Receptor quinasa 2 acoplado a proteína G

Enzima

GRK2
Estructuras disponibles PDB Búsqueda de ortólogos: PDBe RCSB Lista de códigos de identificación de PDB 4PNK , 1BAK , 3CIK , 3KRW , 3KRX , 3V5W , 4MK0 , 5HE1
Identificadores
Alias	GRK2 , BARK1, BETA-ARK1, ADRBK1, receptor quinasa 2 acoplado a proteína G
Identificaciones externas	OMIM : 109635 MGI : 87940 HomoloGene : 1223 GeneCards : GRK2
Ubicación de genes ( humanos ) Chr. Cromosoma 11 (humano) [1] Banda 11q13.2 Comienzo 67,266,473 pb [1] Fin 67,286,556 pb [1]
Ubicación de genes ( ratón ) Chr. Cromosoma 19 (ratón) [2] Banda 19 A | 19 3,98 cM Comienzo 4.286.001 pb [2] Fin 4.306.222 pb [2]
Patrón de expresión de ARN Más datos de expresión de referencia
Ontología de genes Función molecular • actividad de transferasa • unión Edg-2 del receptor de ácido lisofosfatídico • actividad de proteína quinasa • nucleótidos de unión • actividad G receptor acoplado a proteína quinasa • actividad quinasa • serina / treonina proteína quinasa actividad • GO: proteína 0.001.948 unión • unión alfa-2A receptor adrenérgico • Unión de ATP • Actividad quinasa del receptor beta-adrenérgico Componente celular • citoplasma • citosol • membrana • membrana celular • cilio Proceso biológico • Vía de señalización del receptor de acetilcolina acoplado a proteína G • Contracción del músculo cardíaco • Fosforilación • Regulación de la fuerza de la contracción del corazón • Replicación del genoma viral • Regulación negativa de la contracción del músculo estriado • Regulación positiva de la secreción de catecolaminas • Internalización del receptor • Vía de señalización del receptor de taquiquinina • Proteína fosforilación • el desarrollo del corazón • fosforilación peptidil-serina • entrada del virus en la célula huésped • desensibilización de G receptor acoplado a la proteína vía de señalización • peptidil treonina-fosforilación • regulación negativa de la fuerza de contracción del corazón por señal química • transducción de señales • vía de señalización de receptor acoplado a proteína G Fuentes: Amigo / QuickGO
Ortólogos
Especies	Humano	Ratón
Entrez	156	110355
Ensembl	ENSG00000173020	ENSMUSG00000024858
UniProt	P25098	Q99MK8
RefSeq (ARNm)	NM_001619	NM_001290818 NM_130863
RefSeq (proteína)	NP_001610	NP_001277747 NP_570933
Ubicación (UCSC)	Crónicas 11: 67,27 - 67,29 Mb	Crónicas 19: 4,29 - 4,31 Mb
Búsqueda en PubMed	[3]	[4]
Wikidata
Ver / editar humano Ver / Editar mouse

El receptor quinasa 2 acoplado a proteína G (GRK2) es una enzima que en humanos está codificada por el gen ADRBK1 . ^[5] GRK2 se llamó inicialmente quinasa del receptor beta-adrenérgico (ARK o βARK1), y es un miembro de la receptor acoplado a proteína G quinasa subfamilia de las Ser / Thr quinasas de proteína que es más altamente similar a GRK3 (βARK2). ^[6]

Funciones

Las quinasas receptoras acopladas a proteína G fosforilan los receptores acoplados a proteína G activados, lo que promueve la unión de una proteína arrestina al receptor. La detención de la unión a un receptor activo fosforilado previene la estimulación del receptor de las proteínas transductoras de la proteína G heterotrimérica , bloqueando su señalización celular y provocando la desensibilización del receptor . La unión de la arrestina también dirige a los receptores a vías específicas de internalización celular., eliminando los receptores de la superficie celular y también previniendo una activación adicional. La unión de la arrestina al receptor activo fosforilado también permite la señalización del receptor a través de las proteínas asociadas a la arrestina. Por tanto, el sistema GRK / arrestina sirve como un conmutador de señalización complejo para los receptores acoplados a proteína G. ^[7]

