La gemigliptina ( rINN ), que se vende bajo la marca Zemiglo , es un agente antihiperglucémico oral ( fármaco antidiabético ) de la clase de fármacos inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 ( inhibidor de la DPP-4). [1] Los efectos reductores de glucosa de los inhibidores de DPP-4 están mediados principalmente por GLP-1 y hormonas incretinas del polipéptido inhibidor gástrico (GIP) que son inactivadas por DPP-4. [ cita médica necesaria ]
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Datos clinicos | |
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Otros nombres | LC15-0444 |
Vías de administración | Oral |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal |
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Datos farmacocinéticos | |
Biodisponibilidad | 94% (rata), 73% (perro), 26% (mono) |
Vida media de eliminación | 3,6 h (rata), 5,2 h (perro), 5,4 h (mono) |
Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 18 H 19 F 8 N 5 O 2 |
Masa molar | 489,370 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
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La gemigliptin fue desarrollada inicialmente únicamente por LG Life Sciences . En 2010, Double-Crane Pharmaceutical Co. (DCPC) se unió a LGLS para desarrollar conjuntamente el compuesto final y colaborar en la comercialización del fármaco en China. LGLS también anunció en noviembre de 2010 que NOBEL Ilac ha obtenido los derechos para desarrollar y comercializar gemigliptin en Turquía. [ cita requerida ]
En julio de 2011 se presentó una nueva solicitud de fármaco (NDA) para la gemigliptina en el tratamiento de la diabetes tipo 2 a la Administración de Alimentos y Medicamentos de Corea (KFDA). En junio de 2012, la KFDA aprobó la fabricación y distribución del tratamiento para la diabetes de LG Life Sciences , Zemiglo, cuya principal sustancia es la gemigliptina. LG Life Sciences firmó un acuerdo de licencia con empresas farmacéuticas multinacionales como Sanofi (París, Francia) y Stendhal (Ciudad de México, México) para 104 países. Actualmente, [ ¿cuándo? ] La gemigliptina ha sido aprobada en once países como India, Colombia, Costa Rica, Panamá y Ecuador, y se están realizando varios estudios clínicos en Rusia, México y Tailandia. [ cita requerida ]
Historia
El NDA para gemigliptin se presentó a la Administración de Alimentos y Medicamentos de Corea (KFDA) en julio de 2011, y fue aprobado en junio de 2012. A finales de 2012, la gemigliptin se comercializará en Corea como Zemiglo, que es el quinto nuevo DPP-4. tratamiento inhibidor de la diabetes en el mundo. [ necesita actualización ] Sanofi-Synthelabo India Private Limited anunció el lanzamiento de un medicamento para pacientes con diabetes tipo 2 en India: Zemiglo (gemigliptin) en julio de 2016. Zemiglo es una tableta oral que se administra una vez al día. Según el Diabetes Atlas 2015 de la Federación Internacional de Diabetes, India alberga el segundo mayor número de adultos que viven con diabetes en todo el mundo, después de China, con 69,1 millones de pacientes y se espera que aumente a 1401 millones en 2040. India es el mayor contribuyente al sureste Mortalidad regional de Asia, con 1 millón de muertes atribuibles a la diabetes. Estas estadísticas revelan cómo la diabetes está ganando rápidamente el estatus de una epidemia potencial en la India y establece la necesidad de cumplimiento del tratamiento y control efectivo a través de la dieta, el ejercicio y los medicamentos para obtener efectos positivos a largo plazo en el manejo de la enfermedad.
Mecanismo de acción
DPP-4 es una serina proteasa ubicada en las superficies celulares de todo el cuerpo. En el plasma, la enzima DPP-4 inactiva rápidamente las incretinas, incluidas GLP-1 y GIP, que se producen en el intestino dependiendo del nivel de glucosa en sangre y contribuyen a la regulación fisiológica de la homeostatis de la glucosa. El GLP-1 y el GIP activos aumentan la producción y liberación de insulina por las células beta pancreáticas. El GLP-1 también reduce la secreción de glucacón por las células alfa pancreáticas, lo que resulta en una disminución de la producción de glucosa hepática. Sin embargo, estas incretinas son escindidas rápidamente por DPP-4 y sus efectos duran solo unos minutos. Los inhibidores de DPP-4 bloquean la escisión de las gliptinas y, por lo tanto, conducen a un aumento del nivel de insulina y a un nivel reducido de glucagón de forma dependiente de la glucosa. Esto da como resultado una disminución de la glucemia en ayunas y posprandial, así como de los niveles de HbA1c. [ cita requerida ]
Caracteristicas
· La gemigliptina es un inhibidor reversible, potente, selectivo, competitivo y de acción prolongada de la DPP-4.
· La gemigliptina se administra por vía oral 50 mg una vez al día como monoterapia o en combinación con otros fármacos. Puede tomarse con o sin alimentos.
· No se recomienda ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia renal o hepática.
· La gemigliptina muestra una baja propensión a las interacciones medicamentosas con metformina, pioglitazona, glimepirida, inhibidores de CYP3A4, rosuvastatina o irbesartan, y no se requiere ajuste de dosis de gemigliptina para los pacientes que reciben estos medicamentos de forma concomitante.
· La gemigliptina reduce el nivel medio de HbA1c desde el valor inicial en un 1,24% en monoterapia y en un 0,8% en la terapia complementaria con metformina. Para la gemigliptina como combinación inicial con metformina, la reducción media de la HbA1c con respecto al valor inicial fue del 2,8%. En las comparaciones directas, la reducción media de la HbA1c con respecto al valor inicial fue del 0,8% para la gemigliptina con metformina y del 0,8% para la sitagliptina con metformina, por lo que la eficacia de la gemigliptina es comparable a la de la sitagliptina.
· Se demostró que la gemigliptina es más eficaz en la reducción de la variabilidad glucémica que la glimepirida y la sitagliptina con metformina como terapia de combinación inicial para pacientes con DM2 que no han recibido fármacos previamente.
· La gemigliptina generalmente se tolera bien en estudios clínicos controlados como monoterapia y como parte de la terapia de combinación. Las incidencias de EA son generalmente similares a las de los grupos placebo y control activo.
Investigar
Estudios preclínicos
Gemigliptin es un competitivo, reversible DPP-4 inhibidor (Ki = 7,25 ± 0,67 nM) con una excelente selectividad sobre otras proteasas humanos críticos, tales como DPP-2, DPP-8 , DPP-9 , elastasa , tripsina , uroquinasa y catepsina G . La cinética de la inhibición de la DPP-4 por la gemigliptina se caracterizó por una asociación rápida y una tasa de disociación lenta en comparación con la sitagliptina (tasa de activación y desactivación rápida) o vildagliptina (tasa de activación y desactivación lenta). La gemigliptina se absorbió rápidamente después de una dosis oral única y el compuesto se eliminó con una vida media de 3,6 h, 5,2 hy 5,4 h en ratas, perros y monos, respectivamente. [ cita médica necesaria ]
La biodisponibilidad de gemigliptin en ratas, perros y monos dependía de la especie con valores del 94%, 73% y 26%, respectivamente. Después de la administración oral de gemigliptin en ratas, perros y monos, se observó aproximadamente un 80% de inhibición de la actividad de la DPP-4 plasmática a niveles plasmáticos de 18 nM, 14 nM y 4 nM, respectivamente. [ cita médica necesaria ]
En un modelo de obesidad inducida por la dieta , la gemigliptina redujo la excursión de glucosa durante la OGTT de una manera dependiente de la dosis con la dosis mínima efectiva de 0.3 mg / kg y aumentó el GLP-1 plasmático estimulado por glucosa de manera dependiente de la dosis alcanzando el efecto máximo en el dosis de 1 mg / kg. [ cita médica necesaria ]
Después de la administración oral repetida de 4 semanas en los ratones DIO, la gemigliptina redujo significativamente la HbA1c con la dosis mínima efectiva de 3 mg / kg. En el perro beagle, la gemigliptina mejoró significativamente el GLP-1 activo, disminuyó el glucagón y redujo la excursión de glucosa durante la OGTT después de una sola dosis. [ cita médica necesaria ]
Los estudios en animales sugieren su efecto positivo sobre la fibrosis hepática y renal. [2] [3] Los datos sobre pacientes humanos aún no son concluyentes. [4]
Estudios clínicos
Monoterapia
La eficacia y seguridad de la gemigliptina en monoterapia se evaluaron en dos estudios ciegos controlados con placebo y en un estudio ciego controlado con activos. Se realizó un estudio de fase II (identificador del estudio: LG-DPCL002) de gemigliptin en un diseño de grupos paralelos, aleatorizado, ciego, controlado con placebo, con tres dosis de 50, 100 y 200 mg una vez al día con el fin de encontrar una respuesta a la dosis y una dosis óptima en pacientes con DM2. Los cambios medios de HbA1c en la semana 12 con respecto al valor inicial fueron –0,98%, –0,74%, –0,78% (cuando se ajusta con datos de placebo, –0,92%, –0,68% y –0,72%) a 50, 100 y 200 mg, respectivamente. Entre las dosis efectivas obtenidas del estudio de fase II en pacientes con DM2, la dosis de 50 mg mostró una eficacia similar a las dosis de 100 y 200 mg, dentro del margen máximo de seguridad. Se informaron hallazgos similares en dos estudios de fase III. