GS-441524 es un fármaco antiviral análogo de nucleósido que fue desarrollado por Gilead Sciences . Es el principal metabolito plasmático del profármaco antivírico remdesivir y tiene una vida media de alrededor de 24 horas en pacientes humanos. Remdesivir y GS-441524 se probaron contra la peritonitis infecciosa felina (FIP) en cultivo celular y se encontró que eran equivalentes. Remdesivir nunca se probó en gatos (aunque algunos veterinarios lo ofrecen ahora [1] ), pero se ha descubierto que GS-441524 es un tratamiento eficaz para la FIP, una enfermedad letal por coronavirus que afecta a los gatos domésticos y se usa ampliamente a pesar de que no existe la FDA oficial.aprobación debido a la negativa de Gilead a autorizar este medicamento para uso veterinario. [2] [3] [4] [5]
Estatus legal | |
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Identificadores | |
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Número CAS |
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PubChem CID | |
UNII | |
KEGG | |
CHEMBL | |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 12 H 13 N 5 O 4 |
Masa molar | 291,26 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
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Uso e investigación
Dado que la FIP suele ser fatal y no hay tratamientos aprobados disponibles, se informa que GS-441524 se vendió en el mercado negro y los dueños de mascotas lo utilizaron para tratar a los gatos afectados, aunque Gilead Sciences se ha negado a autorizar el medicamento para uso veterinario. Su eficacia para este propósito se ha demostrado de manera concluyente en múltiples ensayos, incluidos los ensayos de campo. [2] [3] [6]
GS-441524 es similar o más potente que remdesivir contra el SARS-CoV-2 en cultivo celular, [7] y algunos investigadores argumentan que GS-441524 sería mejor que remdesivir para el tratamiento de COVID-19 . [2] [8] [9] [10] Las ventajas específicas citadas incluyen la facilidad de síntesis, la reducción de los riñones y la hepatotoxicidad , así como la posibilidad de administración oral (que está excluida del remdesivir debido a la mala estabilidad hepática y el metabolismo de primer paso ). [11] El grupo de defensa de la salud pública, Public Citizen , en una carta abierta instó al DHHS y a Gilead a investigar GS-441524 para el tratamiento de COVID-19, [12] sugiriendo que GILEAD no lo estaba haciendo por motivos financieros relacionados con la mayor vida útil de la propiedad intelectual de Remdesivir. La eficacia directa contra el SARS-CoV-2 se demostró en un modelo de ratón de COVID-19 . [13] Un equipo que incluye a miembros del Instituto de Virología de Wuhan ha producido una versión modificada con deuterio de GS-441524 y ha demostrado eficacia preclínica tanto en cultivos celulares como en modelos de ratón . [14]
GS-441524 se vende como producto químico de investigación con una pureza muy alta (> 99% por RMN y HPLC ) por varios proveedores, incluidos MedKoo , Selleckchem y MedChemExpress . Dichas ventas con fines de investigación no constituyen infracciones de patentes que fueron confirmadas por una decisión de la Corte Suprema. Sin embargo, a pesar de la alta pureza, según las regulaciones de la FDA , dichos productos químicos no están permitidos para ensayos clínicos ya que su fabricación no se realiza en condiciones certificadas por la FDA cGMP . Sin embargo, dichos productos químicos, como cualquier producto químico, se pueden administrar a los pacientes a discreción de un médico individual en la práctica (no como parte de un ensayo formal); sin embargo, los daños resultantes de dicho uso no están tan bien protegidos legalmente contra las reclamaciones por negligencia como el uso de medicamentos farmacéuticos éticos aprobados.
GS-441524 se ha administrado directamente en un ser humano sano [15] , alcanzando las concentraciones plasmáticas más altas de 12 uM, que es> 10 veces la concentración requerida para la actividad contra SarSCoV2 en cultivo.
Farmacología
Farmacodinamia
El nucleósido GS-441524 es fosforilado por nucleósido quinasas (probablemente adenosina quinasa (ADK), que es la enzima que fosforila la ribavirina estructuralmente similar ), y luego fosforilado nuevamente por nucleósido-difosfato quinasa (NDK) a la forma activa de nucleótido trifosfato. El trifosfato de GS-441524, GS-443902 , también es el agente antivírico bioactivo generado por remdesivir , pero se genera por un mecanismo bioquímico diferente al posterior.
Farmacocinética
GS-441524 es el nucleósido del profármaco remdesivir. Es el metabolito predominante de remdesivir que circula en el suero debido a la rápida hidrólisis (semivida inferior a 1 hora) seguida de desfosforilación. [16] [17] [18] Algunos investigadores han sugerido su utilidad como tratamiento para el COVID-19 y han señalado ventajas sobre el remdesivir, incluida la falta de toxicidad hepática en el objetivo, una vida media y exposición ( AUC ) más prolongadas y mucho más barato y síntesis más sencilla. [8] [9] [19]
En respuesta a la carta del ciudadano Pública , NIH brazo Discovey drogas 's, NCATS ha comenzado sistemática IND permitiendo experimentos incluyendo PK en múltiples especies pre-clínica, y también (en octubre) en los seres humanos (los resultados todavía no publicada). Se encontró que la biodisponibilidad oral es excelente en perros, buena en ratones, pero modesta en primates cynomolgus no humanos. La predicción de la biodisponibilidad oral humana a partir de datos preclínicos es más un arte que una ciencia y se basa en datos de modelos de múltiples especies. Tomando como punto de referencia los datos clínicos y preclínicos de otros análogos de nucleósidos, se espera que la biodisponibilidad oral humana de GS-441524 se encuentre en algún punto intermedio entre la observada en perros como un punto alto y la observada en primates no humanos. Dado que GS-441524 tiene un poco menos de la mitad del peso molecular del remdesivir, entregará tanto metabolito activo a la sangre como la misma dosis de remdesivir (por ejemplo, 100 mg), incluso si la biodisponibilidad oral humana es del 50%, comparable a (por ejemplo) ribavirina . [20] La publicación de datos más recientes de NCATS muestra que GS-441524 se tolera a 1000 mg / kg en perros con una concentración plasmática máxima (C max ) de casi 100 µM, o aproximadamente 100 veces más alta que las concentraciones requeridas para la actividad contra el virus en cultivo celular. [21]
La vida media de eliminación de GS-441524 es de alrededor de 2 horas en cynomolgus, mucho más corta que las 24 horas reportadas en humanos. La vida media más larga sugiere una dosificación de una vez al día si el medicamento está aprobado para uso oral en humanos.
Ver también
- CMX521
- NITD008
Referencias
- ^ "Avances veterinarios en el manejo de la peritonitis infecciosa felina (FIP) en gatos" . Veterinaria de Australia Ltd Asociación . 19 de febrero de 2021.
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