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Remdesivir
Remdesivir.svg
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Datos clinicos
Pronunciación/ R ɛ m d ɛ s ɪ v ɪər / REM DESS -i-veer
Nombres comercialesVeklury
Otros nombresGS-5734
AHFS / Drugs.comMonografía
MedlinePlusa620033
Datos de licencia

Categoría de embarazo
Vías de
administración		Intravenoso
Código ATC
  • Ninguno
Estatus legal
Estatus legal
Identificadores
  • (2 S ) -2 - {(2 R , 3 S , 4 R , 5 R ) - [5- (4-Aminopirrolo [2,1- f ] [1,2,4] triazin-7-ilo) - Éster 2-etil-butílico del ácido 5-ciano-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-ilmetoxi] fenoxi- ( S ) -fosforilamino} propiónico
Número CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
CHEBI
  • CHEBI: 145994
CHEMBL
  • ChEMBL4065616
Tarjeta de información ECHA100.302.974
Datos químicos y físicos
FórmulaC 27 H 35 N 6 O 8 P
Masa molar602.585  g · mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • Imagen interactiva
Sonrisas
  • CCC (COC (= O) [C @@ H] (NP (= O) (Oc1ccccc1) OC [C @ H] 1O [C @@] ([C @@ H] ([C @@ H] 1O) O) (C # N) c1ccc2n1ncnc2N) C) CC
InChI
  • EnChI = 1S / C27H35N6O8P / c1-4-18 (5-2) 13-38-26 (36) 17 (3) 32-42 (37,41-19-9-7-6-8-10-19) 39-14-21-23 (34) 24 (35) 27 (15-28,40-21) 22-12-11-20-25 (29) 30-16-31-33 (20) 22 / h6- 12,16-18,21,23-24,34-35H, 4-5,13-14H2,1-3H3, (H, 32,37) (H2,29,30,31) / t17-, 21 + , 23 +, 24 +, 27-, 42- / m0 / s1
  • Clave: RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N

Remdesivir , vendido bajo la marca Veklury , [8] [9] es un medicamento antiviral de amplio espectro desarrollado por la compañía biofarmacéutica Gilead Sciences . [10] Se administra mediante inyección en una vena . [11] [12] Durante la pandemia de COVID-19 de 2020 , el remdesivir fue aprobado o autorizado para uso de emergencia para tratar COVID-19 en alrededor de 50 países. [13] Directrices actualizadas de la Organización Mundial de la Salud.en noviembre de 2020 incluyen una recomendación condicional contra el uso de remdesivir para el tratamiento de COVID-19. [14]

Remdesivir se desarrolló originalmente para tratar la hepatitis C , [15] y posteriormente se investigó para detectar la enfermedad por el virus del Ébola y las infecciones por el virus de Marburg [16] antes de estudiarse como tratamiento posterior a la infección por COVID-19 . [17]

El efecto secundario más común en voluntarios sanos es el aumento de los niveles sanguíneos de enzimas hepáticas (un signo de problemas hepáticos). [8] El efecto secundario más común en las personas con COVID-19 son las náuseas . [8] Los efectos secundarios pueden incluir inflamación del hígado y una reacción relacionada con la infusión con náuseas, presión arterial baja y sudoración. [18]

Remdesivir es un profármaco destinado a permitir la administración intracelular de monofosfato GS-441524 y la biotransformación subsiguiente en trifosfato GS-441524 , un inhibidor análogo de ribonucleótido de la ARN polimerasa viral . [19]

La Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) lo considera un medicamento de primera clase. [20]

Remdesivir es el nombre común internacional (DCI) [21] mientras que el nombre en código de desarrollo era GS-5734. [22]

Usos médicos

En noviembre de 2020, la Organización Mundial de la Salud (OMS) actualizó su guía sobre terapias para COVID-19 para incluir una recomendación condicional contra el uso de remdesivir, provocada por los resultados del ensayo Solidaridad de la OMS . [14] [23] La Agencia Europea de Medicamentos anunció que evaluará nuevos datos para ver si es necesaria una revisión de la autorización de remdesivir. [24]

En la Unión Europea, remdesivir está indicado para el tratamiento de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) en adultos y adolescentes (de doce años o más con un peso corporal de al menos 40 kilogramos (88 lb)) con neumonía que requiere oxígeno suplementario. [4] [8]

En los Estados Unidos, remdesivir está indicado para su uso en adultos y adolescentes (de doce años o más con un peso corporal de al menos 40 kilogramos (88 lb)) para el tratamiento de COVID-19 que requiere hospitalización. [7] En noviembre de 2020, la FDA emitió una autorización de uso de emergencia (EUA) para la combinación de baricitinib con remdesivir, para el tratamiento de COVID-19 sospechado o confirmado por laboratorio en personas hospitalizadas de dos años de edad o más que requieren oxígeno suplementario, invasivo ventilación mecánica u oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO). [25]

