En biología , la epigenética es el estudio de cambios fenotípicos hereditarios que no implican alteraciones en la secuencia del ADN . [1] El prefijo griego epi- ( ἐπι- "encima, fuera de, alrededor") en epigenética implica características que están "encima de" o "además de" la base genética tradicional para la herencia. [2] La epigenética generalmente involucra cambios que afectan la actividad y expresión de genes , pero el término también puede usarse para describir cualquier cambio fenotípico hereditario. Tales efectos sobre las células yLos rasgos fenotípicos fisiológicos pueden resultar de factores externos o ambientales , o ser parte del desarrollo normal. La definición estándar de epigenética requiere que estas alteraciones sean heredables [3] [4] en la progenie de células u organismos.
El término también se refiere a los cambios en sí mismos: cambios funcionalmente relevantes en el genoma que no implican un cambio en la secuencia de nucleótidos . Ejemplos de mecanismos que producen tales cambios son la metilación del ADN y la modificación de histonas , cada una de las cuales altera la forma en que se expresan los genes sin alterar la secuencia de ADN subyacente . La expresión génica se puede controlar mediante la acción de proteínas represoras que se unen a regiones silenciadoras del ADN. Estos cambios epigenéticos pueden durar a través de las divisiones celulares durante la vida de la célula, y también pueden durar varias generaciones, aunque no impliquen cambios en la secuencia de ADN subyacente del organismo; [5] en cambio, los factores no genéticos hacen que los genes del organismo se comporten (o "se expresen") de manera diferente. [6]
Un ejemplo de un cambio epigenético en la biología eucariota es el proceso de diferenciación celular . Durante la morfogénesis , las células madre totipotentes se convierten en las diversas líneas celulares pluripotentes del embrión , que a su vez se convierten en células completamente diferenciadas. En otras palabras, a medida que un único óvulo fertilizado , el cigoto , continúa dividiéndose , las células hijas resultantes se transforman en todos los diferentes tipos de células de un organismo, incluidas las neuronas , las células musculares , el epitelio , el endotelio de los vasos sanguíneos , etc. activando algunos genes mientras inhibe la expresión de otros. [7]
Históricamente, algunos fenómenos no necesariamente hereditarios también se han descrito como epigenéticos. Por ejemplo, el término "epigenético" se ha usado para describir cualquier modificación de regiones cromosómicas, especialmente modificaciones de histonas, sean o no estos cambios hereditarios o asociados con un fenotipo. La definición de consenso ahora requiere que un rasgo sea heredable para que se considere epigenético. [4]
Definiciones
El término epigenética en su uso contemporáneo surgió en la década de 1990, pero durante algunos años se ha utilizado con significados algo variables. [8] Una definición de consenso del concepto de rasgo epigenético como un "fenotipo establemente heredable resultante de cambios en un cromosoma sin alteraciones en la secuencia de ADN" fue formulada en una reunión de Cold Spring Harbor en 2008, [4] aunque definiciones alternativas que incluyen todavía se utilizan rasgos no hereditarios. [9]
El término epigénesis tiene un significado genérico de "crecimiento extra" y se ha utilizado en inglés desde el siglo XVII. [10]
Canalización de Waddington, década de 1940
A partir del significado genérico y el adjetivo epigenético asociado , el embriólogo británico CH Waddington acuñó el término epigenética en 1942 como perteneciente a la epigénesis , en paralelo a la 'fenogenética' de Valentin Haecker ( Phänogenetik ). [11] La epigénesis en el contexto de la biología de ese período se refería a la diferenciación de las células de su estado totipotente inicial durante el desarrollo embrionario . [12]
Cuando Waddington acuñó el término, se desconocía la naturaleza física de los genes y su papel en la herencia. En cambio, lo usó como un modelo conceptual de cómo los componentes genéticos podrían interactuar con su entorno para producir un fenotipo ; usó la frase " paisaje epigenético " como metáfora del desarrollo biológico . Waddington sostuvo que los destinos de las células se establecieron durante el desarrollo en un proceso que llamó canalización de la misma manera que una canica rueda hasta el punto de elevación local más baja . [13] Waddington sugirió visualizar el aumento de la irreversibilidad de la diferenciación del tipo de célula como crestas que se elevan entre los valles por donde viajan las canicas (análogas a las células). [14]
En los últimos tiempos, la noción de Waddington del paisaje epigenético se ha formalizado rigurosamente en el contexto del enfoque de estado de dinámica de sistemas para el estudio del destino celular. [15] [16] Se predice que la determinación del destino celular exhibirá ciertas dinámicas, como la convergencia del atractor (el atractor puede ser un punto de equilibrio, un ciclo límite o un atractor extraño ) u oscilatorio. [dieciséis]
Contemporáneo
Robin Holliday definió en 1990 la epigenética como "el estudio de los mecanismos de control temporal y espacial de la actividad genética durante el desarrollo de organismos complejos". [17] Por lo tanto, en su sentido más amplio, la epigenética se puede utilizar para describir cualquier otra cosa que no sea la secuencia de ADN que influye en el desarrollo de un organismo.
