Los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 ( inhibidores de la DPP-4) son inhibidores enzimáticos que inhiben la enzima dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4). Se utilizan en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 . La inhibición de la enzima DPP-4 prolonga y mejora la actividad de las incretinas que desempeñan un papel importante en la secreción de insulina y la regulación del control de la glucosa en sangre . [1] La diabetes mellitus tipo 2 es una enfermedad metabólica crónica que resulta de la incapacidad de las células β del páncreas para secretar cantidades suficientes de insulina para satisfacer las necesidades del cuerpo. Resistencia a la insulina y aumentoLa producción de glucosa hepática también puede influir al aumentar la demanda de insulina del organismo. Los tratamientos actuales , distintos de los suplementos de insulina, a veces no son suficientes para lograr el control y pueden causar efectos secundarios indeseables , como aumento de peso e hipoglucemia . En los últimos años, se han desarrollado nuevos medicamentos, basados en la investigación continua sobre el mecanismo de producción de insulina y la regulación del metabolismo del azúcar en el cuerpo. Se ha descubierto que la enzima DPP-4 juega un papel importante. [2]
Historia
Desde su descubrimiento en 1967, la serina proteasa DPP-4 ha sido un tema de investigación popular. [2] Los inhibidores de DPP-4 se han buscado durante mucho tiempo como herramientas para dilucidar la importancia funcional de la enzima . Los primeros inhibidores se caracterizaron a finales de los años ochenta y noventa. Cada inhibidor era importante para establecer una relación estructura-actividad temprana (SAR) para la investigación posterior. Los inhibidores se dividen en dos clases principales, los que interactúan covalentemente con DPP-4 y los que no. [3] La DPP-4 es una dipeptidasa que se une selectivamente a sustratos que contienen prolina en la posición P1, por lo que muchos inhibidores de la DPP-4 tienen anillos heterocíclicos de 5 miembros que imitan la prolina , por ejemplo , pirrolidina , cianopirrolidina, tiazolidina y cianotiazolidina. [4] [5] Estos compuestos comúnmente forman enlaces covalentes con el residuo catalítico Ser630. [5]
En 1994, los investigadores de Zeria Pharmaceuticals dieron a conocer las cianopirrolidinas con un grupo de función de nitrilo que se suponía que formaba un imidato con la serina catalítica . Al mismo tiempo, se publicaron otros inhibidores de DPP-4 sin un grupo nitrilo , pero contenían otros motivos que interactúan con la serina, por ejemplo , ácidos borónicos , fosfonatos o diacil hidroxilaminas . Estos compuestos no eran tan potentes debido a la similitud de DPP-4 y prolil oligopeptidasa (PEP) y también sufrían de inestabilidad química . Ferring Pharmaceuticals solicitó la patente de dos inhibidores de cianopirrolidina DPP-4, que publicaron en 1995. Estos compuestos tenían una potencia excelente y una estabilidad química mejorada.
En 1995, Edwin B. Villhauer en Novartis comenzó a explorar glicinil-cianopirrolidinas N-sustituidas basándose en el hecho de que DPP-4 identifica N-metilglicina como un aminoácido N-terminal . Este grupo de nuevas cianopirrolidinas se convirtió en un campo de investigación extremadamente popular en los años siguientes. Se han representado algunos ensayos con inhibidores duales de DPP-4 y vasopeptidasa, ya que se cree que la inhibición de vasopeptidasa aumenta el efecto antidiabético de la inhibición de DPP-4 al estimular la secreción de insulina . El motivo inhibidor de vasopeptidasa está conectado al inhibidor de DPP-4 en el N-sustituyente. [3] [6]
Mecanismo DPP-4
Figura 1: Durante una comida , las incretinas péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) y el polipéptido inhibidor gástrico dependiente de glucosa (GIP) son liberados por el intestino delgado al torrente sanguíneo. Estas hormonas regulan la secreción de insulina de forma dependiente de la glucosa. (El GLP-1 tiene muchas funciones en el cuerpo humano . Estimula la biosíntesis de insulina, inhibe la secreción de glucagón, ralentiza el vaciado gástrico, reduce el apetito y estimula la regeneración de las células β de los islotes ).
GLP-1 y GIP tienen semividas plasmáticas extremadamente cortas debido a una inactivación muy rápida, catalizada por la enzima DPP-4. La inhibición de DPP-4 ralentiza su inactivación, potenciando así su acción, lo que conduce a niveles más bajos de glucosa plasmática, de ahí su utilidad en el tratamiento de la diabetes tipo 2. ( Figura 1 ). [2] [7]
Distribución y función de DPP-4
La DPP-4 está adherida a la membrana plasmática del endotelio de casi todos los órganos del cuerpo . Los tejidos que expresan fuertemente DPP-4 incluyen el páncreas exocrino , glándulas sudoríparas , salivales y glándulas mamarias , timo , ganglios linfáticos , tracto biliar , riñón , hígado , placenta , útero , próstata , piel , y el lecho capilar del intestino mucosa (donde la mayoría de GLP-1 se inactiva localmente). También está presente, en forma soluble, en los fluidos corporales , como el plasma sanguíneo y el líquido cefalorraquídeo . (También sucede que DPP-4 es el antígeno activador de células T CD26 ).
