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Los inhibidores de SGLT2, también llamados gliflozinas , son una clase de medicamentos que alteran la fisiología esencial de la nefrona; a diferencia de los inhibidores de SGLT1 que modulan los canales de sodio / glucosa en la mucosa intestinal. Todos estos avances están bajo la influencia de la familia de genes # SLC5A. El efecto metabólico más importante parece mostrar que esta clase farmacéutica inhibe la reabsorción de glucosa en el riñón y, por lo tanto, reduce el azúcar en sangre . [1] Actúan inhibiendo la proteína transportadora de sodio-glucosa 2 (SGLT2). Los inhibidores de SGLT2 se utilizan en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo II.(DM2). Además del control del azúcar en sangre, se ha demostrado que las gliflozinas proporcionan un beneficio cardiovascular significativo en pacientes con DM2. [2] [3] Varios medicamentos de esta clase han sido aprobados o están actualmente en desarrollo. [4] En estudios sobre canagliflozina , un miembro de esta clase, se descubrió que el medicamento mejora el control del azúcar en sangre y reduce el peso corporal y la presión arterial sistólica y diastólica . [5]

Usos médicos [ editar ]

Las gliflozinas se usan para tratar la diabetes mellitus tipo 2, pero se usan con mayor frecuencia como agentes de segunda o tercera línea en lugar de como primera línea porque hay otros medicamentos en el mercado que tienen un historial de seguridad mucho más largo y son menos costosos que las gliflozinas. [6]

Las gliflozinas pueden ser una buena opción para los pacientes que fracasan con la monoterapia con metformina, especialmente si la reducción de peso es parte del tratamiento subyacente. [7] [3] A menudo se usan en terapia de combinación, por ejemplo, la terapia dual metformina más gliflozina y la terapia triple metformina, sulfonilurea y gliflozina. [6]

Una revisión sistemática y un metanálisis en red (comparando inhibidores de SGLT-2, agonistas de GLP-1 e inhibidores de DPP-4) demostraron que el uso de inhibidores de SGLT2 se asoció con una reducción del 20% en la muerte en comparación con placebo o ningún tratamiento. [8]

Efectos adversos [ editar ]

Las infecciones genitales parecen ser el efecto adverso más común de las gliflozinas. En los ensayos clínicos, las infecciones micóticas , las infecciones del tracto urinario y la diuresis osmótica fueron mayores en los pacientes tratados con gliflozinas. [ cita requerida ]

En mayo de 2015, la FDA emitió una advertencia de que las gliflozinas pueden aumentar el riesgo de cetoacidosis diabética (CAD). [9] Al reducir la circulación sanguínea de la glucosa, las gliflozinas provocan una menor estimulación de la secreción de insulina endógena o una dosis más baja de insulina exógena que resulta en cetoacidosis diabética. Ellos específicamente puede causar euglycemic la CAD (euDKA, la CAD en el que el azúcar en la sangre no está elevada) debido a la absorción tubular renal de cuerpos cetónicos. [10] Un período de riesgo particularmente alto de cetoacidosis es el período perioperatorio. Es posible que sea necesario suspender los inhibidores de SGLT2 antes de la cirugía y solo se recomiendan cuando alguien no se encuentra mal, está adecuadamente hidratado y puede consumir una dieta regular. [11]

En septiembre de 2015, la FDA emitió una advertencia relacionada con la canagliflozina (Invokana) y la canagliflozina / metformina (Invokamet) debido a la disminución de la densidad mineral ósea y, por lo tanto, al aumento del riesgo de fracturas óseas. El uso de gliflozinas en terapia combinada con metformina puede reducir el riesgo de hipoglucemia en comparación con otras DM2 como las sulfonilureas y la insulina. [9]

El aumento del riesgo de amputación de miembros inferiores está asociado con canagliflozina, pero se necesitan más datos para confirmar este riesgo asociado con diferentes gliflozinas. [12] Una revisión de la Agencia Europea de Medicamentos concluyó que existe un riesgo potencial aumentado de amputación de miembros inferiores (que afecta principalmente a los dedos de los pies) en personas que toman canagliflozina, dapagliflozina y empagliflozina. [13]