Controversia

Según expertos internacionales del British Medical Journal , remdesivir "probablemente no tiene un efecto importante sobre la necesidad de ventilación mecánica y puede tener poco o ningún efecto sobre la duración de la estancia hospitalaria". Debido al alto precio, los autores señalan que el remdesivir puede desviar fondos y esfuerzos de otros tratamientos contra COVID-19. [26] [27]

En noviembre de 2020, la Organización Mundial de la Salud actualizó su guía sobre terapias para COVID-19 para incluir una recomendación condicional contra el uso de remdesivir, provocada por los resultados del ensayo Solidaridad de la OMS. [14] [23] Gilead emitió una declaración en respuesta a las pautas de tratamiento actualizadas de la Organización Mundial de la Salud. [28]

Efectos secundarios

Las mayoría de los efectos adversos comunes en las personas tratadas con remdesivir eran insuficiencia respiratoria y de sangre biomarcadores de órgano deterioro, incluyendo albúmina baja , bajo nivel de potasio , bajo recuento de glóbulos rojos , recuento bajo de trombocitos , y elevados de bilirrubina (ictericia) . [29] Otros efectos adversos notificados incluyen malestar gastrointestinal , niveles elevados de transaminasas en la sangre ( enzimas hepáticas ), reacciones en el lugar de la infusión y anomalías en el electrocardiograma . [12]Remdesivir puede causar reacciones relacionadas con la infusión , que incluyen presión arterial baja, náuseas, vómitos, sudoración o escalofríos. [30]

Otros posibles efectos secundarios del remdesivir incluyen:

  • Reacciones relacionadas con la infusión. Se han observado reacciones relacionadas con la infusión durante una infusión de remdesivir o alrededor del momento en que se administró remdesivir. [31] Los signos y síntomas de las reacciones relacionadas con la infusión pueden incluir: presión arterial baja, náuseas, vómitos, sudoración y escalofríos. [31]
  • Aumento de los niveles de enzimas hepáticas, observado en análisis de sangre hepáticos anormales. [31] Se han observado aumentos en los niveles de enzimas hepáticas en personas que han recibido remdesivir, lo que puede ser un signo de inflamación o daño a las células del hígado. [31]

Farmacología

Activación

Activación de remdesivir en su metabolito trifosfato activo [32]

Remdesivir es un ProTide ( profármaco de nucleoTide). Es capaz de difundirse en las células donde se convierte en monofosfato GS-441524 a través de las acciones de las esterasas ( CES1 y CTSA ) y una fosfoamidasa ( HINT1 ); éste, a su vez, se fosforila más a su metabolito activo trifosfato por las nucleósido-fosfato quinasas . [33] [34]Esta vía de bioactivación está destinada a ocurrir intracelularmente, pero una cantidad sustancial de remdesivir se hidroliza prematuramente en plasma, siendo GS-441524 el principal metabolito en plasma y el único metabolito que queda dos horas después de la dosificación. [19]

Mecanismo de acción

Como adenosina nucleósido trifosfato análogo (GS-443 902), [35] el metabolito activo de interfiere remdesivir con la acción de viral RNA-polimerasa dependiente de ARN y evade corrección de pruebas por viral exoribonuclease (exón), causando una disminución en la producción de ARN viral. [10] [36] En algunos virus, como el virus sincitial respiratorio , hace que las ARN polimerasas dependientes de ARN se detengan, pero su efecto predominante (como en el ébola) es inducir una terminación irreversible de la cadena.. A diferencia de muchos otros terminadores de cadena, esto no está mediado por la prevención de la adición del nucleótido inmediatamente posterior, sino que se retrasa, lo que ocurre después de que se hayan agregado cinco bases adicionales a la cadena de ARN en crecimiento. [37] Para la ARN polimerasa dependiente de ARN de MERS-CoV, SARS-CoV-1 y SARS-CoV-2, la detención de la síntesis de ARN ocurre después de la incorporación de tres nucleótidos adicionales. [38] [34] Por lo tanto, el remdesivir se clasifica como un agente antivírico de acción directa que funciona como un terminador de cadena retardado. [32] [34]

Farmacocinética

En los primates no humanos, el plasma vida media del profármaco es de 20 minutos, con el metabolito principal es el nucleósido , GS-441524 . Dos horas después de la inyección, el metabolito principal GS-441524 está presente en concentraciones micromolares, mientras que Remdesivir intacto ya no es detectable. Debido a esta rápida conversión extracelular al nucleósido GS-441524, algunos investigadores han cuestionado si el nucleótido trifosfato activo se deriva realmente de la eliminación del profármaco Remdesivir o si ocurre por fosforilación de GS-441524, y si la administración directa de GS-441524 lo haría. constituyen un fármaco COVID-19 más barato y más fácil de administrar en comparación con Remdesivir. [39] [19]La forma de trifosfato de nucleótido activado ha mantenido niveles intracelulares en PBMC y presumiblemente también en otras células. [32]