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir gemigliptin, ya sea 50 mg una vez al día (n = 90) o un placebo (n = 92) durante 24 semanas (identificador del estudio: LG-DPCL005; número de registro ClinicalTrials.gov: NCT01601990). Se informó que los cambios de la HbA1c sustraídos con placebo del valor inicial fueron −0,71% (intervalo de confianza [IC] del 95%, −1,04 a −0,37) con gemigliptina 50 mg. Además, se diseñó un estudio de extensión de etiqueta abierta de 28 semanas para evaluar la seguridad y eficacia a largo plazo de la gemigliptina. Entre 165 pacientes que dieron su consentimiento para participar en el período de extensión del estudio LG-DPCL005, 158 pacientes (96%) completaron sus tratamientos durante 52 semanas. Todos los pacientes cambiaron o continuaron sus tratamientos solo con gemigliptina 50 mg una vez al día durante el período de extensión. Se observó una disminución adicional en la HbA1c en el tratamiento continuado con gemigliptin 50 mg en este período de extensión, y el cambio medio desde el valor inicial a las 52 semanas (–0,87%) fue aún clínica y estadísticamente significativo (análisis del conjunto de análisis completo, P <0,0001) . En otro ensayo de fase III ciego, controlado con activo (identificador del estudio: LG-DPCL011), los pacientes elegibles con HbA1c superior al 7,5% fueron aleatorizados para recibir gemigliptina 50 mg una vez al día con metformina de liberación lenta (SR) una vez al día (n = 141), gemigliptina 50 mg una vez al día (n = 142) o metformina SR una vez al día (n = 150) durante 24 semanas. Después de 24 semanas, la reducción de la HbA1c con respecto al valor inicial fue de –1,24% para la monoterapia con gemigliptina.
Terapia de combinación inicial con metformina
En este ensayo de fase III aleatorizado, ciego, controlado con activo (identificador del estudio: LG-DPCL011, estudio INICOM; número de registro ClinicalTrials.gov: NCT01787396), los pacientes elegibles con una HbA1c superior al 7,5% fueron aleatorizados para recibir gemigliptina 50 mg una vez al día + metformina SR una vez al día (n = 141), gemigliptina 50 mg una vez al día (n = 142) o metformina SR una vez al día (n = 150). De la semana 2 a la 6, la SR de metformina se incrementó gradualmente de 500 a 2000 mg / día como máximo en los grupos de gemigliptina / metformina y metformina. Las dosis medias diarias de metformina en la semana 24 fueron 1.699 y 1.868 mg para el grupo de gemigliptina / metformina y el grupo de metformina, respectivamente. El cambio medio en la HbA1c desde el valor inicial fue –2,06% para el grupo de gemigliptina / metformina versus –1,24% para el grupo de gemigliptina y –1,47% para el grupo de metformina, respectivamente (P <0,0001 para todas las comparaciones de terapia combinada versus monoterapia). Las diferencias en las proporciones que alcanzaron una HbA1c <7% o <6,5% también fueron estadísticamente significativas (P <0,0001) entre la terapia de combinación y los respectivos grupos de monoterapia.
Complemento a la metformina
Se diseñó un estudio de 24 semanas, multinacional, aleatorizado, ciego, controlado con activo (identificador del estudio: LG-DPCL006; número de registro ClinicalTrials.gov: NCT01602003) para evaluar la eficacia y seguridad de gemigliptina 50 mg en comparación con el control activo (sitagliptina ) añadido a la terapia en curso con metformina en pacientes con DM2 controlados inadecuadamente con metformina sola (HbA1c, 7% a 11%). Después de 24 semanas, la reducción desde el valor inicial de HbA1c fue del 0,81% para la gemigliptina 25 mg dos veces al día (bid) y del 0,77% para la gemigliptina 50 mg una vez al día, y las diferencias en los cambios medios de mínimos cuadrados desde el valor inicial entre los grupos (cada grupo de gemigliptina -sitagliptina) fueron -0,011% en gemigliptina 25 mg dos veces al día y 0,004% en gemigliptina 50 mg una vez al día. La proporción de pacientes que alcanzaron una HbA1c <7% en la semana 24 (grupo de gemigliptina 25 mg dos veces al día, 50%; grupo de gemigliptina 50 mg una vez al día, 54,07%) fue comparable a los resultados con sitagliptina 100 mg una vez al día (48,87%). La eficacia de la reducción de la HbA1c en el grupo de gemigliptina fue generalmente constante en todos los subgrupos según la edad (<65 o ≥65 años), el sexo, la duración de la DM2 (5,> 5 a 10 o> 10 años) y la masa corporal inicial. índice (IMC, <25 o ≥25 kg / m2). Además, los grupos de gemigliptina condujeron a una inhibición significativamente mayor de la DPP-4 plasmática en comparación con la sitagliptina. Este estudio se amplió 28 semanas para evaluar la eficacia y seguridad a largo plazo de la gemigliptina. Todos los grupos de tratamiento mostraron una mejora significativa clínica y estadísticamente (P <0,0001) en el control glucémico desde el inicio después de 52 semanas. La reducción desde la línea de base en HbA1c fue de –1,06 (IC del 95%, –1,28 a –0,85) en los pacientes que continuaron recibiendo gemigliptina 50 mg una vez al día.