En agosto de 2018, la FDA emitió una advertencia sobre un mayor riesgo de gangrena de Fournier en pacientes que usan inhibidores de SGLT2. [14] El riesgo absoluto se considera muy bajo. [15]

Para disminuir el riesgo de desarrollar cetoacidosis (una afección grave en la que el cuerpo produce altos niveles de ácidos en sangre llamados cetonas) después de la cirugía, la FDA ha aprobado cambios en la información de prescripción de los medicamentos para la diabetes inhibidores del SGLT2 para recomendar que se suspendan temporalmente antes de la cirugía programada. . La canagliflozina, la dapagliflozina y la empagliflozina deben suspenderse cada una al menos tres días antes y la ertugliflozina debe suspenderse al menos cuatro días antes de la cirugía programada. [dieciséis]

Los síntomas de la cetoacidosis incluyen náuseas, vómitos, dolor abdominal, cansancio y dificultad para respirar. [dieciséis]

Interacciones [ editar ]

Las interacciones son importantes para los inhibidores de SGLT2 porque la mayoría de los pacientes con DM2 están tomando muchos otros medicamentos. Las gliflozinas parecen aumentar el efecto diurético de las tiazidas , los diuréticos del asa y los diuréticos relacionados y pueden aumentar el riesgo de deshidratación e hipotensión . [17] Es importante ajustar la dosis de antidiabéticos si el tratamiento es una terapia de combinación para evitar la hipoglucemia. Por ejemplo, las interacciones con sulfonilureas han provocado hipoglucemia grave, presumiblemente debida al citocromo P450 . [18]

Un estudio ha demostrado que es seguro consumir dapagliflozina junto con pioglitazona , metformina, glimepirida o sitagliptina y que no es necesario ajustar la dosis de ninguno de los medicamentos. [19] Es poco probable que la ingesta de alimentos tenga un impacto clínico significativo sobre la eficacia de la dapagliflozina, por lo que puede administrarse independientemente de las comidas. [19] [20]

Miembros [ editar ]

Estos son los miembros conocidos de la clase gliflozina:

  • Canagliflozin fue el primer inhibidor de SGLT2 aprobado para su uso en los Estados Unidos. Fue aprobado en marzo de 2013, bajo la marca Invokana y también se comercializó en toda la UE con el mismo nombre. [21] [22]
  • La dapagliflozina es el primer inhibidor de SGLT2 aprobado en cualquier parte del mundo por la UE en 2012. [23] Fue aprobado para su uso en los Estados Unidos con el nombre comercial Farxiga por la Administración de Alimentos y Medicamentos en enero de 2014. [24] el primer oral tratamiento en combinación con insulina para tratar la diabetes mellitus tipo 1 en el Reino Unido y la UE.
  • Empagliflozin , aprobado en Estados Unidos en agosto de 2014, bajo la marca Jardiance por Boehringer Ingelheim . [25] De las gliflozinas, la empagliflozina y la tofogliflozina tienen la mayor especificidad para la inhibición de SGLT2. [1] Es el único medicamento oral para la diabetes tipo 2 que ha demostrado reducir el riesgo de muerte cardiovascular. [26] [ necesita actualización ]
  • La ertugliflozina se aprobó en los Estados Unidos con la marca Steglatro en diciembre de 2017 [27].
  • Ipragliflozin , producida por la empresa japonesa Astellas Pharma Inc. con la marca Suglat, aprobada en Japón en enero de 2014. [28] [29]
  • Luseogliflozin fue aprobado en Japón en marzo de 2014 bajo la marca Lusefi y fue desarrollado por Taisho Pharmaceutical. [30]
  • El etabonato de remogliflozina fue lanzado comercialmente por primera vez en India por Glenmark en mayo de 2019.
  • Se suspendió el etabonato de sergliflozina después de los ensayos de fase II. [31]
  • La sotagliflozina es un inhibidor dual de SGLT1 / SGLT2 en ensayos de fase III bajo la marca Zynquista. Desarrollado por Lexicon Pharmaceuticals. Estaba previsto que fuera el primer tratamiento oral en combinación con insulina para tratar la diabetes mellitus tipo 1. [32] La Administración de Drogas y Alimentos rechazó su aprobación para su uso en combinación con insulina para el tratamiento de la diabetes tipo 1 . [33] [34]
  • Tofogliflozin fue aprobado en Japón en marzo de 2014, bajo las marcas Apleway y Deberza desarrolladas por Sanofi y Kowa Pharmaceutical . [35]

