G en el desarrollo embrionario. Desempeña un papel importante en el desarrollo neuronal y cerebral con GADD45A . GADD45G y Gadd45a caídas están relacionadas con la inadecuada gastrulación , crecimiento de la cabeza defectuoso, y los ejes más cortos. GADD45G y GADD45A actúan de forma redundante para controlar el crecimiento celular, permiten que las células se muevan desde la pluripotencia ayudando a las células a diferenciarse . [19]
Memoria
Durante una experiencia de aprendizaje, un conjunto de genes se expresa rápidamente en el cerebro . Se cree que esta expresión genética inducida es importante para procesar la información que se aprende. Estos genes se conocen como genes tempranos inmediatos . Dentro de la corteza prefrontal prelímbica , el gen GADD45G se expresa inmediatamente y es necesario para la consolidación de un tipo de aprendizaje en ratones denominado memoria asociativa del miedo . [20] En general, la expresión génica a menudo se puede inducir epigenéticamente mediante la desmetilación de 5-metilcitosina (s) en regiones promotoras de genes . La proteína GADD45G funciona en la reparación del daño del ADN . GADD45G también puede estar involucrado en el reconocimiento de 5-metilcitosina como una alteración en el ADN que necesita ser reparado para permitir la inducción de genes relacionados con el aprendizaje. Por tanto, GADD45G puede guiar la desmetilación rápida de metilcitosina en las regiones promotoras de genes relacionados con el aprendizaje mediante un proceso de reparación del ADN [20] (véase también Epigenética en el aprendizaje y la memoria ).
Interacciones
GADD45G lleva a cabo sus muchas funciones previamente establecidas con muchas interacciones diferentes. Se descubrió que GADD45G inhibe la actividad de la quinasa Cdk1 , lo que provocaría la interrupción del crecimiento celular. [16] También interactúa con CRIF, que causa la inhibición de Cdc2-ciclina B1 y Cdk-ciclina E. [21] GADD45 también trabaja con el inhibidor de quinasa dependiente de ciclina p21 , que también puede causar detención del crecimiento. [22] Se encuentra que GADD45G está involucrado con la vía p38 MAPK a través de interacciones con MAP3K4 , que pueden ser importantes en la determinación del sexo. [23] Además, GADD45G regula la replicación y reparación del ADN a través de sus interacciones con PCNA . [13] [22]
Distribución de tejidos
En los seres humanos, GADD45G se expresa principalmente en el músculo esquelético , el riñón y el hígado . Este gen tiene una baja expresión en el corazón , el cerebro , el bazo , los pulmones y los testículos. [8] GADD45G se expresa en gran medida en la placenta. [24]
En el ratón embrionario, Gadd45g se expresa en el tubo neural , los ganglios de la raíz dorsal y craneal y el mesencéfalo dorsal . [25]
Las células de la médula interna (MI) renal de los mamíferos se enfrentan y resisten de forma rutinaria el estrés hipertónico. Tal estrés causa daño en el ADN al que las células IM responden con la detención del ciclo celular. Los tres GADD45 isoformas GADD45A , GADD45B , y GADD45G son inducidas por aguda hipertonicidad en células IM murinos. La inducción máxima ocurre 16-18 h después del inicio de la hipertonicidad. GADD45G se induce más fuertemente (7 veces) que GADD45B (3 veces) y GADD45A (2 veces). La hipertonicidad de varias formas (NaCl, KCl, sorbitol o manitol) siempre induce transcripciones de GADD45 , mientras que la hiperosmolalidad no hipertónica (urea) no tiene ningún efecto. La actinomicina D no previene la inducción de GADD45 hipertónica, lo que indica que la estabilización del ARNm es el mecanismo que media esta inducción. [26]
Significación clínica
En numerosos tipos de células cancerosas, GADD45G está regulado negativamente . [10] Hay una expresión baja debido a la metilación del promotor GADD45G. [18] Esta baja expresión también puede explicarse por una mayor activación de NF-κB. [27]
La metilación de GADD45G se observa en muchos cánceres. En el cáncer de esófago, el nivel de expresión y el estado de metilación del gen están implicados en el pronóstico del carcinoma de células escamosas de esófago . La desmetilación del gen puede tener algunos efectos beneficiosos. [18] Se observan circunstancias similares en los adenocarcinomas gástricos en los que se silencia GADD45G. [28] Los niveles de metilación de GADD45G también se miden en el diagnóstico de cánceres de páncreas y colorrectales. [29]
En la glándula pituitaria , GADD45G es un supresor del crecimiento. Hay una pérdida de expresión del gen en muchas masas cancerosas hipofisarias. [30] El gen también juega un papel en el cáncer de próstata como supresor de tumores. En estas células cancerosas, la vitamina D puede inducir la expresión de GADD45G. [31] GADD45G posiblemente podría ser un objetivo de beneficio terapéutico para el cáncer de próstata. [32]
En las células cancerosas del hígado , GADD45G está regulado negativamente. Participa en la regulación negativa de la vía de señalización JAK-STAT3. Actúa como supresor de tumores en las células de HCC al promover la muerte celular o la detención del crecimiento. Cuando la expresión de GADD45G es baja, las células hepáticas pueden evitar la etapa de detención del crecimiento, lo que conduce a células cancerosas. [10]
La presencia de GADD45G en el sistema urinario también está relacionada con la enfermedad renal . Las células renales que expresan el gen resultaron dañadas. [33]
La regulación positiva de Gadd45g debido a las hormonas puede explicar los cambios en el útero del ratón. [34]
Ver también
- Gadd45
- GADD45A
- GADD45B
Referencias
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