GRK2 y los receptores de fosforilato GRK3 estrechamente relacionados en sitios que fomentan la desensibilización, internalización y tráfico del receptor mediado por arrestina en lugar de la señalización mediada por arrestina (en contraste con GRK5 y GRK6 , que tienen el efecto opuesto). ^{[8] [9]} Esta diferencia es una base para el agonismo farmacológico sesgado (también llamado selectividad funcional ), donde un fármaco que se une a un receptor puede sesgar la señalización de ese receptor hacia un subconjunto particular de las acciones estimuladas por ese receptor. ^{[10] [11]}

GRK2 se expresa ampliamente en los tejidos, pero generalmente a niveles más altos que el GRK3 relacionado. ^[12] GRK2 se identificó originalmente como una proteína quinasa que fosforilaba el receptor adrenérgico β2 , y se ha estudiado más ampliamente como un regulador de los receptores adrenérgicos (y otros GPCR ) en el corazón, donde se ha propuesto como un objetivo farmacológico para tratar la insuficiencia cardíaca . ^{[13] [14] Las} estrategias para inhibir GRK2 incluyen el uso de moléculas pequeñas (incluidas la paroxetina y el compuesto 101) y el uso de enfoques de terapia génica que utilizan dominios reguladores de GRK2 (en particular, la sobreexpresión del dominio de homología de pleckstrina (PH) carboxi terminal que se une alLa proteína G es un complejo de subunidad βγ e inhibe la activación de GRK2 (a menudo llamado "βARKct"), o simplemente un péptido de este dominio PH). ^{[15] [13]}

GRK2 y GRK3 relacionado pueden interactuar con subunidades de proteína G heterotriméricas resultantes de la activación de GPCR, tanto para activarse como para regular las vías de señalización de la proteína G. GRK2 y GRK3 comparten un dominio de homología de pleckstrina (PH) carboxilo terminal que se une a las subunidades βγ de la proteína G, y la activación de GPCR de las proteínas G heterotriméricas libera este complejo βγ libre que se une a GRK2 / 3 para reclutar estas quinasas en la membrana celular precisamente en el punto ubicación del receptor activado, aumentando la actividad de GRK para regular el receptor activado. ^{[16] [7]} El dominio de homología de RGS (RH) aminoterminalde GRK2 y GRK3 se une a subunidades de proteína G heterotriméricas de la familia Gq para reducir la señalización de Gq secuestrando proteínas G activas de sus proteínas efectoras tales como fosfolipasa C-beta; pero los dominios GRK2 y GRK3 RH son incapaces de funcionar como proteínas activadoras de GTPasa (como lo hacen las proteínas RGS tradicionales ) para desactivar la señalización de la proteína G. ^[17]

Interacciones

Se ha demostrado que GRK2 interactúa con numerosas proteínas asociadas, ^{[18] [19] [20] que} incluyen:

• Complejo de proteína G βγ ^[21]
• Miembros de la familia de proteínas G GNAQ ^{[22] [17]}
• GIT1 y GIT2 ^{[23] [24]}
• PDE6G ^[25]
• PRKCB1 ^[26]
• Src ^[25]

Ver también

• Receptores quinasas acoplados a proteína G
• Proteína G
• desensibilización (medicamento)
• arrestar
• Quinasa