DPP-4 escinde selectivamente dos aminoácidos de péptidos , como GLP-1 y GIP, que tienen prolina o alanina en la segunda posición ( Figura 2 ). En el sitio activo donde DPP-4 tiene su efecto, hay una disposición característica de tres aminoácidos , Asp-His-Ser. Dado que la alanina y la prolina son cruciales para la actividad biológica de GPL-1 y GIP, se inactivan al escindir estos aminoácidos . Por tanto, la prevención de la degradación de las hormonas incretinas GLP-1 y GIP mediante la inhibición de DPP-4 tiene potencial como estrategia terapéutica en el tratamiento de la diabetes tipo 2. [1] [8]
Características DPP-4
Dado que la DPP-4 es una proteasa , no es de extrañar que los inhibidores probablemente tengan una naturaleza peptídica y este tema se ha trasladado a la investigación contemporánea. [3]
Estructura
Las estructuras de rayos X de DPP-4 que se han publicado desde 2003 brindan información bastante detallada sobre las características estructurales del sitio de unión . Se han descubierto muchos inhibidores de DPP-4 estructuralmente diversos y no es tan sorprendente considerando las propiedades del sitio de unión: [9]
1. Un bolsillo lipofílico profundo combinado con varias cadenas laterales aromáticas expuestas para lograr una unión de moléculas pequeñas de alta afinidad.
2. Un importante acceso a los disolventes que permite afinar las propiedades físico-químicas de los inhibidores que conduce a un mejor comportamiento farmacocinético .
La DPP-4 es una glicoproteína transmembrana de 766 aminoácidos que pertenece a la familia de las proliloligopeptidasas . Consta de tres partes; una cola citoplasmática , una región transmembrana y una parte extracelular . La parte extracelular se divide en un dominio catalítico y un dominio de hélice β de ocho palas. Este último contribuye al sitio de unión del inhibidor. El dominio catalítico muestra un pliegue de α / β-hidrolasa y contiene la tríada catalítica Ser630 - Asp708 - His740. El bolsillo S1 es muy hidrófobo y está compuesto por las cadenas laterales: Tyr631, Val656, Trp662, Tyr666 y Val711. Las estructuras de rayos X existentes muestran que no hay mucha diferencia en el tamaño y la forma de la bolsa, lo que indica que la bolsa S1 tiene una alta especificidad por los residuos de prolina [9] [8]
Sitio de unión
Los inhibidores de DPP-4 suelen tener un grupo electrofílico que puede interactuar con el hidroxilo de la serina catalítica en el sitio de unión activo ( Figura 3 ). Frecuentes que grupo es un nitrilo grupo pero también puede ser ácido borónico o difenil fosfonato . Este grupo electrófilo puede unirse al complejo imidato con enlaces covalentes y una cinética de unión fuerte y lenta, pero este grupo también es responsable de problemas de estabilidad debido a reacciones con el grupo amino libre del aminoácido P2. Por tanto, también se han desarrollado inhibidores sin el grupo electrófilo, pero estas moléculas han mostrado toxicidad debido a la afinidad por otras dipeptidil peptidasas, por ejemplo, DPP-2, DPP-8 y DPP-9 . [10]
Los inhibidores de DPP-4 abarcan diversos tipos estructurales. En 2007, pocos de los compuestos más potentes contienen un grupo P1 de cianopirrolidina mimético de prolina . Este grupo aumenta la potencia, probablemente debido a una captura covalente transitoria del grupo nitrilo por el hidroxilo del sitio activo Ser630, lo que lleva a una disociación retardada y una unión estrecha y lenta de ciertos inhibidores. Cuando se lograron estas mejoras de potencia, se observaron algunos problemas de estabilidad química y se tuvieron que fabricar moléculas más avanzadas. Para evitar estos problemas de estabilidad, se investigó la posibilidad de excluir el grupo nitrilo . Los aminoácidos con arilo o cadenas laterales polares no mostraron una inhibición apreciable de DPP-4 y, de hecho, todos los compuestos sin el grupo nitrilo en esta investigación sufrieron una pérdida de potencia de 20 a 50 veces correspondiente a los compuestos que contienen el grupo nitrilo . [11]
Descubrimiento y desarrollo
