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Hepatotoxicidad
Otros nombresLesión hepática inducida por fármacos (DILI),
enfermedad hepática tóxica , enfermedad hepática inducida por toxinas, enfermedad hepática inducida por fármacos, daño hepático inducido por fármacos, intoxicación por hepatopatía
Hepatitis inducida por fármacos baja mag.jpg
Hepatitis farmacológica con granulomas . Se excluyeron otras causas con investigaciones exhaustivas. Biopsia de hígado . Mancha H&E .
EspecialidadGastroenterología
ComplicacionesCirrosis , insuficiencia hepática
Términos subordinados
Hepatitis tóxica

Hepatitis inducida por toxinas Hepatitis
inducida por
fármacos Necrosis hepática inducida por
fármacos Fibrosis hepática inducida por
fármacos
Granuloma hepático inducido por fármacos Enfermedad hepática tóxica con hepatitis
Enfermedad hepática tóxica con colestasis

La hepatotoxicidad (por toxicidad hepática ) implica daño hepático provocado por sustancias químicas . La lesión hepática inducida por medicamentos es una causa de enfermedad hepática aguda y crónica causada específicamente por medicamentos.

El hígado juega un papel central en la transformación y eliminación de sustancias químicas y es susceptible a la toxicidad de estos agentes. Ciertos agentes medicinales, cuando se toman en sobredosis (por ejemplo, paracetamol ) y, a veces, incluso cuando se introducen dentro de los rangos terapéuticos (por ejemplo, halotano ), pueden dañar el órgano. Otros agentes químicos, como los que se utilizan en laboratorios e industrias, productos químicos naturales (p. Ej., Microcistinas ) y remedios a base de hierbas (dos ejemplos destacados son la kava , mecanismo desconocido y la consuelda , a través de su contenido de alcaloide de pirrolizidina) también pueden inducir hepatotoxicidad. Las sustancias químicas que causan daño hepático se denominan hepatotoxinas .

Más de 900 medicamentos han sido implicados en causar daño hepático [1] (ver LiverTox, enlace externo, más abajo) y es la razón más común para que un medicamento sea retirado del mercado. La hepatotoxicidad y la lesión hepática inducida por fármacos también explican un número sustancial de fallas de compuestos, lo que destaca la necesidad de modelos de predicción de toxicidad (p. Ej., DTI), [2] y ensayos de detección de fármacos, como las células parecidas a los hepatocitos derivadas de células madre , que son capaz de detectar la toxicidad en las primeras etapas del proceso de desarrollo del fármaco. [3] Los productos químicos a menudo causan daño subclínico al hígado, que se manifiesta solo como pruebas de enzimas hepáticas anormales .

La lesión hepática inducida por fármacos es responsable del 5% de todos los ingresos hospitalarios y del 50% de todas las fallas hepáticas agudas . [4] [5]

Causas [ editar ]

Las reacciones adversas a los medicamentos se clasifican en tipo A (intrínsecas o farmacológicas) o tipo B (idiosincrásicas). [6] La reacción farmacológica de tipo A representa el 80% de todas las toxicidades. [7]

Los fármacos o toxinas que tienen una hepatotoxicidad farmacológica (tipo A) son aquellos que tienen curvas dosis-respuesta predecibles (concentraciones más altas causan más daño hepático) y mecanismos de toxicidad bien caracterizados, como dañar directamente el tejido hepático o bloquear un proceso metabólico. Como en el caso de la sobredosis de paracetamol , este tipo de lesión ocurre poco después de que se alcanza algún umbral de toxicidad. El tetracloruro de carbono se usa comúnmente para inducir una lesión hepática aguda de tipo A en modelos animales.