Resistencia

En 2018 se identificaron mutaciones en la replicasa de ARN del virus de la hepatitis de ratón que causan resistencia parcial al remdesivir. Estas mutaciones hacen que los virus sean menos efectivos por naturaleza, y los investigadores creen que probablemente no persistirán donde no se esté usando el medicamento. [40]

Interacciones

Remdesivir es al menos parcialmente metabolizado por el citocromo P450 enzimas CYP2C8 , CYP2D6 y CYP3A4 . [41] [42] Se espera que las concentraciones plasmáticas de remdesivir disminuyan si se administra junto con inductores del citocromo P450 como rifampicina , carbamazepina , fenobarbital , fenitoína , primidona y hierba de San Juan . [43]

El uso de cloroquina o hidroxicloroquina con remdesivir puede reducir la actividad antiviral del remdesivir. [6] [4] [44] No se recomienda la coadministración de remdesivir y fosfato de cloroquina o sulfato de hidroxicloroquina en base a datos in vitro que demuestran un efecto antagonista de la cloroquina sobre la activación metabólica intracelular y la actividad antiviral del remdesivir. [42]

Síntesis

Síntesis de remdesivir en fórmulas estructurales

Remdesivir se puede sintetizar en múltiples pasos a partir de derivados de ribosa . La figura de la derecha es una de las rutas de síntesis del remdesivir inventadas por Chun y coautores de Gilead Sciences. [45] [46] En este método, el intermedio a se prepara en primer lugar a partir de L- alanina y fosforodicloridato de fenilo en presencia de trietilamina y diclorometano ; la ribosa triple protegida con bencilo se oxida con dimetilsulfóxido con anhídrido acético y se obtiene la lactona intermedia b ; pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-4-amina se broma y el grupo amina está protegido por un excesocloruro de trimetilsililo . El n-butil-litio experimenta una reacción de intercambio de halógeno-litio con el bromuro a -78 ° C (-108 ° F) para producir el intermedio c . El intermedio b se agrega luego a una solución que contiene el intermedio c gota a gota. Después de apagar la reacción en una solución acuosa débilmente ácida, se obtuvo una mezcla de anómeros 1: 1 . Luego se hizo reaccionar con un exceso de cianuro de trimetilsililo en diclorometano a -78 ° C (-108 ° F) durante 10 minutos. Se añadió triflato de trimetilsililo y reaccionó durante una hora más, y la mezcla se inactivó en hidrogenocarbonato de sodio acuoso. Un nitrilose obtuvo el intermedio. A continuación, se eliminó el grupo protector, bencilo, con tricloruro de boro en diclorometano a -20 ° C (-4 ° F). El exceso de tricloruro de boro se inactivó en una mezcla de carbonato de potasio y metanol. Se obtuvo un intermedio exento de bencilo. A continuación, los isómeros se separaron mediante HPLC de fase inversa . El compuesto ópticamente puro y el intermedio a se hacen reaccionar con fosfato de trimetilo y metilimidazol para obtener una mezcla de diastereoisómeros de remdesivir. Al final, se puede obtener remdesivir ópticamente puro mediante métodos de resolución quiral . [ cita requerida ]

Ensayos

Remdesivir fue creado y desarrollado originalmente por Gilead Sciences en 2009, para tratar la hepatitis C y el virus respiratorio sincitial (VSR). [47] [48] No funcionó contra la hepatitis C o el VSR, [47] [48] pero luego se reutilizó y se estudió como un tratamiento potencial para la enfermedad por el virus del Ébola y las infecciones por el virus de Marburg . [49] [48] Según la Agencia de Noticias Checa , esta nueva línea de investigación se llevó a cabo bajo la dirección del científico Tomáš Cihlář . [50] Una colaboración de investigadores delLos Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) y Gilead Sciences descubrieron posteriormente que remdesivir tenía actividad antiviral in vitro contra múltiples filovirus , neumovirus , paramixovirus y coronavirus . [51]

La investigación y el desarrollo preclínicos y clínicos se realizaron en colaboración entre Gilead Sciences y varias agencias gubernamentales e instituciones académicas de EE. UU. [32] [52] [53] [54]

A mediados de la década de 2010, el bufete de abogados Mintz Levin procesó varias solicitudes de patente para remdesivir en nombre de Gilead Sciences ante la Oficina de Patentes y Marcas de los Estados Unidos (USPTO). La USPTO otorgó dos patentes sobre remdesivir a Gilead Sciences el 9 de abril de 2019: una para filovirus, [55] y otra que cubría tanto arenavirus como coronavirus. [56]