Es importante encontrar un sistema rápido y preciso para descubrir nuevos inhibidores de DPP-4 con perfiles terapéuticos ideales . El cribado de alto rendimiento (HTS) suele ofrecer tasas de acierto bajas en la identificación de los inhibidores, pero el cribado virtual (VS) puede ofrecer tasas más altas. VS, por ejemplo, se ha utilizado para cribar pequeñas aminas alifáticas primarias para identificar fragmentos que podrían colocarse en los sitios S1 y S2 de DPP-4 . Por otro lado, estos fragmentos no eran muy potentes y, por lo tanto, se identificaron como un punto de partida para diseñar otros mejores. Los modelos tridimensionales pueden proporcionar una herramienta útil para diseñar nuevos inhibidores de DPP-4 . Se han elaborado modelos de farmacóforos basados en características químicas clave de compuestos con actividad inhibidora de DPP-4 . Estos modelos pueden proporcionar una imagen hipotética de la principal característica química responsable de la actividad inhibidora. [5] Los primeros inhibidores de la DPP-4 eran inhibidores reversibles y tenían efectos secundarios negativos debido a su baja selectividad. Los investigadores sospecharon que se preferirían los inhibidores con vidas medias cortas para minimizar los posibles efectos secundarios . Sin embargo, dado que los ensayos clínicos mostraron lo contrario, los últimos inhibidores de DPP-4 tienen un efecto duradero. Uno de los primeros inhibidores de DPP-4 reportados fue P32 / 98 de Merck . Usó tiazolidida como sustituto de P1 y fue el primer inhibidor de la DPP-4 que mostró efectos tanto en animales como en humanos, pero no se desarrolló para ser un fármaco comercial debido a los efectos secundarios . Otro antiguo inhibidor es el DPP-728 de Novartis , donde se usa 2-cianopirrolidina como sustituto de P1. La adición del grupo ciano generalmente aumenta la potencia. Por lo tanto, la atención de los investigadores se dirigió a esos compuestos. Normalmente, los inhibidores de DPP-4 son similares a sustrato o no similares a sustrato. [12]
Inhibidores de tipo sustrato
Los inhibidores de tipo sustrato ( Figura 4 ) son más comunes que los que no son similares a sustrato. Se unen de forma covalente o no covalente y tienen una estructura básica en la que el sustituyente P1 ocupa el bolsillo S1 y el sustituyente P2 ocupa el bolsillo S2. Por lo general, contienen un mimético de prolina que ocupa el bolsillo S1. Los sustituyentes grandes en el anillo de 2-cianopirrolidina normalmente no se toleran ya que el bolsillo S1 es bastante pequeño. [12] Dado que DPP-4 es idéntico al marcador de activación de células T CD26 y se sabe que los inhibidores de DPP-4 inhiben la proliferación de células T , se pensó inicialmente que estos compuestos eran inmunomoduladores potenciales . Cuando se descubrió la función contra la diabetes tipo 2 , las cianopirrolidinas se convirtieron en un material de investigación muy popular. Un poco más tarde se descubrieron la vildagliptina y la saxagliptina , que son los inhibidores de cianopirrolidina DPP-4 más desarrollados hasta la fecha. [6]
Cianopirrolidinas
Las cianopirrolidinas tienen dos interacciones clave con el complejo DPP-4: [6]
1. Nitrilo en la posición del enlace escindible del sustrato peptídico que es importante para una alta potencia. El grupo nitrilo forma enlaces covalentes reversibles con el hidroxilo de serina catalíticamente activo (Ser630), es decir, las cianopirrolidinas son inhibidores competitivos con una cinética de disociación lenta.
2. Red de enlaces de hidrógeno entre el grupo amino protonado y una región cargada negativamente de la superficie de la proteína , Glu205, Glu206 y Tyr662. Todas las cianopirrolidinas tienen amina básica, primaria o secundaria , lo que hace posible esta red, pero estos compuestos suelen perder potencia si se cambian estas aminas. No obstante, dos solicitudes de patente revelan que el grupo amino puede cambiarse, es decir, reemplazarse por una hidracina , pero se afirma que estos compuestos no solo actúan mediante la inhibición de DPP-4 sino que también previenen las complicaciones vasculares diabéticas actuando como eliminador de radicales .
Relación estructura-actividad (SAR)
Relación importante estructura-actividad : [11]
1. Existe una restricción estérica estricta alrededor del anillo de pirrolidina de los inhibidores basados en cianopirrolidina, y solo se permite la sustitución de hidrógeno , flúor , acetileno , nitrilo o metano.
