Las sulfonilureas (Reino Unido: sulfonilurea ) son una clase de compuestos orgánicos utilizados en la medicina y la agricultura, por ejemplo, como fármacos antidiabéticos ampliamente utilizados en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 . Actúan aumentando la liberación de insulina de las células beta del páncreas . [1] Varias sulfonilureas también se utilizan como herbicidas , porque pueden interferir con la biosíntesis de ciertos aminoácidos en las plantas . [2] Las sulfonilureas también se utilizan experimentalmente para inhibir la interleucina 1 beta.liberar de la NALP3 (o NLRP3) inflamasoma . [3]
Drogas
- Los fármacos de primera generación incluyen acetohexamida , carbutamida , clorpropamida , glicclamida (tolciclamida), metahexamida , tolazamida y tolbutamida .
- Los fármacos de segunda generación incluyen glibenclamida (gliburida), glibornurida , gliclazida , [4] glipizida , gliquidona , glisoxepida y gliclopiramida .
- Los fármacos de tercera generación incluyen glimepirida , aunque a veces se considera un fármaco de segunda generación. [5] [6]
Usos médicos
Las sulfonilureas se utilizan principalmente para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. Las sulfonilureas son ineficaces cuando existe una deficiencia absoluta de producción de insulina, como en la diabetes tipo 1 o después de una pancreatectomía.
Las sulfonilureas se pueden usar para tratar algunos tipos de diabetes neonatal. Si bien históricamente a las personas con hiperglucemia y niveles bajos de insulina en sangre se les diagnosticaba diabetes tipo 1 de forma predeterminada, se ha descubierto que los pacientes que reciben este diagnóstico antes de los 6 meses de edad suelen ser, de hecho, candidatos para recibir sulfonilureas en lugar de insulina durante toda la vida. . [7]
Si bien las sulfonilureas anteriores se asociaron con peores resultados, los agentes más nuevos no parecen aumentar el riesgo de muerte, ataques cardíacos o accidentes cerebrovasculares. [8]
Efectos secundarios
Las sulfonilureas, a diferencia de la metformina , las tiazolidinedionas , la pramlintida y otros tratamientos más nuevos, pueden inducir hipoglucemia como resultado de excesos en la producción y liberación de insulina. Esto suele ocurrir si la dosis es demasiado alta y el paciente está en ayunas. Algunas personas intentan cambiar los hábitos alimenticios para prevenir esto, sin embargo, puede ser contraproducente.
Al igual que la insulina , las sulfonilureas pueden inducir el aumento de peso, principalmente como resultado de su efecto para aumentar los niveles de insulina y, por lo tanto, la utilización de glucosa y otros combustibles metabólicos. Otros efectos secundarios son: malestar gastrointestinal, dolor de cabeza y reacciones de hipersensibilidad .
No se ha establecido la seguridad de la terapia con sulfonilureas durante el embarazo. Se ha informado de hipoglucemia prolongada (4 a 10 días) en niños nacidos de madres que tomaron sulfonilureas en el momento del parto. [9] El deterioro de la función hepática o renal aumenta el riesgo de hipoglucemia y son contraindicaciones. Dado que tampoco se pueden usar otros medicamentos antidiabéticos en estas circunstancias, la terapia con insulina generalmente se recomienda durante el embarazo y en la insuficiencia hepática y renal , aunque algunos de los agentes más nuevos ofrecen opciones potencialmente mejores.
Una revisión Cochrane de 2014 encontró evidencia provisional de que las personas tratadas con sulfonilureas tienen menos eventos cardiovasculares no mortales que las tratadas con metformina (RR 0,7) pero un mayor riesgo de hipoglucemia grave (RR 5,6). No se disponía de datos suficientes para determinar el riesgo de mortalidad o de mortalidad cardiovascular. [10] Una revisión anterior del mismo grupo encontró un aumento estadísticamente significativo en el riesgo de muerte cardiovascular para las sulfonilureas de primera generación en comparación con el placebo (RR 2.6), pero no hubo datos suficientes para determinar el riesgo relativo de las sulfonilureas de primera generación en relación con la insulina. (RR 1,4). Asimismo, no fue posible determinar el riesgo relativo de mortalidad de las sulfonilureas de segunda generación en relación con la metformina (RR 1,0), la insulina (RR 1,0) o el placebo. [11] La FDA exige que las sulfonilureas lleven una etiqueta de advertencia sobre un mayor riesgo de muerte cardiovascular. [9]
Las sulfonilureas de segunda generación tienen una mayor potencia en peso, en comparación con las sulfonilureas de primera generación. De manera similar, los estudios ACCORD (Acción para controlar el riesgo cardiovascular en la diabetes) [12] y VADT (Veterans Affairs Diabetes Trial) [13] no mostraron una reducción en el ataque cardíaco o la muerte en los pacientes asignados a un control estricto de la glucosa con varios fármacos.