El uso más reciente de la palabra en biología sigue definiciones más estrictas. Es, como lo definieron Arthur Riggs y sus colegas, "el estudio de cambios hereditarios mitóticamente y / o meióticamente en la función genética que no pueden explicarse por cambios en la secuencia del ADN". [18]
Sin embargo, el término también se ha utilizado para describir procesos que no se ha demostrado que sean hereditarios, como algunas formas de modificación de histonas; por lo tanto, hay intentos de redefinir la "epigenética" en términos más amplios que evitarían las limitaciones de requerir la heredabilidad . Por ejemplo, Adrian Bird definió la epigenética como "la adaptación estructural de las regiones cromosómicas para registrar, señalar o perpetuar estados de actividad alterados". [5] Esta definición incluiría las modificaciones transitorias asociadas con la reparación del ADN o las fases del ciclo celular, así como los cambios estables mantenidos a lo largo de múltiples generaciones de células, pero excluirían otras como las plantillas de la arquitectura de la membrana y los priones a menos que incidan en la función cromosómica. Sin embargo, tales redefiniciones no son aceptadas universalmente y todavía están sujetas a debate. [3] El "Proyecto de epigenómica de la hoja de ruta" de los NIH , en curso en 2016, utiliza la siguiente definición: "Para los fines de este programa, la epigenética se refiere tanto a cambios hereditarios en la actividad y expresión génica (en la progenie de células o de individuos) como también alteraciones estables a largo plazo en el potencial transcripcional de una célula que no son necesariamente heredables ". [9] En 2008, una definición de consenso del rasgo epigenético, un "fenotipo establemente hereditario resultante de cambios en un cromosoma sin alteraciones en la secuencia de ADN", se hizo en una reunión de Cold Spring Harbor . [4]
La similitud de la palabra con "genética" ha generado muchos usos paralelos. El " epigenoma " es un paralelo de la palabra " genoma ", que se refiere al estado epigenético general de una célula, y la epigenómica se refiere a análisis globales de cambios epigenéticos en todo el genoma. [9] La frase " código genético " también se ha adaptado; el " código epigenético " se ha utilizado para describir el conjunto de características epigenéticas que crean diferentes fenotipos en diferentes células de la misma secuencia de ADN subyacente. Llevado al extremo, el "código epigenético" podría representar el estado total de la célula, con la posición de cada molécula contabilizada en un mapa epigenómico , una representación esquemática de la expresión génica, la metilación del ADN y el estado de modificación de histonas de un genoma particular. región. Más típicamente, el término se usa en referencia a esfuerzos sistemáticos para medir formas específicas y relevantes de información epigenética, como el código de histonas o los patrones de metilación del ADN . [ cita requerida ]
Psicología del desarrollo
En un sentido algo ajeno a su uso en disciplinas biológicas, el término "epigenético" también se ha utilizado en psicología del desarrollo para describir el desarrollo psicológico como resultado de un intercambio bidireccional continuo entre la herencia y el medio ambiente. [19] Las ideas interactivas de desarrollo se han debatido en diversas formas y bajo varios nombres a lo largo de los siglos XIX y XX. Karl Ernst von Baer propuso una versión temprana, entre las declaraciones fundacionales en embriología , y Ernst Haeckel la popularizó . Paul Wintrebert desarrolló una visión epigenética radical (epigénesis fisiológica) . Otra variación, la epigénesis probabilística, fue presentada por Gilbert Gottlieb en 2003. [20] Este punto de vista abarca todos los posibles factores de desarrollo en un organismo y cómo no solo influyen en el organismo y entre sí, sino también en cómo el organismo también influye en su propio desarrollo. Del mismo modo, la noción de larga data "células que disparan juntas, se conectan juntas" deriva de la teoría hebbiana que afirma que la sinaptogénesis , un proceso de desarrollo con gran precedencia epigenética, depende de la actividad de las respectivas sinapsis dentro de una red neuronal. Cuando la experiencia altera la excitabilidad de las neuronas, el aumento de la actividad neuronal se ha relacionado con un aumento de la desmetilación. [21]