Ébola

En octubre de 2015, el Instituto de Investigación Médica de Enfermedades Infecciosas del Ejército de los Estados Unidos (USAMRIID) anunció resultados preclínicos de que remdesivir había bloqueado el virus del Ébola en monos Rhesus . Travis Warren, quien ha sido investigador principal de USAMRIID desde 2007, dijo que "el trabajo es el resultado de la colaboración continua entre USAMRIID y Gilead Sciences". [57] La "selección inicial" de la "biblioteca de compuestos de Gilead Sciences para encontrar moléculas con actividad antiviral prometedora" fue realizada por científicos de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC). [57]Como resultado de este trabajo, se recomendó que remdesivir "debería desarrollarse más como un tratamiento potencial". [49] [ fuente médica no confiable? ] [57]

Remdesivir pasó rápidamente a través de ensayos clínicos debido a la epidemia del virus del Ébola en África Occidental de 2013-2016, y finalmente se utilizó en personas con la enfermedad. Los resultados preliminares fueron prometedores; se utilizó en el entorno de emergencia durante la epidemia de Ébola de Kivu que comenzó en 2018, junto con más ensayos clínicos, hasta agosto de 2019, cuando los funcionarios de salud congoleños anunciaron que era significativamente menos eficaz que los tratamientos con anticuerpos monoclonales como ansuvimab y atoltivimab / maftivimab / odesivimab . Sin embargo, los ensayos establecieron su perfil de seguridad. [58]

Usos veterinarios

En 2019, se demostró que GS-441524 era prometedor para el tratamiento de la peritonitis infecciosa felina causada por un coronavirus . [59] No ha sido evaluado ni aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU . (FDA) para el tratamiento del coronavirus felino o la peritonitis infecciosa felina, pero ha estado disponible desde 2019, a través de sitios web y redes sociales como una sustancia no regulada del mercado negro. [60] Debido a que GS-441524 es el principal metabolito circulante de remdesivir y debido a que GS-441524 tiene una potencia similar contra el SARS-Cov-2 in vitro , algunos investigadores han abogado por la administración directa de GS-441524 como tratamiento de COVID-19. [61]

COVID-19

Remdesivir fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en octubre de 2020. [62] [63] [7] [64] La Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU . (FDA) aprobó el remdesivir basándose en el análisis de datos de la agencia de tres ensayos clínicos controlados y aleatorizados. ensayos que incluyeron participantes hospitalizados con COVID-19 de leve a grave. [7] [64] La FDA otorgó la aprobación y volvió a emitir la EUA revisada a Gilead Sciences Inc. [7] La FDA aprobó el remdesivir basándose principalmente en la evidencia de tres ensayos clínicos (NCT04280705, NCT04292899 y NCT04292730) de 2043 participantes hospitalizados con COVID- 19. [64]Los ensayos se realizaron en 226 sitios en 17 países, incluido Estados Unidos. [64]

Un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo (ACTT-1), realizado por el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas, evaluó el tiempo que tardaron los participantes en recuperarse del COVID-19 dentro de los 29 días posteriores al tratamiento. [7] El ensayo examinó a 1.062 participantes hospitalizados con COVID-19 leve, moderado y grave que recibieron remdesivir (n = 541) o placebo (n = 521), más atención estándar. [7] La recuperación se definió como el alta hospitalaria o la hospitalización, pero no requiriendo oxígeno suplementario y ya no requiriendo atención médica continua. [7] La mediana del tiempo hasta la recuperación de COVID-19 fue de 10 días para el grupo de remdesivir en comparación con 15 días para el grupo de placebo, una diferencia estadísticamente significativa.[7] En general, las probabilidades de mejoría clínica en el día 15 también fueron estadísticamente significativamente más altas en el grupo de remdesivir en comparación con el grupo de placebo. [7]

Un segundo ensayo clínico aleatorizado, abierto, multicéntrico de participantes adultos hospitalizados con COVID-19 moderado comparó el tratamiento con remdesivir durante cinco días (n = 191) y el tratamiento con remdesivir durante 10 días (n = 193) con la atención estándar ( n = 200). [7] Los investigadores evaluaron el estado clínico de los participantes el día 11. [7] En general, las probabilidades de que los síntomas de COVID-19 de un sujeto mejoraran fueron estadísticamente significativamente más altas en el grupo de remdesivir de cinco días en el día 11 en comparación con los que recibieron solo tratamiento estándar. de cuidado. [7] Las probabilidades de mejora con el grupo de tratamiento de 10 días en comparación con los que recibieron solo el estándar de atención fueron numéricamente favorables, pero no estadísticamente significativamente diferentes. [7]

Un tercer ensayo clínico independiente, aleatorizado, abierto, multicéntrico de participantes adultos hospitalizados con COVID-19 grave comparó el tratamiento con remdesivir durante cinco días (n = 200) y el tratamiento con remdesivir durante 10 días (n = 197). [7] Los investigadores evaluaron el estado clínico de los participantes el día 14. [7] En general, las probabilidades de que los síntomas de COVID-19 de un sujeto mejoraran fueron similares para los del grupo de remdesivir de cinco días que para los del grupo de remdesivir de 10 días. y no hubo diferencias estadísticamente significativas en las tasas de recuperación o mortalidad entre los dos grupos. [7]