Mecanismo de acción [ editar ]

Los cotransportadores de glucosa de sodio (SGLT) son proteínas que se encuentran principalmente en los riñones y juegan un papel importante en el mantenimiento del equilibrio de glucosa en la sangre. [36] SGLT1 y SGLT2 son los dos SGLT más conocidos de esta familia. SGLT2 es la principal proteína de transporte y promueve la reabsorción de la glucosa de filtración glomerular a la circulación y es responsable de aproximadamente el 90% de la reabsorción de glucosa del riñón. [1] SGLT2 se expresa principalmente en los riñones en las células epiteliales.que recubre el primer segmento del túbulo contorneado proximal. Al inhibir el SGLT2, las gliflozinas evitan la recaptación de glucosa por los riñones del filtrado glomerular y, posteriormente, reducen el nivel de glucosa en la sangre y promueven la excreción de glucosa en la orina ( glucosuria ). [37] [38]

Reabsorción de glucosa en la nefrona.

El mecanismo de acción a nivel celular no se conoce bien. Se está trabajando para definir este mecanismo como un prodiurético muy prometedor. Sin embargo, se ha demostrado que la unión de diferentes azúcares al sitio de la glucosa afecta la orientación de la aglicona en el vestíbulo de acceso. Entonces, cuando la aglicona se une, afecta a todo el inhibidor. Juntos, estos mecanismos conducen a una interacción sinérgica. Por lo tanto, las variaciones en la estructura tanto del azúcar como de la aglicona son cruciales para el farmacóforo de los inhibidores de SGLT. [39]

La dapagliflozina es un ejemplo de un inhibidor de SGLT-2, es un inhibidor competitivo y altamente selectivo de SGLT. Actúa mediante una inhibición selectiva y potente de SGLT-2, y su actividad se basa en el control subyacente del azúcar en sangre y en la función renal de cada paciente . Los resultados son una disminución de la reabsorción renal de glucosa, el efecto de la glucosuria aumenta con un mayor nivel de glucosa en la circulación sanguínea. Por tanto, la dapagliflozina reduce la concentración de glucosa en sangre con un mecanismo que es independiente de la secreción y la sensibilidad a la insulina, a diferencia de muchos otros medicamentos antidiabéticos . Las células β pancreáticas funcionales no son necesarias para la actividad del medicamento, por lo que es conveniente para pacientes con función disminuida de las células β.[37] [38]

El sodio y la glucosa son cotransportados por la proteína SGLT-2 hacia las células epiteliales tubulares a través de la membrana del borde en cepillo del túbulo contorneado proximal . Esto sucede debido al gradiente de sodio entre el túbulo y la célula y, por lo tanto, proporciona un transporte activo secundario de glucosa. Posteriormente, la glucosa se reabsorbe mediante la transferencia pasiva de células endoteliales a la proteína transportadora de glucosa intersticial. [37] [38] [40]

TABLA 1: ¿Dónde se expresan los SGLT?
SGLTExpresado en tejidos humanos
SGLT1Intestino, tráquea, riñón, corazón, cerebro, testículos, próstata
SGLT2Riñón, cerebro, hígado, tiroides, músculo, corazón

Las proporciones de actividad entre SGLT1 y SGLT2 pueden ser útiles para definir la expresión.