El psicólogo del desarrollo Erik Erikson escribió sobre un principio epigenético en su libro Identity: Youth and Crisis de 1968 , que abarca la noción de que nos desarrollamos a través del desarrollo de nuestra personalidad en etapas predeterminadas, y que nuestro entorno y la cultura circundante influyen en cómo progresamos a través de estas etapas. . Este desarrollo biológico en relación con nuestro entorno sociocultural se realiza en etapas de desarrollo psicosocial , donde "el progreso a través de cada etapa está determinado en parte por nuestro éxito, o falta de éxito, en todas las etapas anteriores". [22] [23] [24]
Aunque los estudios empíricos han arrojado resultados discrepantes, se cree que las modificaciones epigenéticas son un mecanismo biológico del trauma transgeneracional . [25] [26] [27] [28] [29] [30]
Base molecular
Los cambios epigenéticos modifican la activación de ciertos genes, pero no la secuencia del código genético del ADN. La microestructura (no el código) del ADN mismo o las proteínas de cromatina asociadas pueden modificarse, provocando activación o silenciamiento. Este mecanismo permite que las células diferenciadas de un organismo multicelular expresen solo los genes que son necesarios para su propia actividad. Los cambios epigenéticos se conservan cuando las células se dividen. La mayoría de los cambios epigenéticos solo ocurren en el transcurso de la vida de un organismo individual; sin embargo, estos cambios epigenéticos pueden transmitirse a la descendencia del organismo a través de un proceso llamado herencia epigenética transgeneracional . Además, si se produce una inactivación genética en un espermatozoide o un óvulo que da como resultado la fertilización, esta modificación epigenética también puede transferirse a la siguiente generación. [31]
Los procesos epigenéticos específicos incluyen paramutación , marcadores , improntas , silenciamiento de genes , inactivación del cromosoma X , efecto de posición , reprogramación de metilación del ADN , transvección , efectos maternos , el progreso de la carcinogénesis , muchos efectos de teratógenos , regulación de modificaciones de histonas y heterocromatina , y limitaciones técnicas que afectan partenogénesis y clonación .
Daño en el ADN
El daño al ADN también puede causar cambios epigenéticos. [32] [33] [34] El daño al ADN es muy frecuente, y ocurre en promedio alrededor de 60,000 veces al día por célula del cuerpo humano (ver daño al ADN (que ocurre naturalmente) ). Estos daños se reparan en gran medida, pero en el sitio de una reparación del ADN, pueden permanecer cambios epigenéticos. [35] En particular, una ruptura de doble hebra en el ADN puede iniciar un silenciamiento génico epigenético no programado, tanto al provocar la metilación del ADN como al promover tipos de silenciamiento de modificaciones de histonas (remodelación de la cromatina; consulte la siguiente sección). [36] Además, la enzima Parp1 (poli (ADP) -ribosa polimerasa) y su producto poli (ADP) -ribosa (PAR) se acumulan en los sitios de daño del ADN como parte de un proceso de reparación. [37] Esta acumulación, a su vez, dirige el reclutamiento y la activación de la proteína ALC1 remodeladora de la cromatina que puede causar remodelación del nucleosoma . [38] Se ha descubierto que la remodelación del nucleosoma causa, por ejemplo, el silenciamiento epigenético del gen MLH1 de reparación del ADN. [18] [39] Las sustancias químicas que dañan el ADN, como el benceno , la hidroquinona , el estireno , el tetracloruro de carbono y el tricloroetileno , causan una hipometilación considerable del ADN, algunas a través de la activación de las vías del estrés oxidativo. [40]
Se sabe que los alimentos alteran la epigenética de ratas con diferentes dietas. [41] Algunos componentes de los alimentos aumentan epigenéticamente los niveles de enzimas reparadoras del ADN como MGMT y MLH1 [42] y p53 . [43] [44] Otros componentes de los alimentos pueden reducir el daño del ADN, como las isoflavonas de soja . En un estudio, los marcadores de estrés oxidativo, como los nucleótidos modificados que pueden resultar del daño del ADN, disminuyeron con una dieta de 3 semanas suplementada con soja. [45] También se observó una disminución en el daño oxidativo del ADN 2 h después del consumo de extracto de orujo de arándano ( Vaccinium myrtillius L.) rico en antocianinas . [46]
Técnicas utilizadas para estudiar la epigenética.