Complemento de metformina y glimepirida
En este estudio multicéntrico, aleatorizado, ciego, de fase III (identificador del estudio: LG-DPCL010, estudio TROICA; número de registro ClinicalTrials.gov: NCT01990469), los pacientes elegibles con un control glucémico inadecuado (7% ≤HbA1c≤11%) fueron aleatorizados para recibir gemigliptina 50 mg una vez al día (n = 109) o placebo (n = 110). Los datos demográficos basales fueron similares entre los grupos (edad, 60,9 años; IMC, 24,9 kg / m2; duración de la DM2, 12,9 años), con una media ± desviación estándar (DE) de HbA1c basal de 8,12% ± 0,82% en el grupo de gemigliptina y 8,15 % ± 0,89% en el grupo placebo. En la semana 24, el cambio medio ajustado ± error estándar para HbA1c con gemigliptin fue –0,88% ± 0,17% (cambio con placebo –0,01% ± 0,18%; diferencia –0,87% ± 0,12%; IC 95%, –1,09 a –0,64 ; P <0,0001).
Terapia complementaria en pacientes con insuficiencia renal
La IR en T2DM limita los medicamentos utilizables para reducir el nivel de glucosa y requiere un control frecuente de la función renal. La gemigliptina tiene una eliminación equilibrada entre la excreción urinaria / fecal y el metabolismo hepático; por lo tanto, no requiere ajuste de dosis en pacientes con IR de moderada a grave. Este estudio evaluó la eficacia y seguridad de la gemigliptina en pacientes con DM2 con IR de moderada a grave. Este estudio de fase IIIb aleatorizado, ciego, de grupos paralelos (identificador del estudio: LG-DPCL015, estudio GUARD; número de registro ClinicalTrials.gov: NCT01968044) se compuso de un período controlado con placebo de 12 semanas, seguido de un período ciego de 40 semanas. período de extensión controlado activo (placebo cambiado a linagliptina). Un total de 132 pacientes con IR moderada o grave fueron aleatorizados para recibir gemigliptin (n = 66) o placebo (n = 66). La insulina se utilizó como tratamiento de base predominante (63,1%). En la semana 12, el cambio medio ajustado por placebo en la HbA1c desde el valor inicial fue del –1,20% (IC del 95%, –1,53 a –0,87; P <0,0001). También se observó un perfil similar en otros parámetros de control glucémico (glucosa plasmática en ayunas, albúmina glucosilada y fructosamina).
Efectos sobre la variabilidad glucémica
La variabilidad glucémica y la hiperglucemia crónica sostenida son los componentes principales de la disglucemia en la diabetes. Los estudios anteriores sugirieron que los diferentes perfiles farmacodinámicos entre los inhibidores de la DPP-4 se han asociado con los diferentes efectos sobre la variabilidad glucémica. En este estudio, se diseñó un estudio exploratorio multicéntrico, aleatorizado, controlado con activos, de grupo paralelo, abierto, para evaluar la eficacia sobre la variabilidad glucémica y la seguridad de la terapia de combinación inicial de gemigliptina 50 mg una vez al día versus sitagliptina 100 mg una vez al día o glimepirida. 2 mg una vez al día con metformina en pacientes con DM2 (identificador del estudio: LG-DPCL012, estudio STABLE; número de registro ClinicalTrials.gov: NCT01890629). La amplitud media de las excursiones glucémicas (MAGE) y la DE de la glucosa se utilizaron para evaluar las fluctuaciones de la glucosa desde la línea de base después de 12 semanas de tratamiento. A las 12 semanas, MAGE fue significativamente menor en los grupos de inhibidores de DPP-4 (gemigliptina y sitagliptina) que en el grupo de glimepirida (-43,1, -38,3 y -21,7 mg / dl, respectivamente). Además, la DE de la glucosa media fue significativamente menor en pacientes con gemigliptina en comparación con sitagliptina (P = 0,023) y glimepirida (P = 0,0058).