2. La presencia de una fracción de nitrilo en el anillo de pirrolidina es fundamental para lograr una actividad potente.
Además, la investigación sistemática de SAR ha demostrado que el tamaño del anillo y la estereoquímica para la posición P2 están bastante condicionados. Un anillo de 5 miembros y configuración L ha mostrado mejores resultados que un anillo de 4 o 6 miembros con configuración D. Solo se pueden tolerar cambios menores en el anillo de pirrolidina , ya que el buen ajuste del anillo con el bolsillo hidrofóbico S1 es muy importante para una alta afinidad. Se han realizado algunos ensayos, por ejemplo, reemplazando la pirrolidina con una tiazolina . Eso condujo a una potencia mejorada pero también a una pérdida de estabilidad química. Los esfuerzos para mejorar la estabilidad química a menudo condujeron a la pérdida de especificidad debido a las interacciones con DPP-8 y DPP-9 . Estas interacciones se han relacionado con una mayor toxicidad y mortalidad en animales. Existen limitaciones estrictas en la posición P1 y apenas se toleran cambios. Por otro lado, se pueden realizar una variedad de cambios en la posición P2. De hecho, la sustitución con cadenas laterales ramificadas bastante grandes, por ejemplo, terc -butilglicina, normalmente aumenta la actividad y la estabilidad química, lo que podría conducir a una inhibición más duradera de la enzima DPP-4. También se ha observado que las cadenas laterales basadas en biarilo también pueden dar inhibidores muy activos. Originalmente se creyó que solo se toleraría la sustitución lipofílica . Ahora se afirma que también la sustitución de cadenas laterales polares cargadas negativamente, así como la sustitución hidrófila, pueden conducir a una excelente actividad inhibidora. [6]
Estabilidad química
En general, los inhibidores de DPP-4 no son compuestos muy estables. Por tanto, muchos investigadores se centran en mejorar la estabilidad de las cianopirrolidinas. La técnica más extendida para mejorar la estabilidad química es incorporar un volumen estérico . Las dos cianopirrolidinas más pronunciadas, vildagliptina y saxagliptina , se crearon de esta manera. K579 es un inhibidor de DPP-4 descubierto por investigadores de Kyowa Hakko Kyogo. No solo había mejorado la estabilidad química, sino también una acción más duradera. Esa acción de larga duración probablemente se debió a la lenta disociación del complejo enzima-inhibidor y un metabolito de óxido activo que experimenta la circulación enterohepática. El descubrimiento del óxido activo fue de hecho un gran avance, ya que condujo al desarrollo de vildagliptina y saxagliptina . Un problema importante en la estabilidad del inhibidor de DPP-4 es la ciclación intramolecular . La condición previa para la ciclación intramolecular es la conversión del trans - rotámero , que es el rotámero de unión a DPP-4 ( Figura 5 ). Por lo tanto, evitar esta conversión aumentará la estabilidad. Esta prevención fue exitosa al incorporar un grupo amida en un anillo, creando un compuesto que mantuvo la actividad inhibidora de DPP-4 que, no sufrió la ciclación intramolecular y fue aún más selectivo sobre diferentes enzimas DPP. También se ha informado de que una cianoazetidina en la posición P1 y un β-aminoácido en la posición P2 aumentaron la estabilidad. [6]
Vildagliptin
Vildagliptin (Galvus) ( Figura 6 ) se sintetizó por primera vez en mayo de 1998 y recibió su nombre de Edwin B. Villhauer. Se descubrió cuando los investigadores de Novartis examinaron derivados de adamantilo que habían demostrado ser muy potentes . El grupo adamantilo funcionó como un volumen estérico y ralentizó la ciclación intramolecular mientras aumentaba la estabilidad química. Además, los metabolitos primarios fueron muy activos. Para evitar un centro quiral adicional, se llevó a cabo una hidroxilación en el anillo de adamantilo ( Figura 6 ). El producto, la vildagliptina , era incluso más estable, experimentaba una ciclación intramolecular 30 veces más lenta y tenía una alta actividad inhibidora de la DPP-4 y un efecto farmacodinámico más duradero . [6]
Saxagliptina
Los investigadores de Bristol-Myers Squibb encontraron que el aumento del volumen estérico de la cadena lateral del aminoácido N -terminal conducía a una mayor estabilidad. Para aumentar adicionalmente la estabilidad, el trans - rotámero se estabilizó con una sustitución cis -4,5-metano del anillo de pirrolidina , lo que resultó en una interacción intramolecular de van-der-Waals , evitando así la ciclación intramolecular . Debido a esa mayor estabilidad, los investigadores continuaron su investigación sobre cis -4,5-metanocianopirrolidinas y encontraron un nuevo derivado de adamantilo , que mostró una extraordinaria inhibición ex vivo de DPP-4 en plasma de rata. También se observó una alta tasa de renovación microsomal que indicó que el derivado se convirtió rápidamente en un metabolito activo . Después de la hidroxilación del grupo adamantilo , obtuvieron un producto con mejor estabilidad microsomal y estabilidad química mejorada. Ese producto se denominó saxagliptina (Onglyza) ( Figura 6 ). [6] En junio de 2008, AstraZeneca y Bristol-Myers Squibb presentaron una nueva solicitud de medicamento para Onglyza en los Estados Unidos y una solicitud de autorización de comercialización en Europa . [13] La FDA otorgó la aprobación en los Estados Unidos en julio de 2009 para Onglyza 5 mg y Onglyza 2.5 mg. Esto se combinó más tarde con metformina de liberación prolongada (una vez al día) y fue aprobado por la FDA en enero de 2011 con el nombre comercial Kombiglyze XR.