Farmacología [ editar ]

La vida media de eliminación , la biodisponibilidad , la unión a proteínas , la concentración sanguínea Cmax en el tiempo tmax y otros parámetros farmacocinéticos de varios medicamentos de esta clase están presentes en la tabla 2. Estos medicamentos se excretan en la orina como metabolitos inactivos. [40] [41] [42] [43]

TABLA 2: PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS DE VARIOS INHIBIDORES DE SGLT-2 [44]
Nombre de la drogaBiodisponibilidadEnlace proteicotmax (horas)t1 / 2 (horas)CmaxSelectividad SGLT2 sobre SGLT1
Canagliflozin65% (dosis de 300 mg)99%1-210,6 (dosis de 100 mg); 13,1 (dosis de 300 mg)1096 ng / ml (dosis de 100 mg); 3480 ng / mL (dosis de 300 mg)250 veces
Dapagliflozina78%91%1–1,512,979,6 ng / ml (dosis de 5 mg); 165,0 ng / ml (dosis de 10 mg)1200 veces
Empagliflozina90-97% (ratones); 89% (perros); 31% (ratas)86,20%1,513,2 (dosis de 10 mg); 13,3 h (dosis de 25 mg)259 nmol / L (dosis de 10 mg); 687 nmol / L (dosis de 25 mg)2500 veces
Ertugliflozin70-90%95%0,5-1,511-17268 ng / mL (dosis de 15 mg)2000 veces
Ipragliflozina (50 mg)90%96,30%115-16 (dosis de 50 mg)975 ng / ml360 veces
Luseogliflozin35,3% (ratas macho); 58,2% (ratas hembras); 92,7% (perros machos)96,0–96,3%0,625 ± 0,3549,24 ± 0,928119 ± 27,0 ng / ml1650 veces
Tofogliflozina (10 mg)97,50%83%0,756,8489 ng / ml2900 veces
  • C max : concentración sérica máxima que alcanza el fármaco en el cuerpo después de que se ha administrado y se ha administrado
  • t max : tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima
  • t 1/2 : Vida media biológica

En estudios que se realizaron en personas sanas y personas con diabetes mellitus tipo II, a quienes se les administró dapagliflozina en dosis única ascendente (SAD) o en dosis ascendente múltiple (MAD), se mostraron resultados que confirmaron un perfil farmacocinético del medicamento. Con concentraciones dependientes de la dosis, la vida media es de aproximadamente 12 a 13 horas, el Tmáx de 1 a 2 horas y se une a proteínas, por lo que el medicamento tiene una absorción rápida y una excreción mínima por el riñón . [19]

La disposición de dapagliflozina no se ve afectada evidentemente por el IMC o el peso corporal , por lo que se espera que los hallazgos farmacocinéticos sean aplicables a pacientes con un IMC más alto . La dapagliflozina dio lugar a un aumento de la excreción de glucosa en orina dependiente de la dosis , hasta 47 g / d después de la administración de una dosis única, lo que puede esperarse de su mecanismo de acción , la dapagliflozina. [20]

En algunos estudios clínicos a largo plazo que se han realizado con dapagliflozina, la dapagliflozina se asoció con una disminución del peso corporal que fue estadísticamente superior en comparación con el placebo u otros comparadores activos. Se asocia principalmente con la pérdida de calorías más que de líquidos. [20] [40]

Relación estructura-actividad [ editar ]

La relación estructura-actividad (SAR) de las gliflozinas no se comprende completamente.

Las gliflozinas más comunes son dapagliflozina, empagliflozina y canagliflozina. Las diferencias en las estructuras son relativamente pequeñas. La estructura general incluye un azúcar de glucosa con un grupo aromático en la posición β en el carbono anomérico . Además del resto de azúcar de glucosa y el sustituyente arilo β-isomérico, el grupo arilo está compuesto por una estructura de diarilmetileno .