Estudios en curso
Se están llevando a cabo activamente varios estudios clínicos en LG Life Sciences para evaluar la eficacia y seguridad como terapia combinada complementaria con insulina (con o sin metformina) (número de registro ClinicalTrials.gov: NCT02831361), para evaluar la eficacia y seguridad de gemigliptin- combinación de dosis fija de rosuvastatina en pacientes con DM2 y dislipidemia en ensayos clínicos de fase III (número de registro ClinicalTrials.gov: NCT02126358), y para evaluar la eficacia y seguridad de gemigliptina en comparación con vildagliptina en pacientes rusos con DM2 (número de registro ClinicalTrials.gov: NCT02343926).
Ver también
Notas al pie
- ^ Lim KS, Kim JR, Choi YJ, Shin KH, Kim KP, Hong JH, Cho JY, Shin HS, Yu KS, Shin SG, Kwon OH, Hwang DM, Kim JA, Jang IJ (octubre de 2008). "Farmacocinética, farmacodinámica y tolerabilidad del inhibidor de la dipeptidil peptidasa IV LC15-0444 en hombres coreanos sanos: un estudio de fase I de dosis única ascendente, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en bloque de dosis". Clin Ther . 30 (10): 1817–30. doi : 10.1016 / j.clinthera.2008.10.013 . PMID 19014837 .
- ^ Kaji K (marzo de 2014). "El inhibidor de la dipeptidil peptidasa-4 atenúa la fibrosis hepática mediante la supresión de las células estrelladas hepáticas activadas en ratas". J. Gastroenterol . 49 (3): 481–91. doi : 10.1007 / s00535-013-0783-4 . PMID 23475323 . S2CID 2726091 .
- ^ Min HS (junio de 2014). "El inhibidor de la dipeptidil peptidasa IV protege contra la fibrosis intersticial renal en un modelo de ratón de obstrucción ureteral" . Laboratorio. Invertir . 94 (5): 598–607. doi : 10.1038 / labinvest.2014.50 . PMID 24687121 .
- ^ Gouni-Berthold I (2014). "El papel de los agentes antidiabéticos orales y miméticos de incretinas en pacientes diabéticos tipo 2 con enfermedad del hígado graso no alcohólico" . Curr Pharm Des . 20 (5): 3705-15. doi : 10.2174 / 13816128113196660676 . PMID 24040873 .
Otras lecturas
- Kim SE, Yi S, Shin KH, Kim TE, Kim MJ, Kim YH, Yoon SH, Cho JY, Shin SG, Jang IJ, Yu KS (enero de 2012). "Evaluación de la interacción farmacocinética entre el inhibidor de dipeptidil peptidasa IV LC15-0444 y pioglitazona en voluntarios sanos" . Int J Clin Pharmacol Ther . 50 (1): 17–23. doi : 10.5414 / cp201568 . PMID 22192641 .
- Rhee EJ, Lee WY, Yoon KH, Yoo SJ, Lee IK, Baik SH, Kim YK, Lee MK, Park KS, Park JY, Cha BS, Lee HW, Min KW, Bae HY, Kim MJ, Kim JA, Kim DK , Kim SW (diciembre de 2010). "Un ensayo de fase II multicéntrico, aleatorizado, controlado con placebo y doble ciego que evalúa la dosis óptima, la eficacia y la seguridad de LC 15-0444 en pacientes con diabetes tipo 2". Diabetes Obes. Metab . 12 (12): 1113-1119. doi : 10.1111 / j.1463-1326.2010.01303.x . PMID 20977584 . S2CID 25176783 .
- Lim KS, Cho JY, Kim BH, Kim JR, Kim HS, Kim DK, Kim SH, Yim HJ, Lee SH, Shin SG, Jang IJ, Yu KS (diciembre de 2009). "Farmacocinética y farmacodinamia de LC15-0444, un nuevo inhibidor de dipeptidil peptidasa IV, después de múltiples dosis en voluntarios sanos" . Br J Clin Pharmacol . 68 (6): 883–890. doi : 10.1111 / j.1365-2125.2009.03376.x . PMC 2810799 . PMID 20002082 .
enlaces externos
- "Gemigliptin" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.