Denagliptin
La denagliptina ( Figura 6 ) es un compuesto avanzado con una cadena lateral ramificada en la posición P2, pero también tiene sustitución (4 S ) -fluoro en el anillo de cianopirrolidina. [6] Es un conocido inhibidor de DPP-4 desarrollado por GlaxoSmithKline (GSK). Las evaluaciones biológicas han demostrado que la configuración S de la porción de aminoácidos es esencial para la actividad inhibidora ya que la configuración R mostró inhibición de mala gana. Estos hallazgos serán útiles en futuros diseños y síntesis de inhibidores de DPP-4 . [14] GSK suspendió los ensayos clínicos de fase III en octubre de 2008. [15]
Compuestos a base de azetidina
La información para este grupo de inhibidores está bastante restringida. Los inhibidores de DPP-4 basados en azetidina se pueden agrupar aproximadamente en tres subcategorías principales: 2-cianoazetidinas, 3-fluoroazetidinas y 2-cetoazetidinas. Las cetoazetidinas y cianoazetidinas más potentes tienen grandes grupos de aminoácidos hidrófobos unidos al nitrógeno de azetidina y son activos por debajo de 100 nM. [dieciséis]
Inhibidores no similares a sustratos
Los inhibidores no similares a sustratos no se asemejan a la naturaleza dipeptídica de los sustratos de DPP-4. Son inhibidores no covalentes y suelen tener un anillo aromático que ocupa el bolsillo S1, en lugar del mimético de prolina. [12]
En 1999, Merck inició un programa de desarrollo de fármacos sobre inhibidores de DPP-4. Cuando comenzaron el programa interno de detección y química medicinal , dos inhibidores de DPP-4 ya estaban en ensayos clínicos , isoleucil tiazolidida (P32 / 38) y NVP-DPP728 de Novartis . Merck en licencia L- treo -isoleucil tiazolidida y su allo estereoisómero . En estudios con animales, encontraron que ambos isómeros tenían afinidad similar por DPP-4, eficacia in vivo similar, perfiles farmacocinéticos y metabólicos similares . Sin embargo, el aloisómero fue diez veces más tóxico . Los investigadores encontraron que esta diferencia en la toxicidad era debido a la allo inhibición mayor del isómero de DPP-8 y DPP-9 , pero no a causa de la inhibición selectiva de la DPP-4. Más investigaciones también respaldaron que la inhibición de DPP-4 no causaría una función inmunológica comprometida. Una vez que se descubrió este vínculo entre la afinidad por DPP-8 / DPP-9 y la toxicidad , Merck decidió identificar un inhibidor con una afinidad mil veces mayor por DPP-4 sobre las otras dipeptidasas. Para ello, utilizaron bibliotecas de escaneo posicional . Al escanear estas bibliotecas, los investigadores descubrieron que tanto DPP-4 como DPP-8 mostraban una fuerte preferencia por descomponer los péptidos con una prolina en la posición P1, pero encontraron una gran diferencia en el sitio P2; es decir, encontraron que la funcionalidad ácida en la posición P2 podría proporcionar una mayor afinidad por DPP-4 sobre DPP-8 . Merck siguió haciendo aún más investigaciones y análisis. Dejaron de trabajar en compuestos de la serie de α-aminoácidos relacionados con la isoleucil tiazolidida debido a la falta de selectividad, pero en su lugar descubrieron una serie de β- aminoácidos piperazina muy selectiva a través de estudios de SAR en dos conductores de detección. Al intentar estabilizar el resto de piperazina , se elaboró un grupo de derivados bicíclicos , lo que condujo a la identificación de una serie de triazolopiperazina potente y selectiva. La mayoría de estos análogos mostraron excelentes propiedades farmacocinéticas en especies preclínicas . La optimización de estos compuestos condujo finalmente al descubrimiento de la sitagliptina . [17]
Sitagliptina
La sitagliptina (Januvia) tiene una estructura nueva con derivados de β-amino amida ( Figura 7 ). Dado que la sitagliptina ha demostrado una excelente selectividad y eficacia in vivo , instó a los investigadores a inspeccionar la nueva estructura de los inhibidores de DPP-4 con el resto de aminoácidos β adjunto . Se están desarrollando más estudios para optimizar estos compuestos para el tratamiento de la diabetes . [4] En octubre de 2006, la sitagliptina se convirtió en el primer inhibidor de la DPP-4 que obtuvo la aprobación de la FDA para el tratamiento de la diabetes tipo 2 . [18] La estructura cristalográfica de la sitagliptina junto con el modelado molecular se ha utilizado para continuar la búsqueda de inhibidores estructuralmente diversos. Se descubrió un nuevo inhibidor de DPP-4 potente , selectivo y biodisponible por vía oral al reemplazar la ciclohexilamina central en sitagliptina con 3-aminopiperidina. Una sustitución de 2-piridilo fue el avance inicial de SAR, ya que ese grupo juega un papel importante en la potencia y selectividad de DPP-4. [2]
Se ha demostrado con cristalografía de rayos X cómo la sitagliptina se une al complejo DPP-4: [12]
1. El grupo trifluorofenilo ocupa el bolsillo S1
2. El grupo trifluorometilo interactúa con las cadenas laterales de los residuos Arg358 y Ser209.
3. El grupo amino forma un puente salino con Tyr662 y los grupos carboxilados de los dos residuos de glutamato, Glu205 y Glu206.
4. El grupo triazolopiperazina choca con el grupo fenilo del residuo Phe357
Compuestos de feniletilamina restringidos
Los investigadores de Abbott Laboratories identificaron tres series novedosas de inhibidores de DPP-4 que utilizan HTS. Después de más investigación y optimización, se descubrió ABT-341 ( Figura 8 ). Es un inhibidor de DPP-4 potente y selectivo con una estructura 2D muy similar a la sitagliptina . Sin embargo, la estructura 3D es bastante diferente. ABT-341 también tiene un grupo trifluorofenilo que ocupa el bolsillo S1 y el grupo amino libre , pero los dos grupos carbonilo están orientados a 180 ° entre sí. También se cree que ABT-341 interactúa con el Tyr547, probablemente debido al impedimento estérico entre el anillo ciclohexenilo y la cadena lateral de tirosina . [12] Omarigliptin es uno de tal compuesto que está en desarrollo Fase-III por Merck & Co .
