La glutatión peroxidasa 4 , también conocida como GPX4 , es una enzima que en los seres humanos está codificada por el gen GPX4 . [5] GPX4 es una hidroperoxidasa fosfolipídica que protege a las células contra la peroxidación lipídica de la membrana .
GPX4 | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | GPX4 , GPx-4, GSHPx-4, MCSP, PHGPx, snGPx, snPHGPx, SMDS, glutatión peroxidasa 4 | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 138322 MGI : 104767 HomoloGene : 134384 GeneCards : GPX4 | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 19: 1,1 - 1,11 Mb | 10: 80,05 - 80,06 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Función
La enzima antioxidante glutatión peroxidasa 4 (GPX4) pertenece a la familia de las glutatión peroxidasas , que consta de 8 isoenzimas de mamíferos conocidas (GPX1–8). GPX4 cataliza la reducción de peróxido de hidrógeno, hidroperóxidos orgánicos y peróxidos de lípidos a expensas del glutatión reducido y actúa en la protección de las células contra el estrés oxidativo . La forma oxidada de glutatión ( disulfuro de glutatión ), que se genera durante la reducción de hidroperóxidos por GPX4, es reciclada por glutatión reductasa y NADPH / H + . GPX4 se diferencia de los otros miembros de la familia GPX en términos de su estructura monomérica, una dependencia menos restringida del glutatión como sustrato reductor y la capacidad de reducir los hidroperóxidos de lípidos dentro de las membranas biológicas.
La inactivación de GPX4 conduce a una acumulación de peróxidos de lípidos, lo que resulta en la muerte de las células ferroptóticas . [6] [7] Las mutaciones en GPX4 causan displasia espondilometafisaria . [8]
Estructura
Mamíferos GPX1 , GPX2 , GPX3, y GPX4 (esta proteína) han demostrado ser de selenio enzimas que contiene, mientras que GPX6 es una selenoproteína en seres humanos con homólogos que contienen cisteína en roedores. En las selenoproteínas, el aminoácido selenocisteína se inserta en la cadena polipeptídica naciente durante el proceso de recodificación traduccional del codón de terminación UGA . GPX4 comparte el motivo de aminoácidos de selenocisteína, glutamina y triptófano ( tríada catalítica ) con otras glutatión peroxidasas.
Mecanismo de reacción
GPX4 cataliza la siguiente reacción:
- 2 glutatión + lípido - hidroperóxido → disulfuro de glutatión + lípido-alcohol + H 2 O
Esta reacción ocurre en la selenocisteína dentro del centro catalítico de GPX4. Durante el ciclo catalítico de GPX4, el selenol activo (-SeH) es oxidado por peróxidos a ácido seleénico (-SeOH), que luego se reduce con glutatión (GSH) a un selenodisulfuro intermedio (-Se-SG). La GPX4 es finalmente reactivada por una segunda molécula de glutatión, liberando disulfuro de glutatión (GS-SG).
Distribución subcelular de isoformas
En el ratón y la rata, se producen tres isoformas de GPX4 distintas con diferente localización subcelular mediante el empalme alternativo y el inicio de la transcripción; GPX4 citosólico, GPX4 mitocondrial (mGPX4) y GPX4 nuclear (nGPX4). La GPX4 citosólica se ha identificado como la única isoforma de GPX4 que es esencial para el desarrollo embrionario y la supervivencia celular. Las isoformas GPX4 mGPX4 y nGPX4 se han implicado en la espermatogénesis y la fertilidad masculina. [9] En humanos, existe evidencia experimental de empalmes alternativos; El inicio alternativo de la transcripción y los sitios de escisión de los péptidos de tránsito mitocondrial y nuclear deben verificarse experimentalmente. [10]
Modelos animales
Los ratones knockout de GPX4 mueren en el día embrionario 8 [11] [12] y la deleción inducible condicional en ratones adultos (neuronas) produce degeneración y muerte en menos de un mes. [13] La alteración dirigida de la isoforma mitocondrial GPX4 (mGPX4) causó infertilidad en ratones machos y la alteración de la isoforma nuclear GPX4 (nGPX4) redujo la estabilidad estructural de la cromatina de esperma, pero ambos modelos de ratón knockout (para mGPX4 y nGPX4) fueron completamente viables . Sorprendentemente, la eliminación de GPX4 de forma heterocigótica en ratones (GPX4 +/− ) aumenta su esperanza de vida media. [14] Los estudios knockout con ratones deficientes en GPX1, GPX2 o GPX3 mostraron que el GPX4 citosólico es hasta ahora la única glutatión peroxidasa indispensable para el desarrollo embrionario y la supervivencia celular. Como los mecanismos para eliminar tanto el peróxido de hidrógeno como los hidroperóxidos lipídicos son esenciales para la vida, esto indica que, en contraste con las múltiples vías metabólicas que se pueden utilizar para eliminar el peróxido de hidrógeno , las vías para la eliminación de los hidroperóxidos lipídicos son limitadas.
Mientras que los mamíferos tienen solo una copia del gen GPX4, los peces tienen dos copias, GPX4a y GPX4b. [15] Las GPX4 parecen desempeñar un papel más importante en el sistema GPX de los peces que en los mamíferos. Por ejemplo, en los peces, la actividad de GPX4 contribuye en mayor medida a la actividad total de GPX, [16] GPX4a es el ARNm de selenoproteína más expresado (a diferencia de los mamíferos donde es ARNm de GPX1) [17] y GPX4a parece ser altamente inducible a cambios en el entorno celular, como cambios en el estado del metilmercurio y el selenio. [18]
Referencias
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enlaces externos
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