La síntesis de gliflozinas implica tres pasos generales. El primero es la construcción del sustituyente arilo, el siguiente es la introducción del resto arilo en el azúcar o la glucosilación del sustituyente arilo y el último es la desprotección y modificación del centro anomérico arilado del azúcar. [45]

La florizina fue el primer tipo de gliflozina y no fue selectiva contra SGLT2 / SGLT1. Es un glicósido de O-arilo natural compuesto por una d-glucosa y una cetona aromática. Sin embargo, la florizina es muy inestable, se degrada rápidamente por las glucosidasas en el intestino delgado, por lo que no se puede usar como medicamento de administración oral para tratar la diabetes. Se han realizado modificaciones estructurales para superar este problema de inestabilidad. La forma más eficaz fue conjugar la fracción arilo con la fracción glucosa, ya que los C-glucósidos son más estables en el intestino delgado que los derivados O-glucósidos (enlace CC en lugar de enlace COC). [46]

Florizina

En los análogos de azúcar de la dapagliflozina, la serie β-C es más activa que la serie α-C, por lo que es fundamental que la configuración β esté en C-1 para la actividad inhibidora. [47] Tanto la dapagliflozina como la empagliflozina contienen un átomo de cloro (Cl) en su estructura química. El Cl es un halógeno y tiene una alta electronegatividad . Esta electronegatividad retira los electrones de los enlaces y, por lo tanto, reduce el metabolismo. El átomo de Cl también reduce el valor de IC50 del medicamento para que el medicamento tenga una mejor actividad. El enlace carbono-flúor (CF) también tiene una densidad de electrones muy baja . [48]

Dapagliflozina
Empagliflozina

Por ejemplo, en la estructura química de la canagliflozina, un átomo de flúor está conectado a un anillo aromático, entonces el compuesto es más estable y el metabolismo del compuesto se reduce. Empagliflozin contiene un anillo de tetrahidrofurano pero no canagliflozin ni dapagliflozin. [49]

Canagliflozin

En el desarrollo de gliflozinas, el anillo distal contiene un anillo de tiofeno en lugar de un anillo aromático. Sin embargo, las estructuras químicas finales de las gliflozinas comercializadas no contienen este anillo de tiofeno. [50]

Acciones farmacológicas alternativas [ editar ]

Se ha postulado que las gliflozinas exhiben efectos protectores en el corazón, hígado, riñones, efectos antihiperlipidémicos, anti‐ ateroscleróticos , anti‐ obesidad , antineoplásicos en estudios in vitro , preclínicos y clínicos. Los efectos pleiotrópicos de esta clase se han atribuido a una variedad de sus acciones farmacodinámicas como natriuresis, hemoconcentración, desactivación del sistema renina-angiotensina-aldosterona, formación de cuerpos cetónicos, alteraciones en la homeostasis energética , glucosuria , lipólisis , acciones antiinflamatorias y antioxidantes. . [51] [3]

Historia [ editar ]

Artículo principal: Descubrimiento y desarrollo de gliflozinas.

La florizina es una molécula con propiedades inhibidoras de SGLT y desempeñó un papel importante en el desarrollo de la clase de medicamentos gliflozina.

Referencias [ editar ]

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Enlaces externos [ editar ]

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  • "Comunicado de la FDA sobre la seguridad de los medicamentos: la FDA confirma un mayor riesgo de amputaciones de piernas y pies con el medicamento para la diabetes canagliflozin (Invokana, Invokamet, Invokamet XR)" . Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos . 18 de mayo de 2016.
  • "Comunicación de la FDA sobre la seguridad de los medicamentos: la FDA refuerza las advertencias de riñón para los medicamentos para la diabetes canagliflozin (Invokana, Invokamet) y dapagliflozin (Farxiga, Xigduo XR)" . Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos . 17 de junio de 2016.
  • "Comunicación de la FDA sobre la seguridad de los medicamentos: los resultados de los ensayos clínicos provisionales encuentran un mayor riesgo de amputaciones de piernas y pies, que afectan principalmente a los dedos de los pies, con el medicamento para la diabetes canagliflozin (Invokana, Invokamet); la FDA debe investigar" . Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos . 9 de mayo de 2017.
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