Remdesivir / baricitinib

En mayo de 2020, el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (NIAID) inició el Ensayo de tratamiento adaptativo COVID-19 2 (ACTT-2) para evaluar la seguridad y eficacia de un régimen de tratamiento que consiste en remdesivir más baricitinib para el tratamiento de adultos hospitalizados que tienen una infección por SARS-CoV-2 confirmada por laboratorio con evidencia de compromiso pulmonar, incluida la necesidad de oxígeno suplementario, radiografías de tórax anormales o enfermedad que requiera ventilación mecánica. [65] [66] [67]

En noviembre de 2020, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU . (FDA) emitió una autorización de uso de emergencia (EUA) para el medicamento baricitinib, en combinación con remdesivir, para el tratamiento de COVID-19 sospechado o confirmado por laboratorio en personas hospitalizadas de dos años de edad o mayores que requieren oxígeno suplementario, ventilación mecánica invasiva u oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO). [68] Los datos que respaldan la EUA para baricitinib combinado con remdesivir se basan en un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo (ACTT-2), que fue realizado por el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (NIAID). [68] El EUA se emitió a Eli Lilly and Company. [68]

Remdesivir / interferón beta-1a

En agosto de 2020, el NIAID inició el Ensayo de tratamiento adaptativo COVID-19 3 (ACTT 3) para evaluar la seguridad y eficacia de un régimen de tratamiento que consiste en remdesivir más interferón beta-1a para adultos hospitalizados que tienen un SARS-CoV- confirmado por laboratorio. 2 infección con evidencia de compromiso pulmonar, incluida la necesidad de oxígeno suplementario, radiografías de tórax anormales o enfermedad que requiera ventilación mecánica. [66] [69]

Autorizaciones y despliegue

Remdesivir está aprobado o autorizado para uso de emergencia para tratar COVID-19 en alrededor de 50 países. [13] Remdesivir ha sido autorizado para uso de emergencia en India, [70] Singapur, [71] y aprobado para uso en Japón, la Unión Europea, Estados Unidos y Australia para personas con síntomas severos. [8] [9] [72] [73] [74] [75] [62] [63] [7] En febrero de 2021, el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) inició una evaluación para decidir si la indicaciónpara remdesivir debe modificarse para incluir aquellos que no requieren oxígeno suplementario. [76]

Remdesivir es el primer tratamiento para COVID-19 aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA). [7] La aprobación de la FDA no incluye a toda la población que había sido autorizada para usar remdesivir bajo una Autorización de uso de emergencia (EUA) emitida originalmente el 1 de mayo de 2020. [7] Con el fin de garantizar el acceso continuo a la población pediátrica anteriormente cubierto por la EUA, la FDA revisó la EUA para remdesivir a fin de autorizar el uso del medicamento para el tratamiento de COVID-19 presunto o confirmado por laboratorio en pacientes pediátricos hospitalizados que pesan 3.5 kilogramos (7.7 lb) a menos de 40 kilogramos (88 lb) o pediátricos hospitalizados pacientes menores de doce años que pesen al menos 3,5 kilogramos (7,7 libras). [7]Los ensayos clínicos que evalúan la seguridad y eficacia de remdesivir en esta población de pacientes pediátricos están en curso. [7]

Australia

En julio de 2020, el remdesivir fue aprobado provisionalmente para su uso en Australia para su uso en adultos y adolescentes con síntomas graves de COVID-19 que han sido hospitalizados. [75] [77] Australia afirma tener un suministro suficiente de remdesivir en sus existencias nacionales. [78]

Canadá

A partir del 11 de abril de 2020, el acceso en Canadá solo estaba disponible a través de ensayos clínicos. [79] Health Canada aprobó solicitudes para tratar a doce personas con remdesivir bajo el programa de acceso especial (SAP) del departamento. [80] No se encuentran disponibles dosis adicionales de remdesivir a través del SAP, excepto para mujeres embarazadas o niños con COVID-19 confirmado y enfermedad grave. [79]

El 19 de junio de 2020, Health Canada recibió una solicitud de Gilead para el uso de remdesivir para tratar COVID-19. [79] El 27 de julio de 2020, Health Canada aprobó condicionalmente la solicitud. [81] [3]

El 22 de septiembre de 2020, la ministra de Servicios Públicos y Adquisiciones, Anita Anand, anunció que Canadá había firmado un acuerdo para obtener hasta 150.000 viales de remdesivir de Gilead a partir de octubre. [82] Al 8 de octubre, el remdesivir todavía no estaba ampliamente disponible en Alberta , porque los Servicios de Salud de Alberta estaban llevando a cabo una " revisión del formulario " que se completará a mediados de noviembre. [83]

