El receptor 5 de glutamato metabotrópico es un receptor acoplado a proteína G acoplado a G q excitador [5] que se expresa predominantemente en los sitios postsinápticos de las neuronas . [6] En los seres humanos, está codificado por el gen GRM5 . [7] [8]
GRM5 | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | GRM5 , GPRC1E, MGLUR5, PPP1R86, mGlu5, receptor metabotrópico de glutamato 5 | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 604102 MGI : 1351342 HomoloGene : 37354 GeneCards : GRM5 | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
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Ensembl |
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UniProt |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 11: 88,5 - 89,07 Mb | Crónicas 7: 87,58 - 88,13 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Función
El aminoácido L- glutamato es el principal neurotransmisor excitador del sistema nervioso central y activa los receptores de glutamato ionotrópicos y metabotrópicos . La neurotransmisión glutamatérgica está involucrada en la mayoría de los aspectos de la función cerebral normal y puede alterarse en muchas condiciones neuropatológicas. Los receptores metabotrópicos de glutamato son una familia de receptores acoplados a proteína G , que se han dividido en 3 grupos sobre la base de la homología de secuencia, los supuestos mecanismos de transducción de señales y las propiedades farmacológicas. Grupo I incluye GRM1 y GRM5 y estos receptores se han demostrado para activar la fosfolipasa C . El Grupo II incluye GRM2 y GRM3, mientras que el Grupo III incluye GRM4 , GRM6 , GRM7 y GRM8 . Los receptores de los grupos II y III están vinculados a la inhibición de la cascada de AMP cíclico, pero difieren en sus selectividades agonistas. Se han descrito variantes de empalme alternativas de GRM8 pero no se ha determinado su naturaleza de longitud completa. [8]
Ha habido una extensa investigación sobre el papel de mGluR5 en los trastornos psicológicos, como la adicción [9] y la ansiedad. [10] La investigación emergente apunta fuertemente a que mGluR5 juega un papel directo en la patogénesis del trastorno por consumo de alcohol en humanos, mostrando una participación íntima en el desarrollo de la sensibilización conductual hacia el etanol en modelos animales.
Ligandos
Además del sitio ortostérico (el sitio donde se une el ligando endógeno glutamato) existen al menos dos sitios de unión alostéricos distintos en el mGluR5. [11] Hasta la fecha se ha desarrollado un número respetable de ligandos mGluR5 potentes y selectivos, que también comprenden radiotrazadores PET . [12] Los antagonistas selectivos y moduladores alostéricos negativos de mGluR5 son un área de interés particular para la investigación farmacéutica, debido a sus efectos ansiolíticos, antidepresivos y antiadictivos demostrados [13] [14] [15] en estudios con animales y su seguridad relativamente benigna perfil. [16] [17] Los receptores mGluR5 también se expresan fuera del sistema nervioso central, y se ha demostrado que los antagonistas de mGluR5 son hepatoprotectores y también pueden ser útiles para el tratamiento de la inflamación y el dolor neuropático. [18] [19] El uso clínico de estos fármacos puede estar limitado por efectos secundarios como amnesia y síntomas psicotomiméticos, [20] [21] [22] [23] pero estos podrían ser una ventaja para algunas indicaciones, [24] o, por el contrario, los moduladores positivos de mGluR5 pueden tener efectos nootrópicos . [25]
Agonistas
- CHPG (ácido 2-amino-2- (2-cloro-5-hidroxifenil) acético)
- Monellin [26]
- Glutamato
Antagonistas
- Litio [27]
- LY-344,545
- Mavoglurant
- Remeglurant
- SIB-1893
- (RS) -MCPG
Moduladores alostéricos positivos
- ADX-47273 [28]
- CPPHA [29] [30]
- VU-29: K i = 244 nM, EC 50 = 9,0 nM; VU-36: K i = 95 nM, EC 50 = 10,6 nM [31]
- VU-1545: K i = 156 nM, EC 50 = 9,6 nM [32]
- CDPPB (3-ciano-N- (1,3-difenil-1H-pirazol-5-il) benzamida) [33]
- DFB (1- (3-fluorofenil) -N - ((3-fluorofenil) metilidenamino) metanimina)
Moduladores alostéricos negativos
- Basimglurant
- Dipraglurant
- Fenobam
- GRN-529 [34]
- MPEP
- MTEP : más potente que MPEP
- Raseglurant
- VU0424238 (nombre de Tamagnan) [35]
- GET73 ( fluvoxamina / zafuleptina ) tipo análogo utilizado para tratar la ansiedad y el alcoholismo.
mGluR5 y adicción
Los ratones con un mGluR5 eliminado muestran una falta de autoadministración de cocaína independientemente de la dosis. [36] Esto sugirió que el receptor puede estar íntimamente involucrado en la integración de las propiedades gratificantes de la cocaína. Sin embargo, un estudio posterior mostró que los ratones knockout para mGluR5 respondían a la recompensa de la cocaína de la misma manera que los ratones de tipo salvaje demostrados por el paradigma de preferencia de lugar de la cocaína. [37] Esta evidencia tomada en conjunto muestra que mGluR5 puede ser crucial para el aprendizaje de la autoadministración instrumental relacionada con las drogas, pero no las asociaciones condicionadas.
Ver también
- Receptor de glutamato metabotrópico
Referencias
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enlaces externos
- "Receptores de glutamato metabotrópicos: mGlu 5 " . Base de datos IUPHAR de receptores y canales de iones . Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica.
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .