El mosaicismo de la línea germinal , también llamado mosaicismo gonadal , es un tipo de mosaicismo genético en el que más de un conjunto de información genética se encuentra específicamente dentro de las células de los gametos ; por el contrario, el mosaicismo somático es un tipo de mosaicismo genético que se encuentra en las células somáticas . El mosaicismo de la línea germinal puede estar presente al mismo tiempo que el mosaicismo somático o individualmente, dependiendo de cuándo ocurren las condiciones. El mosaicismo puro de la línea germinal se refiere al mosaicismo que se encuentra exclusivamente en los gametos y no en ninguna célula somática. El mosaicismo de la línea germinal puede ser causado por una mutación que ocurre después de la concepción, [1] [2] o por la regulación epigenética., [3] alteraciones del ADN, como la metilación, que no implican cambios en la secuencia de codificación del ADN.
Una mutación en un alelo adquirido por una célula somática al principio de su desarrollo puede transmitirse a sus células hijas, incluidas las que más tarde se especializan en gametos. Con tal mutación dentro de las células de los gametos, un par de individuos médicamente típicos pueden tener una sucesión repetida de niños que padecen ciertos trastornos genéticos como la distrofia muscular de Duchenne y la osteogénesis imperfecta debido al mosaicismo de la línea germinal. Es posible que los padres no afectados por mutaciones de la línea germinal produzcan una descendencia con un trastorno autosómico dominante (EA) debido a una nueva mutación aleatoria dentro de las células de los gametos conocida como mutación esporádica ; sin embargo, si estos padres tienen más de un hijo con un trastorno de la EA, es más probable que la causa sea el mosaicismo de la línea germinal que una mutación esporádica. [4] [ fuente no confiable? ] En el primer caso documentado de este tipo, dos hijos de una mujer francesa que no tenía expresión fenotípica del trastorno de la EA, miocardiopatía hipertrófica , heredaron la enfermedad. [5]
Herencia
Los trastornos del mosaicismo de la línea germinal generalmente se heredan con un patrón que sugiere que la afección es dominante en uno o en ambos padres. Dicho esto, al divergir de los patrones de herencia genética mendeliana, un padre con un alelo recesivo puede producir descendencia que exprese el fenotipo como dominante a través del mosaicismo de la línea germinal. También puede surgir una situación en la que los padres tengan una expresión fenotípica más leve de una mutación y sin embargo produzcan descendencia con una variación fenotípica más expresiva y una recurrencia entre hermanos más frecuente de la mutación. [6] [7] [8]
Las enfermedades causadas por el mosaicismo de la línea germinal pueden ser difíciles de diagnosticar como heredadas genéticamente porque es poco probable que los alelos mutantes estén presentes en las células somáticas. Las células somáticas se utilizan más comúnmente para análisis genéticos porque son más fáciles de obtener que los gametos. Si la enfermedad es el resultado de un mosaicismo puro de la línea germinal, entonces el alelo mutante que causa la enfermedad nunca estaría presente en las células somáticas. Ésta es una fuente de incertidumbre para el asesoramiento genético . Un individuo aún puede ser portador de una determinada enfermedad incluso si el alelo mutante que causa la enfermedad no está presente en las células que se analizaron porque la mutación causante aún podría existir en algunos de los gametos del individuo. [9]
El mosaicismo de la línea germinal puede contribuir a la herencia de muchas afecciones genéticas. Las afecciones que se heredan mediante el mosaicismo de la línea germinal a menudo se confunden con el resultado de mutaciones de novo . Actualmente se están reexaminando varias enfermedades en busca de la presencia de alelos mutantes en la línea germinal de los padres con el fin de comprender mejor cómo se pueden transmitir. [10] Se desconoce la frecuencia del mosaicismo de la línea germinal debido a la naturaleza esporádica de las mutaciones que lo provocan y la dificultad para obtener los gametos que deben probarse para diagnosticarlo.
Diagnóstico
Los trastornos familiares autosómicos dominantes o ligados al cromosoma X a menudo provocan pruebas prenatales para el mosaicismo de la línea germinal. Este diagnóstico puede implicar procedimientos mínimamente invasivos, como muestras de sangre o de líquido amniótico. [9] [11] [12] [13] [14] Las muestras recolectadas se pueden secuenciar mediante métodos de prueba de ADN comunes, como el análisis de secuenciación de Sanger , MLPA o Southern Blot , para buscar variaciones en genes relevantes relacionados con el trastorno. [14] [15]
Tasa de recurrencia
La tasa de recurrencia de las afecciones causadas por el mosaicismo de la línea germinal varía mucho entre los sujetos. La recurrencia es proporcional al número de células de gametos que portan la mutación particular con la afección. Si la mutación ocurrió antes en el desarrollo de las células de los gametos, entonces la tasa de recurrencia sería mayor porque un mayor número de células portarían el alelo mutante. [11]
Estudios de caso
Una familia marroquí compuesta por dos padres sanos no emparentados y tres descendientes, incluidos dos con síndrome de Noonan, un trastorno autosómico dominante poco común con expresión variable y heterogeneidad genética, se sometió a pruebas genéticas que revelaron que ambos hermanos con NS comparten el mismo haplotipo PTPN11 de ambos padres. , mientras que el hermano no afectado heredó un haplotipo paterno y materno distinto. [16] En el artículo de la línea germinal y mosaicismo somático en ratones transgénicos publicado en 1986, Thomas M. Wilkie, Ralph L. Brinster y Richard D. Palmiter analizaron un experimento de mosaicismo germinal realizado en 262 ratones transgénicos y concluyeron que el 30% de los transgénicos fundadores los ratones son mosaicos en la línea germinal. [17]
Notas
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