Republica checa

El 17 de marzo de 2020, el medicamento fue aprobado provisionalmente para su uso en pacientes con COVID-19 en estado grave como resultado del brote en la República Checa . [84]

unión Europea

El 17 de febrero de 2016, la Comisión Europea otorgó la designación de huérfano (EU / 3/16/1615) a Gilead Sciences International Ltd, Reino Unido, para remdesivir para el tratamiento de la enfermedad por el virus del Ébola. [85]

En abril de 2020, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) proporcionó recomendaciones sobre el uso compasivo de remdesivir para COVID-19 en la UE. [86]

El 11 de mayo de 2020, el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la EMA recomendó expandir el uso compasivo de remdesivir a aquellos que no reciben ventilación mecánica. [87] Además de aquellos sometidos a ventilación mecánica invasiva, las recomendaciones de uso compasivo cubren el tratamiento de personas hospitalizadas que requieren oxígeno suplementario, ventilación no invasiva, dispositivos de oxígeno de alto flujo o ECMO (oxigenación por membrana extracorpórea). [87] Las recomendaciones actualizadas se basaron en resultados preliminares del estudio NIAID-ACTT, [88] que sugirió un efecto beneficioso del remdesivir en el tratamiento de personas hospitalizadas con COVID-19 grave. [87] [89]Además, se introdujo una duración de tratamiento de cinco días junto con el curso más largo de diez días, según los resultados preliminares de otro estudio (GS-US-540-5773) que sugiere que para aquellos que no requieren ventilación mecánica o ECMO, el curso de tratamiento puede reducirse de diez a cinco días sin pérdida de eficacia. [87] Las personas que reciben un curso de tratamiento de cinco días pero no muestran una mejoría clínica serán elegibles para continuar recibiendo remdesivir durante cinco días adicionales. [87]

El 3 de julio de 2020, la Unión Europea otorgó una autorización de comercialización condicional para remdesivir con una indicación para el tratamiento de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) en adultos y adolescentes (de doce años o más con un peso corporal de al menos 40 kilogramos [88 lb ]) con neumonía que requiere oxígeno suplementario. [8] [90] A finales de julio, la Unión Europea consiguió un contrato de 63 millones de euros ( 74 millones de dólares EE.UU. ) con Gilead para que el fármaco estuviera disponible allí a principios de agosto de 2020. [91]

El 8 de octubre de 2020, Gilead Sciences y la Comisión Europea anunciaron que habían firmado un contrato marco de adquisición conjunta en el que Gilead acordó proporcionar hasta 500.000 cursos de tratamiento con remdesivir durante los próximos seis meses a 37 países europeos. Entre los países contratantes se encontraban los 27 estados miembros de la UE más el Reino Unido, "Albania, Bosnia y Herzegovina, Islandia, Kosovo, Montenegro, Macedonia del Norte, Noruega y Serbia". [92] En ese momento, no se reveló el precio por curso de tratamiento; El 13 de octubre, Reuters informó que el precio era de 2.070 euros, lo que implica que el valor total del contrato (si se encargan los 500.000 cursos) es de aproximadamente 1.035 millones de euros. [93]Según el nuevo contrato, cada país participante realizará pedidos directamente a Gilead y pagará directamente a Gilead sus propios pedidos. [93]

Iran

El Remdesivir también ha sido producido en Irán por Barakat ; Irán tiene previsto aumentar la producción de ampollas de Remdesivir de 20.000 a 150.000 ampollas por mes. También cuenta con el permiso de la "Administración de Alimentos y Medicamentos" del MOHME [94].

Japón

El 7 de mayo de 2020, el Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar de Japón aprobó el medicamento para su uso en Japón, en un proceso acelerado basado en la autorización de emergencia de EE. UU. [9] [74]

México

El 23 de octubre de 2020, el subsecretario de Prevención y Promoción de la Salud, Hugo López-Gatell Ramírez, afirmó en una conferencia de prensa que México no necesariamente seguiría a Estados Unidos en la aprobación del medicamento para su uso en México. López-Gatell explicó que la Cofepris ya había negado dos veces la aprobación del remdesivir porque, en opinión de esa agencia, la evidencia no sugiere "suficiente eficacia". [95] El 12 de marzo de 2020, la Cofepris autoriza el medicamento para casos de emergencia, aconsejando dar vigilancia continua de la salud integral del paciente. [96]

Estados Unidos

El 20 de marzo de 2020, el presidente de los Estados Unidos, Donald Trump, anunció que remdesivir estaba disponible para " uso compasivo " para personas con COVID-19; El comisionado de la FDA, Stephen Hahn, confirmó la declaración en la misma conferencia de prensa. [97] Más tarde se reveló que Gilead había estado proporcionando remdesivir en respuesta a solicitudes de uso compasivo desde el 25 de enero. [47] [98] El 23 de marzo de 2020, Gilead suspendió voluntariamente el acceso para uso compasivo (excepto casos de niños en estado crítico y mujeres embarazadas), por razones relacionadas con el suministro, citando la necesidad de continuar proporcionando el agente para pruebas en ensayos clínicos. . [99] [100]

