El complejo GPIb-IX-V es un complejo receptor de membrana profuso que se origina en megacariocitos y funciona exclusivamente en la superficie de las plaquetas . [1] Funciona principalmente para mediar en el primer paso crítico en la adhesión plaquetaria, facilitando la unión al factor von Willebrand (VWF) en el subendotelio dañado en condiciones de alta tensión de cizallamiento de fluidos. [2] [3] Aunque el ligando principal del receptor GPIb-V-IX es el FvW, también puede unirse a varios otros ligandos en la circulación, como la trombina , la P-selectina ,factor XI , factor XII , cininógeno de alto peso molecular y bacterias . GPIb-IX-V ofrece un papel fundamental en la trombosis , la metástasis y el ciclo de vida de las plaquetas, y está implicado en una serie de procesos patológicos trombóticos como el accidente cerebrovascular o el infarto de miocardio . [1] [2]
Estructura molecular
Descripción general
GPIb-IX-V consta de cuatro subunidades diferentes, a saber: GPIbα ( peso molecular (MW) 135 kDa ), GPIbβ (MW 26 kDa), GPIX (MW 20 kDa) y GPV (MW 82kDa). El complejo se ensambla de manera que GPIbα, GPIbβ y GPIX formen un complejo proteico altamente integrado en una estequiometría 1: 2: 1; y esto se asocia débilmente con GPV dando como resultado una relación estequiométrica general de 1: 1. [1] [4] [5] [6]
Cada subunidad del complejo es una proteína transmembrana (TM) de tipo I que consta de un ectodominio de repetición rica en leucina (LRR) (dominio extracelular), una única hélice transmembrana y una cola citoplasmática relativamente corta que carece de actividad enzimática . [1] [7]
La estabilización cuaternaria del receptor se ve facilitada por interacciones covalentes y no covalentes . La subunidad GPIbα está vinculada a dos subunidades GPIbβ mediante enlaces disulfuro proximales a la membrana , mientras que GPIX se asocia estrechamente a través de interacciones no covalentes con GPIb. [4] [5] [7] La expresión concomitante de las tres subunidades es necesaria para permitir la expresión efectiva de GPIb-IX en la superficie de las células plaquetarias y el análisis de la expresión del receptor en células de ovario de hámster chino (CHO) transfectadas ha respaldado además que la interacción entre estas subunidades también actúa para estabilizarlas. [1]
Cada una de las cuatro subunidades (GPIbα, GPIbβ, GPIX y GPV) es parte de la superfamilia de motivos repetidos ricos en leucina. Estas secuencias de repeticiones ricas en leucina tienden a tener una longitud de aproximadamente 24 aminoácidos, ya sea de forma individual o en repeticiones en tándem flanqueadas por estructuras de bucle disulfuro N-terminal y C-terminal conservadas . [3] No obstante, a pesar de que existen estas similitudes estructurales, los genes distintivos que existen en diferentes cromosomas del genoma codifican los polipéptidos que componen el complejo GPIb-V-IX.
Los cuatro genes que codifican los componentes del receptor en humanos tienen una organización simple en la que la secuencia de codificación está contenida dentro de un solo exón . Esto es con la excepción del gen de GPIbβ, que contiene un intrón de 10 bases después del codón de inicio . [3]
La GPIbα humana es el producto de un gen en el cromosoma 17 específicamente 17p12, la GPIbβ es el producto de un gen en el cromosoma 22 específicamente 22q11.2, mientras que GPV y GPIX son productos de genes que se encuentran en el cromosoma 3 específicamente 3q21 y 3q29 respectivamente. [8] En condiciones normales, las cuatro moléculas se expresan exclusivamente en el linaje plaquetario. GPIbα, GPIbβ y GPIX son necesarios para la biosíntesis eficaz del receptor y están estrechamente asociados en la membrana plaquetaria. Normalmente, la falta de una sola subunidad reduce significativamente la expresión superficial de todo el complejo receptor. [8] [9]
GPIbα
GPIbα (CD42b) que consta de 610 aminoácidos es la subunidad principal y contiene todos los sitios de unión de ligandos extracelulares conocidos del complejo, por ejemplo: el dominio A1 del factor von Willebrand (VWF) tiene una región de unión marcada en el dominio N-terminal de GPIbα; mientras que el sitio de unión a trombina está contenido en una secuencia rica en residuos ácidos conformacionalmente flexible que contiene tirosinas sulfatadas . [1] [3]