La lesión idiosincrásica (tipo B) ocurre sin previo aviso, cuando los agentes causan hepatotoxicidad no predecible en individuos susceptibles, que no está relacionada con la dosis y tiene un período de latencia variable. [8] Este tipo de lesión no tiene una relación dosis-respuesta clara ni una relación temporal, y la mayoría de las veces no tiene modelos predictivos. La hepatotoxicidad idiosincrásica ha llevado al retiro de varios medicamentos del mercado incluso después de rigurosas pruebas clínicas como parte del proceso de aprobación de la FDA; La troglitazona (Rezulin) [9] [10] y la trovafloxacina (Trovan) son dos ejemplos principales de hepatotoxinas idiosincrásicas extraídas del mercado.

La hierba kava ha causado varios casos de lesión hepática idiosincrásica, que van desde asintomáticos hasta fatales.

El uso oral del antifúngico ketoconazol se ha asociado con toxicidad hepática, incluidas algunas muertes; [11] sin embargo, esos efectos parecen estar limitados a las dosis tomadas durante un período superior a 7 días. [12]

Paracetamol [ editar ]

Artículo principal: intoxicación por paracetamol
La sobredosis de paracetomol (estructura 3D) es la causa más común de enfermedad hepática inducida por fármacos

El paracetamol, también conocido como acetaminofén, y por las marcas comerciales de Tylenol y Panadol, generalmente se tolera bien en la dosis prescrita, pero la sobredosis es la causa más común de enfermedad hepática e insuficiencia hepática aguda inducida por fármacos en todo el mundo. [13] El daño al hígado no se debe al fármaco en sí, sino a un metabolito tóxico ( N- acetil- p -benzoquinona imina (NAPQI)) producido por las enzimas del citocromo P-450 en el hígado. [14] En circunstancias normales, este metabolito se desintoxica mediante la conjugación con glutatión en la reacción de fase 2. En una sobredosis, se genera una gran cantidad de NAPQI, que abruma el proceso de desintoxicación y conduce al daño de las células hepáticas. Óxido nítricotambién juega un papel en la inducción de toxicidad. [15] El riesgo de lesión hepática está influenciado por varios factores, incluida la dosis ingerida, la ingesta simultánea de alcohol u otras drogas, el intervalo entre la ingestión y el antídoto, etc. La dosis tóxica para el hígado es bastante variable de persona a persona y a menudo se piensa ser menor en alcohólicos crónicos. [16] [17] La medición del nivel en sangre es importante para evaluar el pronóstico, los niveles más altos predicen un peor pronóstico. La administración de acetilcisteína , un precursor del glutatión, puede limitar la gravedad del daño hepático al capturar el NAPQI tóxico. Aquellos que desarrollan insuficiencia hepática aguda aún pueden recuperarse espontáneamente, pero pueden requerir un trasplante si el pronóstico es deficiente.hay signos como encefalopatía o coagulopatía (ver Criterios de King's College ). [18]

Medicamentos antiinflamatorios no esteroides [ editar ]

Aunque los analgésicos individuales rara vez inducen daño hepático debido a su uso generalizado, los AINE han surgido como un grupo importante de fármacos que presentan hepatotoxicidad. Se han documentado reacciones tanto idiosincrásicas como dependientes de la dosis. [19] La aspirina y la fenilbutazona están asociadas con hepatotoxicidad intrínseca; Se ha asociado una reacción idiosincrásica con ibuprofeno, sulindac, fenilbutazona, piroxicam, diclofenac e indometacina.

Glucocorticoides [ editar ]

Los glucocorticoides se denominan así debido a su efecto sobre el mecanismo de los carbohidratos. Promueven el almacenamiento de glucógeno en el hígado. Un hígado agrandado es un efecto secundario poco común del uso prolongado de esteroides en niños. [20] El efecto clásico del uso prolongado tanto en la población adulta como en la pediátrica es la esteatosis . [21]

Isoniazida [ editar ]

La isoniazida (INH) es uno de los fármacos más utilizados para la tuberculosis; se asocia con una elevación leve de las enzimas hepáticas en hasta el 20% de los pacientes y hepatotoxicidad severa en el 1-2% de los pacientes. [22]

Otros fármacos derivados de la hidracina [ editar ]