El 1 de mayo de 2020, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU . Otorgó la autorización de uso de emergencia (EUA) de Gilead para que los proveedores de atención médica autorizados distribuyan y utilicen remdesivir para tratar a adultos y niños hospitalizados con COVID ‐ 19 grave. [73] [31] El COVID ‐ 19 severo se define como pacientes con una saturación de oxígeno (SpO2) <= 94% con aire ambiente o que requieren oxígeno suplementario o requieren ventilación mecánica o requieren oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO), una derivación corazón-pulmón máquina. [42] [31] [101] [102] La distribución de remdesivir en el marco de la EUA será controlada por el gobierno de los EE. UU. Para su uso de conformidad con los términos y condiciones de la EUA.[31] Gilead suministrará remdesivir a distribuidores autorizados, o directamente a una agencia del gobierno de EE. UU., Que lo distribuirá a hospitales y otras instalaciones de atención médica según lo indique el gobierno de EE. UU., En colaboración con las autoridades gubernamentales estatales y locales, según sea necesario. [31] Gilead declaró que estaban donando 1,5 millones de viales para uso de emergencia [101] y estimó, en abril de 2020, que tenían suficiente remdesivir para 140.000 cursos de tratamiento y esperan tener 500.000 cursos para octubre de 2020, y un millón para el final. de 2020. [103] [104]

La distribución inicial del medicamento en los EE. UU. Se tropezó con la toma de decisiones aparentemente caprichosa y las acusaciones con el dedo, lo que resultó en más de una semana de confusión y frustración entre los proveedores de atención médica y los pacientes por igual. [105] [106] [107] El 9 de mayo de 2020, el Departamento de Salud y Servicios Humanos de los Estados Unidos (HHS) explicó en un comunicado que distribuiría viales de remdesivir a los departamentos de salud estatales y luego permitiría que cada departamento redistribuyera los viales a los hospitales en sus respectivos estados según la percepción de cada departamento sobre las "necesidades a nivel de la comunidad". [108] El HHS también aclaró que solo 607.000 viales de la donación prometida de Gilead de 1,5 millones de viales se destinarían a pacientes estadounidenses. [108] Sin embargo, el HHS no explicó por qué varios estados con algunos de los casos más altos se habían omitido de las dos primeras rondas de distribución, incluidos California, Florida y Pensilvania. [108] En mayo de 2020, Gilead indicó que aumentarían el número de dosis donadas a los EE. UU. De 607.000 a alrededor de 940.000. [109] [107] Parte de la distribución inicial se envió a los hospitales equivocados, a hospitales sin unidades de cuidados intensivos ya instalaciones sin la refrigeración necesaria para almacenarla. [107]

El 29 de junio, el HHS anunció un acuerdo inusual con Gilead en el que el HHS acordó el precio de adquisición mayorista de Gilead , el HHS continuaría trabajando junto con los gobiernos estatales y el mayorista de medicamentos AmerisourceBergen para asignar envíos de viales de remdesivir a hospitales estadounidenses hasta finales de septiembre de 2020. ya cambio, durante ese período de tres meses (julio, agosto y septiembre), a los pacientes estadounidenses se les asignaría más del 90% de la producción de remdesivir proyectada de Gilead de más de 500.000 cursos de tratamiento. [110] [111] En estos anuncios no se habló de la asignación de la producción de remdesivir a los aproximadamente 70 países omitidos de los acuerdos de licencia de medicamentos genéricos de Gilead, incluida gran parte de Europa. [112]y países tan poblados como Brasil, China y México, o los 127 países enumerados en esos acuerdos (durante el tiempo que les tomará a los licenciatarios genéricos de Gilead aumentar su propia producción). [113] A medida que las implicaciones de esto comenzaron a asimilarse, varios países confirmaron públicamente al día siguiente que ya tenían suministros adecuados de remdesivir para cubrir las necesidades actuales, incluidos Australia, [114] Alemania, [115] y el Reino Unido. [116]

El 28 de agosto de 2020, la FDA amplió la Autorización de uso de emergencia (EUA) para remdesivir para incluir a todos los pacientes hospitalizados con COVID-19 presunto o confirmado por laboratorio, independientemente de la gravedad de su enfermedad. [117] [118] La hoja informativa se actualizó para reflejar la nueva orientación. [42]

El 1 de octubre de 2020, Gilead y el HHS anunciaron que el HHS estaba renunciando al control sobre la asignación de remdesivir porque la producción del medicamento finalmente había alcanzado la demanda interna de EE. UU. [119] [120] [121] AmerisourceBergen seguirá siendo el único distribuidor de Veklury en los Estados Unidos hasta finales de 2020. [121]