La disección de la estructura cristalina del dominio repetido rico en leucina N-terminal de GPIbα revela la presencia de un único enlace disulfuro entre los residuos de cisteína (Cys) Cys4 y Cys17 en la región de protección N, y dos enlaces disulfuro (Cys209-Cys248 y Cys211- Cys264) en la región de protección C. Además, hay siete repeticiones ricas en leucina en tándem y sus secuencias flanqueantes en la región de la espiral β paralela central. Esta región de espiral β paralela está formada por espirales de tres lados apilados en capas y contiene dos residuos de asparagina (Asn21 y Asn159), que sirven como sitios de N-glicosilación . Después del dominio repetido rico en leucina está la secuencia rica en residuos ácidos que contiene tirosinas sulfatadas, el macroglucopéptido altamente O-glicosilado, una región del tallo de aproximadamente 40 a 50 residuos, una secuencia transmembrana única y finalmente una cola citoplasmática que contiene 96 residuos de aminoácidos que incluye residuos de serina tales como Ser587, Ser590 y Ser609 que pueden fosforilarse . [1] [3]
GPIbβ, GPIX, GPV
GPIbβ (CD42c) contiene 181 aminoácidos. En el dominio extracelular (ectodominio), las regiones de protección N y C, que flanquean la secuencia repetida rica en leucina, contienen dos enlaces disulfuro entrelazados. Además, solo hay una única repetición rica en leucina que da lugar a una región de espiral β paralela mucho menos curvada en comparación con la de GPIbα. GPIbβ contiene solo un sitio de N-glicosilación (Asn41) y está unido por disulfuro a GPIbα inmediatamente proximal a la membrana plasmática de la plaqueta a través de Cys122 ubicado en la unión de los dominios extracelular y transmembrana. [1] [3]
El dominio citoplásmico de GPIbβ tiene una secuencia de 34 aminoácidos. La región adyacente a la membrana está enriquecida en residuos básicos y el Ser166 que se encuentra más distalmente está fosforilado y parece tener un papel en el reordenamiento citoesquelético de las plaquetas .
GPIX (CD42a) contiene 160 aminoácidos. El dominio extracelular, que también solo tiene una única secuencia repetida rica en leucina comparte más del 45% de identidad de secuencia con la contraparte GPIbβ. Sin embargo, las secuencias transmembrana y citoplasmática son considerablemente diferentes. La cola citoplasmática de GPIX es corta y consta de 8 residuos y no se sabe que se asocie con proteínas intracelulares . También hay un residuo de cisteína (Cys154) ubicado en la unión de los dominios transmembrana y citoplasmático. El dominio extracelular de GPV contiene 13 repeticiones ricas en leucina flanqueadas por regiones de protección N y C que contienen dos enlaces disulfuro entrelazados. A esto le sigue una región del tallo, la secuencia transmembrana y una cola citoplasmática corta rica en residuos básicos. [1] [3]
El GPV (CD42d) subunidad solo está débilmente asociada con la parte de GPIb-IX del receptor complejo a través de interacciones entre los dominios transmembrana y tiene poco impacto en la expresión superficial de GPIb-IX, aunque se requiere GPIb-IX para la expresión eficiente de GPV . [1] [6] Además, el GPV no parece ser crítico para la unión del VWF o la transducción de señales . [7]
Papel en la enfermedad
Las anomalías del complejo GPIb-V-IX dan como resultado una apariencia y un funcionamiento anormales de las plaquetas que dan como resultado el síndrome de Bernard-Soulier (SBP), una afección descrita por primera vez por Bernard J y Soulier JP [10]. Es un trastorno hemorrágico hereditario poco común con una herencia autosómica recesiva y diagnosticada en base al tiempo prolongado de sangrado de la piel , un número reducido de plaquetas muy grandes (macrotrombocitopenia) y una aglutinación plaquetaria defectuosa inducida por ristocetina . [11]
El síndrome de Bernard Soulier se caracteriza por una expresión escasa o nula de GPIb-IX en la superficie de las plaquetas, lo que a su vez tiene el mismo efecto sobre el GPV. Ha habido una serie de mutaciones asociadas con pacientes con BSS que se han cartografiado en GPIbα, GPIbβ y GPIX, lo que demuestra que las tres subunidades son necesarias para la expresión superficial eficaz del complejo en plaquetas. [7]
Referencias
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