También hay casos en los que otros fármacos derivados de la hidracina , como el antidepresivo IMAO iproniazida , se asocian con daño hepático. [23] [24] La fenelzina se relacionó con pruebas hepáticas anormales. [25] Los antibióticos pueden producir efectos tóxicos. [26]

Productos naturales [ editar ]

Fruta de Ackee

Los ejemplos incluyen muchos hongos amanita (particularmente los ángeles destructores ), kava y aflatoxinas. Los alcaloides de pirrolizidina , que se encuentran en algunas plantas, pueden ser tóxicos. [27] [28] El extracto de té verde es una causa creciente de insuficiencia hepática debido a su inclusión en más productos. [29] [30] [31]

Remedios alternativos [ editar ]

Los ejemplos incluyen: fruta Ackee , Bajiaolian , alcanfor , Copaltra , cicasina , Garcinia , [32] Kava hojas, alcaloides de pirrolizidina , castaña de caballo hojas, valeriana , consuelda . [33] [34] Remedios herbales chinos: Jin Bu Huan , Ma-huang , Shou Wu Pian , Bai Xian Pi . [35] [36]

Toxina industrial [ editar ]

Los ejemplos incluyen arsénico , tetracloruro de carbono y cloruro de vinilo . [37]

Mecanismo [ editar ]

Factores que influyen
en la hepatotoxicidad inducida por fármacos [13]
  • Envejecer
  • Etnia y raza
  • Género
  • Estados nutricionales
  • Enfermedad hepática subyacente
  • Función renal
  • El embarazo
  • Duración y dosificación del fármaco.
  • Inducción de enzimas
  • Interacción de fármaco a fármaco

Se siguen retirando fármacos del mercado debido al descubrimiento tardío de hepatotoxicidad. Debido a su metabolismo único y su estrecha relación con el tracto gastrointestinal , el hígado es susceptible a lesiones por drogas y otras sustancias. El 75% de la sangre que llega al hígado llega directamente de los órganos gastrointestinales y el bazo a través de las venas porta que aportan fármacos y xenobióticos casi sin diluir. Varios mecanismos son responsables de inducir daño hepático o de empeorar el proceso de daño.

Muchos productos químicos dañan las mitocondrias , un orgánulo intracelular que produce energía. Su disfunción libera una cantidad excesiva de oxidantes que, a su vez, dañan las células hepáticas. La activación de algunas enzimas en el sistema del citocromo P-450, como CYP2E1, también conduce a estrés oxidativo. [38] La lesión de los hepatocitos y las células del conducto biliar conduce a la acumulación de ácido biliar dentro del hígado . Esto promueve un mayor daño hepático. [39] Las células no parenquimatosas como las células de Kupffer , las células estrelladas que almacenan grasa y los leucocitos (es decir, los neutrófilosy monocitos ) también tienen un papel en el mecanismo.

Metabolismo de fármacos en el hígado [ editar ]

Metabolismo de los fármacos en el hígado: las transferasas son: glutatión, sulfato, acetato, ácido glucorónico. P-450 es el citocromo P-450. Se muestran diferentes vías para los fármacos A, B y C.

El cuerpo humano identifica casi todas las drogas como sustancias extrañas (es decir, xenobióticos ) y las somete a varios procesos químicos (es decir, metabolismo ) para que sean aptas para su eliminación. Esto implica transformaciones químicas para (a) reducir la solubilidad en grasas y (b) cambiar la actividad biológica. Aunque casi todos los tejidos del cuerpo tienen alguna capacidad para metabolizar sustancias químicas, el retículo endoplásmico liso en el hígado es la principal "cámara de compensación metabólica" tanto para sustancias químicas endógenas (p. Ej., Colesterol , hormonas esteroides, ácidos grasos , proteínas ) como sustancias exógenas (p. Ej. , drogas, alcohol). [40]El papel central que juega el hígado en la depuración y transformación de sustancias químicas lo hace susceptible a lesiones inducidas por fármacos.