Compuestos de pirrolidina
El tipo de pirrolidina de los inhibidores de DPP-4 se descubrió por primera vez después del HTS . [19] La investigación mostró que los anillos de pirrolidina eran parte de los compuestos que encajaban en el sitio de unión . Un mayor desarrollo ha llevado a pirrolidinas sustituidas con flúor que muestran una actividad superior, así como a pirrolidinas con ciclopropilaciones fusionadas que son muy activas. [20]
Compuestos a base de xantina
Esta es una clase diferente de inhibidores que se identificó con HTS. [12] Los inhibidores aromáticos de DPP-4 basados en heterocíclicos han ganado mayor atención recientemente. Las primeras patentes que describen las xantinas ( Figura 10 ) como inhibidores de DPP-4 provienen de Boehringer-Ingelheim (BI) y Novo Nordisk . [21] Cuando se comparan los inhibidores de DPP-4 basados en xantina con sitagliptina y vildagliptina, se ha mostrado un perfil superior. Se cree que las xantinas tienen una mayor potencia , una inhibición más duradera y una mejora más duradera de la tolerancia a la glucosa . [22]
Alogliptin
Alogliptin ( Figura 9 ) es un nuevo inhibidor de DPP-4 desarrollado por Takeda Pharmaceutical Company . [22] Los investigadores plantearon la hipótesis de que una estructura basada en quinazolinona ( Figura 9 ) tendría los grupos necesarios para interactuar con el sitio activo en el complejo DPP-4 . Los compuestos a base de quinazolinona interactuaron eficazmente con el complejo DPP-4, pero sufrieron una semivida metabólica baja . Se encontró que al reemplazar la quinazolinona con una pirimidindiona, la estabilidad metabólica aumentaba y el resultado era un inhibidor de DPP-4 potente , selectivo y biodisponible llamado alogliptina . Los compuestos basados en quinazolina mostraron una potente inhibición y una excelente selectividad sobre la proteasa relacionada , DPP-8 . Sin embargo, la vida media metabólica corta debido a la oxidación del grupo fenilo del anillo A fue problemática. Al principio, los investigadores intentaron hacer un derivado fluorado . El derivado mostró una estabilidad metabólica mejorada y una inhibición excelente de la enzima DPP-4. Sin embargo, también se encontró que inhibe CYP 450 3A4 y bloquea el canal hERG . La solución a este problema fue reemplazar la quinazolinona con otros heterociclos , pero la quinazolinona podría reemplazarse sin ninguna pérdida de inhibición de DPP-4. La alogliptina se descubrió cuando se reemplazó la quinazolinona por una pirimidinadiona . Alogliptin ha mostrado una excelente inhibición de DPP-4 y una extraordinaria selectividad, superior a 10.000 veces sobre las serina proteasas estrechamente relacionadas DPP-8 y DPP-9 . Además, no inhibe las enzimas CYP 450 ni bloquea el canal hERG a concentraciones de hasta 30 µM. Con base en estos datos, se eligió la alogliptina para la evaluación preclínica. [23] En enero de 2007, la alogliptina se estaba sometiendo al ensayo clínico de fase III y en octubre de 2008 estaba siendo revisada por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE . [24]
Linagliptina
Los investigadores de BI descubrieron que el uso de un grupo buty-2-nyl resultó en un candidato potente, llamado BI-1356 ( Figura 10 ). En 2008 BI-1356 estaba en fase de ensayos clínicos III ; fue lanzado como linagliptin en mayo de 2011. La cristalografía de rayos X ha demostrado que el tipo de xantina se une al complejo DPP-4 de una manera diferente a otros inhibidores : [12]
1. El grupo amino también interactúa con Glu205, Glu206 y Tyr662
2. El grupo buty-2-nyl ocupa el bolsillo S1
3. El grupo uracilo sufre una interacción de apilamiento π con el residuo Tyr547
4. El grupo quinazolina sufre una interacción de apilamiento π con el residuo Trp629
Farmacología
Droga | Absorción | Biodisponibilidad (%) | IC 50 (nM) | Volumen medio de distribución (L) | Enlace proteico (%) | Vida media (horas, dosis de 100 mg) | Metabolismo | Excreción |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Sitagliptina | Se absorbe rápidamente con una concentración máxima entre 1 y 4 horas. | 87 | 18 | 198 | 38 | 12,4 | Una pequeña fracción sufre metabolismo hepático a través de CYP 450 3A4 y 2C8 | Excretado en forma inalterada en la orina (79%) |