Interacciones
Los fármacos que potencian o prolongan los efectos de las sulfonilureas y, por lo tanto, aumentan el riesgo de hipoglucemia incluyen ácido acetilsalicílico y derivados, alopurinol , sulfonamidas y fibratos . Los fármacos que empeoran la tolerancia a la glucosa , contraviniendo los efectos de los antidiabéticos, incluyen corticosteroides , isoniazida , anticonceptivos orales y otros estrógenos , simpaticomiméticos y hormonas tiroideas . Las sulfonilureas tienden a interactuar con una amplia variedad de otros fármacos, pero estas interacciones, así como su importancia clínica, varían de una sustancia a otra. [14] [15]
Estructura
Todas las sulfonilureas farmacológicas contienen una estructura S -arilsulfonilurea central con un sustituyente p en el anillo de fenilo ( R 1 ) y varios grupos que terminan el grupo terminal N 'de urea ( R 2 ). Químicamente, esta funcionalidad se puede instalar fácilmente haciendo reaccionar aril sulfonamidas (R 1 -C 6 H 4 -SO 2 NH 2 ) con isocianatos (R 2 -NCO).
Grupo de sulfonilureas resaltado en ( rojo )
Fórmula general de una sulfonilurea, que muestra la estructura principal de la sulfonilurea en rojo y las cadenas laterales que distinguen cada compuesto en azul.
Clorpropamida (primera generación)
Tolazamida (1.ª generación)
Gliclazida (segunda generación)
Glimepirida (segunda generación)
Mecanismo de acción
Las sulfonilureas se unen y cierran los canales de K + (K ATP ) sensibles al ATP en la membrana celular de las células beta pancreáticas , lo que despolariza la célula al evitar la salida del potasio. Esta despolarización abre canales de Ca 2+ dependientes de voltaje. El aumento del calcio intracelular conduce a una mayor fusión de los gránulos de insulina con la membrana celular y, por tanto, a una mayor secreción de insulina madura. [dieciséis]
Existe alguna evidencia de que las sulfonilureas también sensibilizan a las células β a la glucosa, que limitan la producción de glucosa en el hígado , que disminuyen la lipólisis (descomposición y liberación de ácidos grasos por el tejido adiposo ) y disminuyen el aclaramiento de insulina por el hígado. [ cita requerida ]
El canal K ATP es un complejo octamérico del canal de iones potasio rectificador hacia adentro K ir 6.xy del receptor de sulfonilurea SUR que se asocian con una estequiometría de 4: 4. [dieciséis]
Además, se ha demostrado que las sulfonilureas interactúan con el factor de intercambio de nucleótidos Epac2 . [17] [18] Los ratones que carecen de este factor mostraron una disminución del efecto hipoglucemiante tras el tratamiento con sulfonilurea.
Historia
Las sulfonilureas fueron descubiertas, en 1942, por el químico Marcel Janbon y colaboradores, [19] que estaban estudiando antibióticos de sulfonamida y descubrieron que el compuesto sulfonilurea inducía hipoglucemia en animales. [20]
La investigación y el desarrollo ( investigación traslacional y desarrollo de aplicaciones comerciales) de sulfonilureas como productos farmacéuticos (como agentes diagnósticos y terapéuticos en la prediabetes y la diabetes) se llevaron a cabo en las décadas de 1950 y 1960, como se explora en Tolbutamide § History .
La investigación y el desarrollo (investigación traslacional y desarrollo de aplicaciones comerciales) de sulfonilureas como herbicidas ocurrió en las décadas de 1970 y 1980, como se explora, por ejemplo, en un volumen de Sloan Technology Series que se centra en los aspectos sociotecnológicos de la agricultura (Canine 1995); [21] la Estación Experimental DuPont lideró este desarrollo. [21]
Herbicidas
Un gran número de sulfonilureas se utilizan como herbicidas . Funcionan interfiriendo con la biosíntesis de los aminoácidos valina, isoleucina y leucina, específicamente a través de la inhibición de la acetolactato sintasa . Los compuestos de esta clase incluyen amidosulfurón , azimsulfurón , bensulfurón-metilo , clorimuron-etil , clorsulfuron , etametsulfuron-metil , cinosulfuron , etoxisulfurón , flazasulfurón , flupirsulfurón-metil-sodio , imazosulfurón , metsulfurón-metilo , nicosulfuron , oxasulfurón , primisulfurón-metilo , prosulfurón , pirazosulfuron-etilo , rimsulfuron , sulfometuron-metilo , sulfosulfuron , tifensulfuron-metilo , triasulfuron , tribenuron-metilo y triflusulfuron-metilo . [22]
Referencias
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