El metabolismo de los fármacos suele dividirse en dos fases: fase 1 y fase 2 . Se cree que la reacción de la fase 1 prepara un fármaco para la fase 2. Sin embargo, muchos compuestos pueden ser metabolizados directamente por la fase 2. La reacción de la fase 1 implica oxidación , reducción , hidrólisis , hidratación y muchas otras reacciones químicas raras. Estos procesos tienden a aumentar la solubilidad en agua del fármaco y pueden generar metabolitos que son más activos químicamente y potencialmente tóxicos. La mayoría de las reacciones de la fase 2 tienen lugar en el citosol e implican la conjugación con compuestos endógenos a través de la transferasa.enzimas. Los productos de la fase 1 químicamente activos se vuelven relativamente inertes y adecuados para su eliminación mediante este paso.

Un grupo de enzimas ubicadas en el retículo endoplásmico, conocido como citocromo P-450 , es la familia más importante de enzimas metabolizadoras en el hígado. El citocromo P-450 es el componente oxidasa terminal de una cadena de transporte de electrones . No es una sola enzima, sino que consiste en una familia estrechamente relacionada de 50 isoformas ; seis de ellos metabolizan el 90% de los fármacos. [41] [42] Existe una enorme diversidad de productos génicos individuales de P-450, y esta heterogeneidad permite que el hígado realice la oxidación en una amplia gama de sustancias químicas (incluidas casi todas las drogas) en la fase 1. Tres características importantes de la P -450 tiene funciones en la toxicidad inducida por fármacos:

1. Diversidad genética:

Cada una de las proteínas P-450 es única y explica (hasta cierto punto) la variación en el metabolismo de los fármacos entre individuos. Se deben considerar las variaciones genéticas ( polimorfismo ) en el metabolismo de P-450 cuando los pacientes exhiben una sensibilidad o resistencia inusuales a los efectos de los fármacos a dosis normales. Dicho polimorfismo también es responsable de la respuesta variable al fármaco entre pacientes de diferentes orígenes étnicos.

2. Cambio en la actividad enzimática:
Inductores potentesInhibidores potentesSustratos
Rifampicina , carbamazepina ,
fenobarbital , fenitoína ,
( hierba de San Juan ),		Amiodarona , cimetidina ,
ciprofloxacina , fluconazol ,
fluoxetina , eritromicina ,
isoniazida , diltiazem		Cafeína , clozapina ,
omeprazol , losartán ,
teofilina

Muchas sustancias pueden influir en el mecanismo de la enzima P-450. Los medicamentos interactúan con la familia de las enzimas de varias formas. [45] Los fármacos que modifican la enzima del citocromo P-450 se denominan inhibidores o inductores. Los inhibidores de enzimas bloquean la actividad metabólica de una o varias enzimas P-450. Este efecto suele producirse de forma inmediata. Por otro lado, los inductores aumentan la actividad de P-450 al aumentar su síntesis. Dependiendo de la vida media del fármaco inductor, suele haber un retraso antes de que aumente la actividad enzimática. [42]

3. Inhibición competitiva:

Algunos fármacos pueden compartir la misma especificidad de P-450 y, por tanto, bloquear competitivamente su biotransformación. Esto puede conducir a la acumulación de fármacos metabolizados por la enzima. Este tipo de interacción farmacológica también puede reducir la tasa de generación de sustrato tóxico.

Patrones de lesión [ editar ]

Patrones de enfermedad hepática inducida por fármacos
Tipo de lésion:HepatocelularColestáticoMezclado
ALT≥ Aumento del dobleNormal≥ Aumento del doble
MONTAÑANormal≥ Aumento del doble≥ Aumento del doble
Relación ALT: ALPAlto, ≥5Bajo, ≤22-5
Ejemplos [46]Acetaminofén
Alopurinol
Amiodarona
HAART
AINE		Esteroide anabólico
Clorpromazina
Clopidogrel
Eritromicina
Anticoncepción hormonal		Amitriptilina ,
Enalapril
Carbamazepina
Sulfonamida
Fenitoína