La investigación epigenética utiliza una amplia gama de técnicas de biología molecular para comprender mejor los fenómenos epigenéticos, incluida la inmunoprecipitación de cromatina (junto con sus variantes a gran escala ChIP-on-chip y ChIP-Seq ), hibridación fluorescente in situ , enzimas de restricción sensibles a la metilación , Identificación de ADN adenina metiltransferasa ( DamID ) y secuenciación de bisulfito . [47] Además, el uso de métodos bioinformáticos tiene un papel en la epigenética computacional . [47]
Mecanismos
Varios tipos de sistemas de herencia epigenética pueden desempeñar un papel en lo que se conoce como memoria celular, [48] tenga en cuenta, sin embargo, que no todos son universalmente aceptados como ejemplos de epigenética.
Modificaciones covalentes
Las modificaciones covalentes de ADN (p. Ej., Metilación e hidroximetilación de citosina) o de proteínas histonas (p. Ej., Acetilación de lisina, metilación de lisina y arginina, fosforilación de serina y treonina, y ubiquitinación y sumoilación de lisina) juegan un papel central en muchos tipos de herencia epigenética. Por lo tanto, la palabra "epigenética" se utiliza a veces como sinónimo de estos procesos. Sin embargo, esto puede resultar engañoso. La remodelación de la cromatina no siempre se hereda y no toda la herencia epigenética implica la remodelación de la cromatina. [49] En 2019, apareció una nueva modificación de la lisina en la literatura científica que vincula la modificación de la epigenética con el metabolismo celular, es decir, la lactilación [50]
Debido a que el fenotipo de una célula o individuo se ve afectado por cuál de sus genes se transcribe, los estados de transcripción hereditarios pueden dar lugar a efectos epigenéticos. Hay varias capas de regulación de la expresión génica . Una forma en que se regulan los genes es mediante la remodelación de la cromatina. La cromatina es el complejo de ADN y las proteínas histonas con las que se asocia. Si cambia la forma en que el ADN se envuelve alrededor de las histonas, la expresión génica también puede cambiar. La remodelación de la cromatina se logra a través de dos mecanismos principales:
- La primera forma es la modificación postraduccional de los aminoácidos que componen las proteínas histonas. Las proteínas histonas están formadas por largas cadenas de aminoácidos. Si se cambian los aminoácidos que están en la cadena, la forma de la histona podría modificarse. El ADN no se desenrolla completamente durante la replicación. Es posible, entonces, que las histonas modificadas puedan llevarse a cada nueva copia del ADN. Una vez allí, estas histonas pueden actuar como plantillas, iniciando las nuevas histonas circundantes para que se formen de la nueva manera. Al alterar la forma de las histonas que las rodean, estas histonas modificadas garantizarían que se mantenga un programa de transcripción específico de linaje después de la división celular.
- La segunda forma es la adición de grupos metilo al ADN, principalmente en los sitios CpG , para convertir la citosina en 5-metilcitosina . La 5-metilcitosina se comporta de manera muy similar a una citosina normal, emparejándose con una guanina en el ADN de doble hebra. Sin embargo, cuando las citosinas metiladas están presentes en los sitios CpG en las regiones promotoras y potenciadoras de los genes, los genes a menudo se reprimen. [51] [52] Cuando las citosinas metiladas están presentes en los sitios CpG en el cuerpo del gen (en la región codificante que excluye el sitio de inicio de la transcripción), la expresión del gen a menudo aumenta. La transcripción de un gen generalmente depende de la unión de un factor de transcripción a una secuencia de reconocimiento (de 10 bases o menos) en la región promotora de ese gen. Aproximadamente el 22% de los factores de transcripción no se unen cuando la secuencia de reconocimiento tiene una citosina metilada. Además, la presencia de citosinas metiladas en una región promotora puede atraer proteínas de dominio de unión a metil-CpG (MBD). Todos los MBD interactúan con la remodelación del nucleosoma y los complejos de histona desacetilasa , lo que conduce al silenciamiento génico. Además, otra modificación covalente que involucra a la citosina metilada es su desmetilación por enzimas TET . Cientos de tales desmetilaciones ocurren, por ejemplo, durante el aprendizaje y los eventos de formación de memoria en las neuronas .