Referencias

1. GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000173020 - Ensembl , mayo de 2017
2. GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000024858 - Ensembl , mayo de 2017
3. "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
4. "Referencia de PubMed del ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
5. Benovic JL, DeBlasi A, Stone WC, Caron MG, Lefkowitz RJ (1989). "Quinasa del receptor beta-adrenérgico: la estructura primaria delinea una familia multigénica". Ciencia . 246 (4927): 235–240. Código Bibliográfico : 1989Sci ... 246..235B . doi : 10.1126 / science.2552582 . PMID 2552582 . 
6. Benovic JL, Onorato JJ, Arriza JL, et al. (1991). "Clonación, expresión y localización cromosómica del receptor quinasa 2 beta-adrenérgico. Un nuevo miembro de la familia del receptor quinasa". J. Biol. Chem . 266 (23): 14939-14946. PMID 1869533 . 
7. Gurevich VV, Gurevich EV (2019). "Regulación de señalización GPCR: el papel de GRK y arrestos" . Front Pharmacol . 10 : 125. doi : 10.3389 / fphar.2019.00125 . PMC 6389790 . PMID 30837883 .  
8. Kim J, Ahn S, Ren XR, Whalen EJ, Reiter E, Wei H, Lefkowitz RJ (2005). "Antagonismo funcional de diferentes quinasas receptoras acopladas a proteína G para la señalización del receptor de angiotensina II mediada por beta-arrestina" . Proc Natl Acad Sci USA . 102 (5): 1442-1447. Código bibliográfico : 2005PNAS..102.1442K . doi : 10.1073 / pnas.0409532102 . PMC 547874 . PMID 15671181 .  
9. Ren XR, Reiter E, Ahn S, Kim J, Chen W, Lefkowitz RJ (2005). "Diferentes quinasas receptoras acopladas a proteína G gobiernan la señalización mediada por proteína G y beta-arrestina del receptor de vasopresina V2" . Proc Natl Acad Sci USA . 102 (5): 1448–1453. Código Bibliográfico : 2005PNAS..102.1448R . doi : 10.1073 / pnas.0409534102 . PMC 547876 . PMID 15671180 .  
10. Zidar DA, Violín JD, Whalen EJ, Lefkowitz RJ (2009). "La participación selectiva de quinasas receptoras acopladas a proteína G (GRK) codifica distintas funciones de ligandos sesgados" . Proc Natl Acad Sci USA . 106 (24): 9649–9654. Código Bibliográfico : 2009PNAS..106.9649Z . doi : 10.1073 / pnas.0904361106 . PMC 2689814 . PMID 19497875 .  
11. Choi M, Staus DP, Wingler LM, Ahn S, Pani B, Capel WD, Lefkowitz RJ (2018). "Las quinasas receptoras acopladas a proteína G (GRK) orquestan el agonismo sesgado en el receptor adrenérgico β2" . Sci Signal . 11 (544): eaar7084. doi : 10.1126 / scisignal.aar7084 . PMID 30131371 . 
12. Arriza JL, Dawson TM, Simerly RB, Martin LJ, Caron MG, Snyder SH, Lefkowitz RJ (1992). "Las quinasas del receptor acoplado a proteína G beta ARK1 y beta ARK2 están ampliamente distribuidas en las sinapsis en el cerebro de rata" . J Neurosci . 12 (10): 4045–4055. doi : 10.1523 / jneurosci.12-10-04045.1992 . PMC 6575981 . PMID 1403099 .  
13. Lieu M, Koch WJ (2019). "GRK2 y GRK5 como dianas terapéuticas y su papel en la hipertrofia cardíaca desadaptativa y patológica". Opinión de expertos Ther objetivos . 23 (3): 201–214. doi : 10.1080 / 14728222.2019.1575363 . PMID 30701991 . S2CID 73413583 .  
14. Murga C, Arcones AC, Cruces-Sande M, Briones AM, Salaices M, Mayor F Jr (2019). "Quinasa del receptor acoplado a proteína G 2 (GRK2) como potencial objetivo terapéutico en enfermedades cardiovasculares y metabólicas" . Front Pharmacol . 10 : 112. doi : 10.3389 / fphar.2019.00112 . PMC 6390810 . PMID 30837878 .  
15. Thal DM, Homan KT, Chen J, Wu EK, Hinkle PM, Huang ZM, Chuprun JK, Song J, Gao E, Cheung JY, Sklar LA, Koch WJ, Tesmer JJ (2012). "La paroxetina es un inhibidor directo del receptor quinasa 2 acoplado a proteína g y aumenta la contractilidad del miocardio" . ACS Chem Biol . 7 (11): 1830–1839. doi : 10.1021 / cb3003013 . PMC 3500392 . PMID 22882301 .  