Los productos químicos producen una amplia variedad de lesiones hepáticas clínicas y patológicas . Los marcadores bioquímicos (por ejemplo, alanina transferasa , fosfatasa alcalina y bilirrubina ) se utilizan a menudo para indicar daño hepático. La lesión hepática se define como un aumento en (a) el nivel de ALT más de tres veces el límite superior de lo normal (LSN), (b) el nivel de ALP más del doble del LSN, o (c) el nivel de bilirrubina total más del doble del LSN cuando está asociado con aumento de ALT o ALP. [46] [47] El daño hepático se caracteriza además en hepatocelular ( elevación predominante de la alanina transferasa inicial ) y colestásico(aumento inicial de fosfatasa alcalina). Sin embargo, no son mutuamente excluyentes y a menudo se encuentran tipos mixtos de lesiones.

Los patrones histopatológicos específicos de la lesión hepática por daño inducido por fármacos se analizan a continuación.

Necrosis zonal [ editar ]

Este es el tipo más común de necrosis de células hepáticas inducida por fármacos, donde la lesión se limita en gran medida a una zona particular del lóbulo hepático . Puede manifestarse como un nivel muy alto de ALT y una alteración grave de la función hepática que conduce a insuficiencia hepática aguda .

Las causas incluyen:
Paracetamol , tetracloruro de carbono

Hepatitis [ editar ]

En este patrón, la necrosis hepatocelular se asocia con la infiltración de células inflamatorias. Puede haber tres tipos de hepatitis inducida por fármacos. (A) la hepatitis viral es la más común, donde las características histológicas son similares a la hepatitis viral aguda. (B) en la hepatitis focal o inespecífica, los focos dispersos de necrosis celular pueden acompañar a la infiltración linfocítica . (C) la hepatitis crónica es muy similar a la hepatitis autoinmune clínica, serológica e histológicamente.

Causas:
(a) Hepatitis viral: halotano , isoniazida , fenitoína
(b) Hepatitis focal: aspirina
(c) Hepatitis crónica: metildopa , diclofenaco

Colestasis [ editar ]

La lesión hepática conduce a un deterioro del flujo de bilis y los casos son predominantes por picazón e ictericia. La histología puede mostrar inflamación (hepatitis colestásica) o puede ser blanda (sin inflamación parenquimatosa ). En raras ocasiones, puede producir características similares a la cirrosis biliar primaria debido a la destrucción progresiva de los conductos biliares pequeños ( síndrome del conducto desaparecido ).

Causas:
(a) Soso: píldoras anticonceptivas orales , esteroides anabólicos , andrógenos
(b) Inflamatorio: alopurinol , co-amoxiclav , carbamazepina
(c) Ductal: clorpromazina , flucloxacilina

Esteatosis [ editar ]

La hepatotoxicidad puede manifestarse como acumulación de triglicéridos, que conduce a un hígado graso de gotitas pequeñas (microvesicular) o de gotitas grandes (macrovesicular). Existe un tipo diferente de esteatosis por el cual la acumulación de fosfolípidos conduce a un patrón similar a las enfermedades con defectos hereditarios del metabolismo de los fosfolípidos (p. Ej., Enfermedad de Tay-Sachs )

Causas:
(a) Microvesicular: aspirina ( síndrome de Reye ), ketoprofeno , tetraciclina (especialmente si está vencida)
(b) Macrovesicular: acetaminofén , metotrexato
(c) Fosfolipidosis: amiodarona , nutrición parenteral total
(d) Antivírico : análogos de nucleósidos
(e) Corticosteroide
(f) Hormonal: Tamoxifeno

Granuloma [ editar ]

Los granulomas hepáticos inducidos por fármacos suelen asociarse con granulomas en otros tejidos y los pacientes suelen presentar características de vasculitis sistémica e hipersensibilidad. Se han implicado más de 50 fármacos.