Los mecanismos de heredabilidad del estado de las histonas no se comprenden bien; sin embargo, se sabe mucho sobre el mecanismo de heredabilidad del estado de metilación del ADN durante la división y diferenciación celular. La heredabilidad del estado de metilación depende de ciertas enzimas (como DNMT1 ) que tienen una mayor afinidad por la 5-metilcitosina que por la citosina. Si esta enzima alcanza una porción "hemimetilada" de ADN (donde la 5-metilcitosina está en sólo una de las dos cadenas de ADN), la enzima metilará la otra mitad.
Aunque las modificaciones de histonas ocurren a lo largo de toda la secuencia, los extremos N no estructurados de las histonas (llamados colas de histonas) están particularmente muy modificados. Estas modificaciones incluyen acetilación , metilación , ubiquitilación , fosforilación , sumoilación , ribosilación y citrulinación. La acetilación es la más estudiada de estas modificaciones. Por ejemplo, la acetilación de las lisinas K14 y K9 de la cola de la histona H3 por las enzimas histona acetiltransferasa (HAT) está generalmente relacionada con la competencia transcripcional. [ cita requerida ]
Un modo de pensar es que esta tendencia de acetilación a asociarse con la transcripción "activa" es de naturaleza biofísica. Debido a que normalmente tiene un nitrógeno cargado positivamente en su extremo, la lisina puede unirse a los fosfatos cargados negativamente de la cadena principal del ADN. El evento de acetilación convierte el grupo amina cargado positivamente en la cadena lateral en un enlace amida neutro. Esto elimina la carga positiva, aflojando así el ADN de la histona. Cuando esto ocurre, complejos como SWI / SNF y otros factores de transcripción pueden unirse al ADN y permitir que ocurra la transcripción. Este es el modelo "cis" de la función epigenética. En otras palabras, los cambios en las colas de las histonas tienen un efecto directo sobre el ADN mismo. [53]
Otro modelo de función epigenética es el modelo "trans". En este modelo, los cambios en las colas de histonas actúan indirectamente sobre el ADN. Por ejemplo, la acetilación de lisina puede crear un sitio de unión para las enzimas modificadoras de la cromatina (o también la maquinaria de transcripción). Este remodelador de cromatina puede provocar cambios en el estado de la cromatina. De hecho, un bromodominio, un dominio de proteína que se une específicamente a la acetil-lisina, se encuentra en muchas enzimas que ayudan a activar la transcripción, incluido el complejo SWI / SNF . Puede ser que la acetilación actúe de esta forma y de la forma anterior para ayudar en la activación transcripcional.
La idea de que las modificaciones actúan como módulos de acoplamiento para factores relacionados también se ve confirmada por la metilación de histonas . La metilación de la lisina 9 de la histona H3 se ha asociado durante mucho tiempo con la cromatina constitutivamente transcripcionalmente silenciosa ( heterocromatina constitutiva ). Se ha determinado que un cromodominio (un dominio que se une específicamente a metil-lisina) en la proteína represiva transcripcionalmente HP1 recluta regiones metiladas de HP1 a K9. Un ejemplo que parece refutar este modelo biofísico de metilación es que la tri-metilación de la histona H3 en la lisina 4 está fuertemente asociada con (y es necesaria para la activación transcripcional completa). La tri-metilación, en este caso, introduciría una carga positiva fija en la cola.
Se ha demostrado que la histona lisina metiltransferasa (KMT) es responsable de esta actividad de metilación en el patrón de las histonas H3 y H4. Esta enzima utiliza un sitio catalíticamente activo llamado dominio SET (supresor de variegación, potenciador de zeste, Trithorax). El dominio SET es una secuencia de 130 aminoácidos que participa en la modulación de las actividades génicas. Se ha demostrado que este dominio se une a la cola de la histona y provoca la metilación de la histona. [54]
Es probable que las diferentes modificaciones de las histonas funcionen de diferentes maneras; Es probable que la acetilación en una posición funcione de manera diferente a la acetilación en otra posición. Además, pueden ocurrir múltiples modificaciones al mismo tiempo, y estas modificaciones pueden trabajar juntas para cambiar el comportamiento del nucleosoma . La idea de que múltiples modificaciones dinámicas regulan la transcripción de genes de una manera sistemática y reproducible se denomina código de histonas , aunque la idea de que el estado de las histonas puede leerse linealmente como un portador de información digital ha sido ampliamente desacreditada. Uno de los sistemas mejor entendidos que orquesta el silenciamiento basado en cromatina es el silenciamiento basado en la proteína SIR de los loci de apareamiento ocultos de levadura HML y HMR.