16. Ribas C, Penela P, Murga C, Salcedo A, García-Hoz C, Jurado-Pueyo M, Aymerich I, Mayor F Jr (2007). "El interactoma del receptor quinasa acoplado a proteína G (GRK): papel de los GRK en la regulación y señalización de GPCR" . Biochim Biophys Acta . 1768 (4): 913–922. doi : 10.1016 / j.bbamem.2006.09.019 . PMID 17084806 . 
17. Tesmer VM, Kawano T, Shankaranarayanan A, Kozasa T, Tesmer JJ (2005). "Instantánea de proteínas G activadas en la membrana: el complejo Galphaq-GRK2-Gbetagamma". Ciencia . 310 (5754): 1686–1690. Código bibliográfico : 2005Sci ... 310.1686T . doi : 10.1126 / science.1118890 . PMID 16339447 . S2CID 11996453 .  
18. Hullmann J, Traynham CJ, Coleman RC, Koch WJ (2016). "El interactoma GRK en expansión: implicaciones en la enfermedad cardiovascular y potencial para el desarrollo terapéutico" . Pharmacol Res . 110 : 52–64. doi : 10.1016 / j.phrs.2016.05.008 . PMC 4914454 . PMID 27180008 .  
19. Evron T, Daigle TL, Caron MG (marzo de 2012). "GRK2: múltiples funciones más allá de la desensibilización del receptor acoplado a proteína G" . Trends Pharmacol. Sci . 33 (3): 154-164. doi : 10.1016 / j.tips.2011.12.003 . PMC 3294176 . PMID 22277298 .  .
20. Penela P, Murga C, Ribas C, Lafarga V, Mayor F Jr (2010). "El complejo interactoma del receptor quinasa 2 acoplado a proteína G (GRK2) revela nuevas dianas fisiopatológicas" . Br J Pharmacol . 160 (4): 821–832. doi : 10.1111 / j.1476-5381.2010.00727.x . PMC 2935989 . PMID 20590581 .  
21. Raveh A, Cooper A, Guy-David L, Reuveny E (noviembre de 2010). "Control rápido no enzimático de la función del canal GIRK por un receptor quinasa acoplado a proteína G" . Celular . 143 (5): 750–760. doi : 10.1016 / j.cell.2010.10.018 . PMID 21111235 . 
22. Día PW, Carman CV, Sterne-Marr R, Benovic JL, Wedegaertner PB (agosto de 2003). "Interacción diferencial de GRK2 con miembros de la familia G alfa q". Bioquímica . 42 (30): 9176–9184. doi : 10.1021 / bi034442 + . PMID 12885252 . 
23. Premont RT, Claing A, Vitale N, Perry SJ, Lefkowitz RJ (julio de 2000). "La familia GIT de proteínas activadoras del factor de ribosilación de ADP-GTPasa. Diversidad funcional de GIT2 a través de empalme alternativo" . J. Biol. Chem . 275 (29): 22373–22380. doi : 10.1074 / jbc.275.29.22373 . PMID 10896954 . 
24. Premont RT, Claing A, Vitale N, Freeman JL, Pitcher JA, Patton WA, Moss J, Vaughan M, Lefkowitz RJ (noviembre de 1998). "Regulación del receptor beta2-adrenérgico por GIT1, una proteína activadora de la GTPasa del factor de ribosilación de ADP asociado a la quinasa del receptor acoplado a la proteína G" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 95 (24): 14082–14087. Código Bibliográfico : 1998PNAS ... 9514082P . doi : 10.1073 / pnas.95.24.14082 . PMC 24330 . PMID 9826657 .  
25. Wan KF, Sambi BS, Tate R, Waters C, Pyne NJ (mayo de 2003). "La subunidad gamma inhibidora de la fosfodiesterasa cGMP retiniana tipo 6 funciona para unir c-Src y el receptor quinasa 2 acoplado a proteína G en una unidad de señalización que regula la proteína quinasa activada por mitógenos p42 / p44 por el factor de crecimiento epidérmico" . J. Biol. Chem . 278 (20): 18658–18663. doi : 10.1074 / jbc.M212103200 . PMID 12624098 . 
26. Yang XL, Zhang YL, Lai ZS, Xing FY, Liu YH (abril de 2003). "El dominio de homología pleckstrin del receptor quinasa-2 acoplado a proteína G se une a PKC y afecta la actividad de la quinasa PKC" . World J. Gastroenterol . 9 (4): 800–803. doi : 10.3748 / wjg.v9.i4.800 . PMC 4611453 . PMID 12679936 .  

enlaces externos

• Medios relacionados con la quinasa 2 del receptor acoplado a proteína G (quinasa 1 del receptor adrenérgico beta) en Wikimedia Commons
• Beta-Adrenérgico + Receptor + Quinasa en los Encabezamientos de Materia Médica (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
• Ubicación del genoma humano ADRBK1 y página de detalles del gen ADRBK1 en UCSC Genome Browser .

• Portal de biología