Vildagliptin | Se absorbe rápidamente con una concentración máxima en 1 a 2 horas. | 85 | 3 | 70,5 | 9.3 | 1,68 (una vez al día) y 2,54 (dos veces al día) | Hidrólisis que da como resultado un metabolito farmacológicamente inactivo. Una fracción (22%) también se excreta inalterada por los riñones. | La excreción del metabolito se realiza a través de la orina (85%) y las heces (15%). |
Las propiedades farmacocinéticas de la sitagliptina y la vildagliptina parecen no verse afectadas por la edad, el sexo o el IMC . [18] Las investigaciones clínicas han demostrado que la sitagliptina y la vildagliptina no tienen los efectos secundarios que tienden a seguir el tratamiento de la diabetes tipo 2 , por ejemplo, aumento de peso e hiperglucemia , pero sin embargo, se han observado otros efectos secundarios, como infecciones del tracto respiratorio superior , dolor de garganta. y diarrea . [5]
Ver también
- Dipeptidil peptidasa-4
- Inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4
- Linagliptina
- Vildagliptin
- Sitagliptina
- Saxagliptina
- Berberina
- teneligliptina
- gosogliptina
Referencias
- ^ a b Verde, Brian; Flatt, Peter; Bailey, Clifford (diciembre de 2006), "Inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV (DPP IV): una clase de fármaco emergente para el tratamiento de la diabetes tipo 2", Diabetes and Vascular Disease Research , 3 (3): 159-165, doi : 10.3132 /dvdr.2006.024 , PMID 17160910
- ^ a b c d Sebokova, Elena; Cristo, Andreas; Boehringer, Markus; Mizrahi, Jacques (mayo de 2006), "Inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV: la próxima generación de nuevas terapias prometedoras para el control de la diabetes tipo 2", Current Topics in Medicinal Chemistry , 7 (6): 547–555, doi : 10.2174 / 156802607780091019 , PMID 17352676
- ^ a b c Wiedeman, Paul (mayo de 2007), "DPP-IV Inhibition: Promising Therapy for the Treatment of Type 2 Diabetes" , Progress in Medical Chemistry , Progress in Medicinal Chemistry, 45 : 71–73, doi : 10.1016 / s0079-6468 (06 ) 45502-8 , ISBN 978-0-444-52808-7, PMID 17280902
- ^ a b Ahn, Jin Hee; Shin, Mi Sik; Junio, Mi Ae; Jung, Sun Ho; Kang, Seung Kyu; Kim, Kwang Rok; Rhee, Sang Dal; Kang, Nam Sook; Kim, Seung Kyu (febrero de 2007), "Síntesis, evaluación biológica y determinación estructural de derivados de hidrazina cíclica que contienen β-aminoacilo como inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV)", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters , 17 (9): 2622 –2628, doi : 10.1016 / j.bmcl.2007.01.111 , PMID 17331715
- ^ a b c d Lu, I-Lin; Tsai, Keng-Chang; Chiang, Yi-Kun; Jiaang, Weir-Torn; Wu, Ssu-Hui; Mahindroo, Neeraj; Chien, Chia-Hui; Lee, Shiow-Ju; Chen, Xin; Wu, Su-Ying (enero de 2008), "Un modelo de farmacóforo tridimensional para inhibidores de dipeptidil peptidasa IV", European Journal of Medicinal Chemistry , 43 (8): 1603–1611, doi : 10.1016 / j.ejmech.2007.11.014 , PMID 18207285 Verifique los valores de fecha en:
|year=
/|date=
falta de coincidencia ( ayuda ) - ^ a b c d e f g h Peters, Jens-Uwe (marzo de 2007), "11 años de cianopirrolidinas como inhibidores de DPP-IV", Current Topics in Medicinal Chemistry , 7 (6): 579–595, doi : 10.2174 / 156802607780091000 , PMID 17352679
- ^ Cox, Jason; Harper, Bart; Mastracchio, Anthony; Leiting, Barbara; Roy, Ranabir; Reshma, Patel; Wu, Joseph; Lyons, Kathryn; Él, Huaibing; Edmondson, Scott (junio de 2007), "Descubrimiento de 3-aminopiperidinas como inhibidores de dipeptidil peptidasa IV potentes, selectivos y biodisponibles por vía oral", Bioorganic & Medicinal Chemistry , 17 (16): 4579-4583, doi : 10.1016 / j.bmcl. 2007.05.087 , PMID 17562364
- ^ a b Idris, Iskandar; Donnely, Richard (enero de 2007), "Inhibidores de dipeptidil peptidasa-IV: una nueva clase importante de fármaco antidiabético oral", Diabetes, Obesity and Metabolism , 9 (2): 153-165, doi : 10.1111 / j.1463-1326.2007. 00705.x , PMID 17300591
- ^ a b Kuhn, Bernd; Hennig, Michael; Mattei, Patrizio (marzo de 2007), "Molecular Recognition of Ligands in Dipeptidyl Peptidase IV", Current Topics in Medicinal Chemistry , 7 (6): 609–619, doi : 10.2174 / 156802607780091064 , PMID 17352681
- ^ Veken, Pieter Van der; Haemers, Achiel; Augustyns, Koen (mayo de 2007), "Prolil peptidasa relacionada con la dipeptidil peptidasa IV: potencial de inhibidores específicos en el descubrimiento de fármacos", Current Topics in Medicinal Chemistry , 7 (6): 621–635, doi : 10.2174 / 156802607780091046 , PMID 17352682 Verifique los valores de fecha en:
|year=
/|date=
falta de coincidencia ( ayuda ) - ^ a b Simpkins, Ligaya; Bolton, Scott; Pi, Zulan; Scutton, James; Kwon, Chet; Magnin, David; Augeri, David; Gungor, Timur; Rotella, David; Hamann, Lawrence (septiembre de 2007), "Inhibidores potentes de dipeptidil peptidasa IV dipeptídicos no nitrilo", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters , 17 (23): 6476–6480, doi : 10.1016 / j.bmcl.2007.09.090 , PMID 17937986
- ^ a b c d e f g Pei, Zhonghua (marzo de 2007), "From the bench to the bedside: Dipeptidyl peptidase IV inhibitors, a new class of oral antihyperglycemic agents" , Current Opinion in Drug Discovery & Development , 11 (4): 515-532, archivado de la original el 17-10-2012, se
requiere suscripción
- ^ AstraZeneca y Bristol-Myers Squibb presentar solicitud de nuevo fármaco en los Estados Unidos y en la solicitud de autorización de comercialización en Europa para ONGLYZA (saxagliptina) para el tratamiento de la diabetes tipo 2 , archivado desde el original en 2011-07-07 , recuperado 29 de de julio de 2013
- ^ Deng, Guanghui; Ye, Deju; Li, Yuanyuan; Él, Lingyan; Zhou, Yu; Wang, Jiang; Li, Jia; Jiang, Hualiang; Liu, Hong (septiembre de 2008), "Síntesis de los ácidos (S) -, (R) - y (rac) -2-amino-3,3-bis (4-fluorofenil) propanoico y una evaluación de la DPP-IV actividad inhibidora de diastereómeros de denagliptina ", Tetrahedron , 64 (46): 10512-10516, doi : 10.1016 / j.tet.2008.08.097
- ^ Denagliptin , archivado desde el original el 30 de noviembre de 2013
- ^ Ferraris, Dana; Belyakov, Sergei; Li, Weixing; Oliver, Eddie; Ko, Yao-Sen; Calvino, David; Lautar, Susan; Thomas, Bert; Rojas, Camilo (marzo de 2007), "Azetidine-Based Inhibitors of Dipeptidyl Peptidase IV (DPP IV)", Current Topics in Medicinal Chemistry , 7 (6): 597–608, doi : 10.2174 / 156802607780090993 , PMID 17352680
- ^ Thornberry, Nancy A .; Weber, Ann E. (marzo de 2007), "Descubrimiento de JANUVIA (sitagliptina), un inhibidor selectivo de la dipeptidil peptidasa IV para el tratamiento de la diabetes tipo 2", Temas actuales en química medicinal , 7 (6): 557–568, doi : 10.2174 / 156802607780091028 , PMID 17352677
- ^ a b c White, John (2008), "Dipeptidyl Peptidase-IV Inhibitors: Pharmacological Profile and Clinical Use" , Clinical Diabetes , 26 (2): 53–57, doi : 10.2337 / diaclin.26.2.53 , consultado el 29 de julio de 2013
- ^ Wright, Stephen; Ammirati, Mark; Andrews, Kim; Brodeur, Anne; Danley, Dennis; Doran, Shawn; Lillquist, Jay; Liu, Shenping; McClure, Lester; Cox, Eric (agosto de 2007), "(3R, 4S) -4- (2,4,5-trifluorofenil) -pirrolidin-3-ilamina inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV: síntesis, in vitro, in vivo y rayos X caracterización cristalográfica ", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters , 17 (20): 5638–5642, doi : 10.1016 / j.bmcl.2007.07.081 , PMID 17822893
- ^ Hulin, Bernard; Cabral, Shawn; Lopaze, Michael; VanVolkenburg, Maria; Andrews, Kim; Parker, Janice (agosto de 2005), "Nuevas amidas fluoradas de pirrolidina y azetidina como inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters , 15 (21): 4770–4773, doi : 10.1016 / j.bmcl.2005.07.026 , PMID 16115768
- ^ Szczepankiewicz, Bruce G .; Kurukulasuriya, Ravi (marzo de 2007), "Inhibidores de DPP-IV basados en heterociclos aromáticos: xantinas y tipos estructurales relacionados", Current Topics in Medicinal Chemistry , 7 (6): 569–578, doi : 10.2174 / 156802607780091073 , PMID 17352678
- ^ a b Ferrannini, E .; Skrha, J .; Li, Eizirik; DL, Gale; E., Jörgens; V. (2007), "Acta de la 42ª asamblea general de la Asociación europea para el estudio de la diabetes", Diabetologia , 50 (1 Supp): S362 – S363, doi : 10.1007 / s00125-007-0809-7 , PMID 17710465 , ProQuest 213848837 ( se requiere registro )
- ^ Feng, Jun; Zhang, Zhiyuan; Wallace, Michael; Stafford, Jeffrey; Kaldor, Stephen; Kassel, Daniel; Navre, Marc; Shi, Lihong; Skene, Robert (enero de 2007), "Descubrimiento de alogliptina: un inhibidor potente, selectivo, biodisponible y eficaz de la dipeptidil peptidasa IV" , Journal of Medicinal Chemistry , 50 (10): 2297-2300, doi : 10.1021 / jm070104l , PMID 17441705 , consultado el 29 de julio de 2013
- ^ La FDA continúa la revisión de la nueva solicitud de medicamento de Takeda para la alogliptina (SYR-322), un agente DPP-4 para la diabetes tipo 2 , consultado el 29 de julio de 2013