El 22 de octubre de 2020, la FDA aprobó el remdesivir y también revisó la EUA para permitir el uso de remdesivir para el tratamiento de COVID-19 presunto o confirmado por laboratorio en niños hospitalizados que pesan de 3,5 kilogramos (7,7 libras) a menos de 40 kilogramos (88 libras) o niños hospitalizados menores de doce años que pesen al menos 3,5 kilogramos (7,7 libras). [7] [42] [122] [64]

En noviembre de 2020, la FDA emitió una EUA para la combinación de baricitinib con remdesivir, para el tratamiento de COVID-19 presunto o confirmado por laboratorio en personas hospitalizadas de dos años de edad o mayores que requieren oxígeno suplementario, ventilación mecánica invasiva u oxigenación por membrana extracorpórea ( ECMO). [25] Los datos que respaldan la EUA para baricitinib combinado con remdesivir se basan en un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo (ACTT-2), que fue realizado por el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (NIAID). [25] El EUA se emitió a Eli Lilly and Company. [25]

Frente a las ventas emergentes del ingrediente activo del medicamento a los fabricantes de compuestos , la FDA recomendó en febrero de 2021 que el remdesivir "no debería ser compuesto". [123]

Fabricación

Remdesivir requiere "70 materias primas, reactivos y catalizadores" para fabricarse y aproximadamente "25 pasos químicos". [124] Algunos de los ingredientes son extremadamente peligrosos para los humanos, especialmente el cianuro de trimetilsililo. [124] El proceso de fabricación original de principio a fin requería de 9 a 12 meses para pasar de las materias primas de los fabricantes por contrato al producto terminado, pero después de reiniciar la producción en enero, Gilead Sciences pudo encontrar formas de reducir el tiempo de producción a seis meses. [124]

En enero de 2020, Gilead comenzó a trabajar para reiniciar la producción de remdesivir en reactores químicos de acero revestidos de vidrio en su planta de fabricación en Edmonton, Alberta . [124] El 2 de febrero de 2020, la empresa transportó en avión todas sus existencias de remdesivir, 100 kilogramos en forma de polvo (sobrantes de la investigación sobre el ébola), a su planta de llenado en La Verne, California, para comenzar a llenar los viales. [124] La planta de Edmonton terminó su primer lote nuevo de remdesivir en abril de 2020. [124] Casi al mismo tiempo, comenzaron a llegar materias primas frescas de fabricantes contratados reactivados por Gilead en enero. [124]

Otro desafío es hacer llegar remdesivir a los pacientes a pesar de la "escasa solubilidad y la escasa estabilidad previstas" del fármaco. [125] En junio de 2020, Ligand Pharmaceuticals reveló que Gilead ha estado manejando esos problemas mezclando el excipiente patentado Captisol de Ligand (basado en la investigación de la Universidad de Kansas sobre ciclodextrina ) con remdesivir en una proporción de 30: 1. [125] Dado que eso implica que se necesita una enorme cantidad de Captisol para estabilizar y administrar remdesivir (además de las cantidades necesarias para varios otros medicamentos para los que el excipiente ya se usa regularmente), Ligand anunció que está tratando de impulsar la fabricación anual de Captisol. capacidad hasta 500 toneladas métricas.[125]

El 12 de mayo de 2020, Gilead anunció que había otorgado licencias voluntarias no exclusivas a cinco compañías de medicamentos genéricos en India y Pakistán para fabricar remdesivir y distribuirlo en 127 países. [126] [127] [128] Los acuerdos se estructuraron para que los licenciatarios puedan fijar sus propios precios y no tengan que pagar regalías a Gilead hasta que la OMS declare el fin de la emergencia COVID-19 o se apruebe otro medicamento o vacuna. para COVID-19, lo que ocurra primero. [126] El 23 de junio de 2020, la India otorgó la aprobación de emergencia para la comercialización del remdesivir genérico fabricado por dos licenciatarios de Gilead, Cipla y Hetero Drugs . [129]

Precios

El 29 de junio de 2020, Gilead anunció que había fijado el precio del remdesivir en 390 dólares por vial para los gobiernos de los países desarrollados, incluido Estados Unidos, y en 520 dólares para las compañías de seguros de salud privadas estadounidenses. [130] La espera curso del tratamiento es de seis viales de más de cinco días, con un costo total de US $ 2.340 . [130] Al ser un fármaco reutilizado , el costo mínimo de producción del remdesivir se estima en 0,93 dólares EE.UU. por día de tratamiento. [131]

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Otras lecturas

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enlaces externos

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  • Ensayo clínico número NCT04292730 para el "Estudio para evaluar la seguridad y la actividad antiviral de Remdesivir (GS-5734) en participantes con enfermedad moderada por coronavirus (COVID-19) en comparación con el tratamiento estándar" en ClinicalTrials.gov
Clasificación
D