La metilación del ADN ocurre con frecuencia en secuencias repetidas y ayuda a suprimir la expresión y movilidad de ' elementos transponibles ': [55] Debido a que la 5-metilcitosina puede desaminarse espontáneamente (reemplazando nitrógeno por oxígeno) a timidina , los sitios CpG con frecuencia mutan y se vuelven raros en el genoma, excepto en las islas CpG donde permanecen sin metilar. Por tanto, los cambios epigenéticos de este tipo tienen el potencial de dirigir el aumento de las frecuencias de mutación genética permanente. Se sabe que los patrones de metilación del ADN se establecen y modifican en respuesta a factores ambientales mediante una interacción compleja de al menos tres metiltransferasas de ADN independientes , DNMT1, DNMT3A y DNMT3B, cuya pérdida es letal en ratones. [56] DNMT1 es la metiltransferasa más abundante en las células somáticas, [57] se localiza en focos de replicación, [58] tiene una preferencia de 10 a 40 veces por el ADN hemimetilado e interactúa con el antígeno nuclear de la célula en proliferación (PCNA). [59]
Al modificar preferentemente el ADN hemimetilado, DNMT1 transfiere patrones de metilación a una hebra recién sintetizada después de la replicación del ADN y, por lo tanto, a menudo se la denomina metiltransferasa de "mantenimiento". [60] DNMT1 es esencial para el desarrollo embrionario adecuado, la impronta y la inactivación de X. [56] [61] Para enfatizar la diferencia entre este mecanismo molecular de herencia y el mecanismo canónico de transmisión de información genética de Watson-Crick, se introdujo el término "plantilla epigenética". [62] Además, además del mantenimiento y transmisión de estados de ADN metilado, el mismo principio podría funcionar en el mantenimiento y transmisión de modificaciones de histonas e incluso estados hereditarios citoplasmáticos ( estructurales ). [63]
Las histonas H3 y H4 también se pueden manipular mediante desmetilación usando histona lisina desmetilasa (KDM). Esta enzima recientemente identificada tiene un sitio catalíticamente activo llamado dominio Jumonji (JmjC). La desmetilación ocurre cuando JmjC utiliza múltiples cofactores para hidroxilar el grupo metilo, eliminándolo así. JmjC es capaz de desmetilar sustratos mono, di y trimetilados. [64]
Las regiones cromosómicas pueden adoptar estados alternativos estables y hereditarios que dan como resultado una expresión génica biestable sin cambios en la secuencia de ADN. El control epigenético a menudo se asocia con modificaciones covalentes alternativas de histonas. [65] Se sugiere que la estabilidad y heredabilidad de los estados de regiones cromosómicas más grandes implican una retroalimentación positiva en la que los nucleosomas modificados reclutan enzimas que modifican de manera similar los nucleosomas cercanos. [66] Aquí se encuentra un modelo estocástico simplificado para este tipo de epigenética. [67] [68]
Se ha sugerido que la regulación transcripcional basada en cromatina podría estar mediada por el efecto de ARN pequeños. Los ARN de interferencia pequeños pueden modular la expresión de genes transcripcionales mediante la modulación epigenética de los promotores dirigidos . [69]
Transcripciones de ARN
A veces, un gen, después de activarse, transcribe un producto que (directa o indirectamente) mantiene la actividad de ese gen. Por ejemplo, Hnf4 y MyoD mejoran la transcripción de muchos genes específicos del hígado y del músculo, respectivamente, incluido el propio, a través de la actividad del factor de transcripción de las proteínas que codifican. La señalización de ARN incluye el reclutamiento diferencial de una jerarquía de complejos genéricos modificadores de cromatina y metiltransferasas de ADN a loci específicos por ARN durante la diferenciación y el desarrollo. [70] Otros cambios epigenéticos están mediados por la producción de diferentes formas de empalme de ARN o por la formación de ARN bicatenario ( ARNi ). Los descendientes de la célula en la que se activó el gen heredarán esta actividad, incluso si el estímulo original para la activación del gen ya no está presente. Estos genes a menudo se activan o desactivan mediante la transducción de señales , aunque en algunos sistemas donde los sincitios o las uniones gap son importantes, el ARN puede extenderse directamente a otras células o núcleos por difusión . La madre aporta una gran cantidad de ARN y proteínas al cigoto durante la ovogénesis o mediante las células nodrizas , lo que da lugar a fenotipos de efecto materno . El padre transmite una cantidad menor de ARN de esperma, pero hay evidencia reciente de que esta información epigenética puede conducir a cambios visibles en varias generaciones de descendientes. [71]