Causas:
Alopurinol , fenitoína , isoniazida , quinina , penicilina , quinidina

Lesiones vasculares [ editar ]

Estos son el resultado de una lesión del endotelio vascular.

Causas:
Enfermedad venooclusiva : agentes quimioterapéuticos, té de arbustos
Peliosis hepática : esteroides anabólicos
Trombosis de la vena hepática : anticonceptivos orales

Neoplasia [ editar ]

Se han descrito neoplasias con exposición prolongada a algunos medicamentos o toxinas. El carcinoma hepatocelular, el angiosarcoma y los adenomas hepáticos son los que habitualmente se informan.

Causas:
Cloruro de vinilo , píldora anticonceptiva oral combinada , esteroide anabólico , arsénico , torotrasto

Diagnóstico [ editar ]

Algoritmo para sospecha de toxicidad hepática inducida por fármacos

Esto sigue siendo un desafío en la práctica clínica debido a la falta de marcadores confiables. [48] Muchas otras afecciones conducen a cuadros clínicos y patológicos similares. Para diagnosticar la hepatotoxicidad, se debe establecer una relación causal entre el uso de la toxina o el fármaco y el daño hepático posterior, pero puede ser difícil, especialmente cuando se sospecha una reacción idiosincrásica. [49] El uso simultáneo de múltiples fármacos puede aumentar la complejidad. Al igual que en la toxicidad del paracetamol, la hepatotoxicidad farmacológica dependiente de la dosis, bien establecida, es más fácil de detectar. Se han propuesto varias escalas clínicas como la escala CIOMS / RUCAM y los criterios de María y Victorino para establecer una relación causal entre el fármaco causal y el daño hepático. Escala CIOMS / RUCAMImplica un sistema de puntuación que clasifica la sospecha en "definitiva o muy probable" (puntuación> 8), "probable" (puntuación 6-8), "posible" (puntuación 3-5), "improbable" (puntuación 1-2) y "excluido" (puntuación ≤ 0). En la práctica clínica, los médicos ponen más énfasis en la presencia o ausencia de similitud entre el perfil bioquímico del paciente y el perfil bioquímico conocido de la toxicidad sospechada (p. Ej., Daño colestásico en amoxicilina-ácido clauvónico ). [48]

Tratamiento [ editar ]

En la mayoría de los casos, la función hepática volverá a la normalidad si el fármaco causante se suspende temprano. Además, el paciente puede requerir un tratamiento de apoyo. En la intoxicación por paracetamol , sin embargo, la agresión inicial puede ser fatal. La insuficiencia hepática fulminante por hepatotoxicidad inducida por fármacos puede requerir un trasplante de hígado. En el pasado, se habían utilizado glucocorticoides en las características alérgicas y ácido ursodesoxicólico en los casos colestásicos, pero no hay pruebas sólidas que respalden su eficacia.

Pronóstico [ editar ]

Un aumento en el nivel de bilirrubina sérica de más de 2 veces el LSN con aumento de transaminasas asociado es un signo ominoso. Esto indica hepatotoxicidad severa y es probable que conduzca a la mortalidad en el 10% al 15% de los pacientes, especialmente si no se suspende el fármaco causante ( ley de Hy ). [50] [51] Esto se debe a que se requiere un daño significativo en el hígado para alterar la excreción de bilirrubina, por lo que un deterioro menor (en ausencia de obstrucción biliar o síndrome de Gilbert ) no conduciría a ictericia. Otros predictores deficientes de los resultados son la vejez, el sexo femenino y la AST alta . [52] [53]

Drogas retiradas [ editar ]

Los siguientes fármacos terapéuticos fueron retirados del mercado debido principalmente a la hepatotoxicidad: troglitazona , bromfenac , trovafloxacina , ebrotidina , nimesulida , nefazodona , ximelagatrán y pemolina . [48] [54] [55]

Ver también [ editar ]

  • Hepatoproteccion
  • Síndrome de Reye

Referencias [ editar ]

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Enlaces externos [ editar ]

Clasificación
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