MicroARN
Los microARN (miARN) son miembros de ARN no codificantes que varían en tamaño de 17 a 25 nucleótidos. Los miARN regulan una gran variedad de funciones biológicas en plantas y animales. [72] Hasta ahora, en 2013, se han descubierto alrededor de 2000 miARN en humanos y estos se pueden encontrar en línea en una base de datos de miARN. [73] Cada miARN expresado en una célula puede apuntar a alrededor de 100 a 200 ARN mensajeros (ARNm) que regula negativamente. [74] La mayor parte de la regulación a la baja de los ARNm se produce al provocar la desintegración del ARNm objetivo, mientras que se produce cierta regulación a la baja en el nivel de traducción en proteína. [75]
Parece que alrededor del 60% de los genes que codifican proteínas humanas están regulados por miARN. [76] Muchos miARN están regulados epigenéticamente. Aproximadamente el 50% de los genes de miARN están asociados con islas CpG , [72] que pueden ser reprimidas por metilación epigenética. La transcripción de islas CpG metiladas se reprime fuerte y heredablemente. [77] Otros miARN están regulados epigenéticamente por modificaciones de histonas o por metilación de ADN y modificación de histonas combinadas. [72]
ARNm
En 2011, se demostró que la metilación del ARNm juega un papel fundamental en la homeostasis energética humana . Se ha demostrado que el gen FTO asociado a la obesidad puede desmetilar la N6-metiladenosina en el ARN. [78] [79]
ARNs
Los ARNs son pequeños (50–250 nucleótidos), fragmentos de ARN no codificantes altamente estructurados que se encuentran en las bacterias. Controlan la expresión génica, incluidos los genes de virulencia en patógenos, y se consideran nuevos objetivos en la lucha contra las bacterias resistentes a los medicamentos. [80] Desempeñan un papel importante en muchos procesos biológicos, uniéndose a objetivos de ARNm y proteínas en procariotas. Sus análisis filogenéticos, por ejemplo a través de interacciones diana ARNm-ARNm o propiedades de unión a proteínas , se utilizan para construir bases de datos completas. [81] También se construyen mapas de genes de ARNs basados en sus objetivos en los genomas microbianos. [82]
Priones
Los priones son formas infecciosas de proteínas . En general, las proteínas se pliegan en unidades discretas que realizan funciones celulares distintas, pero algunas proteínas también son capaces de formar un estado conformacional infeccioso conocido como prión. Aunque a menudo se considera en el contexto de una enfermedad infecciosa , los priones se definen de manera más vaga por su capacidad para convertir catalíticamente otras versiones en estado nativo de la misma proteína en un estado conformacional infeccioso. Es en este último sentido que pueden verse como agentes epigenéticos capaces de inducir un cambio fenotípico sin una modificación del genoma. [83]
Algunos consideran que los priones fúngicos son epigenéticos porque el fenotipo infeccioso causado por el prión puede heredarse sin modificar el genoma. PSI + y URE3, descubiertos en levaduras en 1965 y 1971, son los dos mejor estudiados de este tipo de priones. [84] [85] Los priones pueden tener un efecto fenotípico a través del secuestro de proteínas en agregados, reduciendo así la actividad de esa proteína. En las células PSI +, la pérdida de la proteína Sup35 (que participa en la terminación de la traducción) hace que los ribosomas tengan una mayor tasa de lectura de los codones de terminación , un efecto que da como resultado la supresión de mutaciones sin sentido en otros genes. [86] La capacidad de Sup35 para formar priones puede ser un rasgo conservado. Podría conferir una ventaja adaptativa al otorgar a las células la capacidad de cambiar a un estado PSI + y expresar características genéticas inactivas normalmente terminadas por mutaciones del codón de parada. [87] [88] [89] [90]
Herencia estructural
En ciliados como Tetrahymena y Paramecium , las células genéticamente idénticas muestran diferencias hereditarias en los patrones de filas ciliares en su superficie celular. Los patrones alterados experimentalmente se pueden transmitir a las células hijas. Parece que las estructuras existentes actúan como plantillas para nuevas estructuras. Los mecanismos de dicha herencia no están claros, pero existen razones para suponer que los organismos multicelulares también usan estructuras celulares existentes para ensamblar otras nuevas. [91] [92] [93]
Posicionamiento de nucleosomas
Los genomas eucariotas tienen numerosos nucleosomas . La posición del nucleosoma no es aleatoria y determina la accesibilidad del ADN a las proteínas reguladoras. Se ha demostrado que los promotores activos en diferentes tejidos tienen diferentes características de posicionamiento de nucleosomas. [94] Esto determina diferencias en la expresión génica y la diferenciación celular. Se ha demostrado que al menos algunos nucleosomas se retienen en los espermatozoides (donde la mayoría, pero no todas, las histonas son reemplazadas por protaminas ). Por tanto, el posicionamiento de los nucleosomas es hasta cierto punto hereditario. Estudios recientes han descubierto conexiones entre el posicionamiento de los nucleosomas y otros factores epigenéticos, como la metilación y la hidroximetilación del ADN. [95]
Arquitectura genómica
La configuración tridimensional del genoma (el genoma 3D) es compleja, dinámica y crucial para regular la función genómica y los procesos nucleares como la replicación del ADN, la transcripción y la reparación del daño del ADN.
Funciones y consecuencias
Desarrollo
La epigenética del desarrollo se puede dividir en epigenesia predeterminada y probabilística. La epigénesis predeterminada es un movimiento unidireccional desde el desarrollo estructural en el ADN hasta la maduración funcional de la proteína. "Predeterminado" aquí significa que el desarrollo está programado y es predecible. La epigénesis probabilística, por otro lado, es un desarrollo de estructura-función bidireccional con experiencias y desarrollo de moldeo externo. [96]
La herencia epigenética somática, particularmente a través de modificaciones covalentes de ADN e histonas y reposicionamiento de nucleosomas , es muy importante en el desarrollo de organismos eucariotas multicelulares. [95] La secuencia del genoma es estática (con algunas excepciones notables), pero las células se diferencian en muchos tipos diferentes, que realizan diferentes funciones y responden de manera diferente al entorno y la señalización intercelular. Por lo tanto, a medida que los individuos se desarrollan, los morfógenos activan o silencian los genes de una manera epigenéticamente hereditaria, dando a las células un recuerdo. En los mamíferos, la mayoría de las células se diferencian terminalmente, y solo las células madre retienen la capacidad de diferenciarse en varios tipos de células ("totipotencia" y "multipotencia"). En los mamíferos , algunas células madre continúan produciendo células recién diferenciadas a lo largo de la vida, como en la neurogénesis , pero los mamíferos no pueden responder a la pérdida de algunos tejidos, por ejemplo, la incapacidad de regenerar las extremidades, de lo que son capaces algunos otros animales. Las modificaciones epigenéticas regulan la transición de las células madre neurales a las células progenitoras gliales (por ejemplo, la diferenciación en oligodendrocitos está regulada por la desacetilación y metilación de histonas. [97] A diferencia de los animales, las células vegetales no se diferencian terminalmente, permaneciendo totipotentes con la capacidad de producir surgir a una nueva planta individual. Si bien las plantas utilizan muchos de los mismos mecanismos epigenéticos que los animales, como la remodelación de la cromatina , se ha planteado la hipótesis de que algunos tipos de células vegetales no utilizan o requieren "memorias celulares", lo que restablece sus patrones de expresión génica. utilizando información posicional del entorno y las células circundantes para determinar su destino. [98]
Los cambios epigenéticos pueden ocurrir en respuesta a la exposición ambiental; por ejemplo, la suplementación dietética materna con genisteína (250 mg / kg) tiene cambios epigenéticos que afectan la expresión del gen agutí , lo que afecta el color de su pelaje, el peso y la propensión a desarrollar cáncer. [99] [100] [101] La investigación en curso se centra en explorar el impacto de otros teratógenos conocidos , como la embriopatía diabética , en las firmas de metilación . [102]
Los controvertidos resultados de un estudio sugirieron que las experiencias traumáticas podrían producir una señal epigenética que puede transmitirse a las generaciones futuras. Los ratones fueron entrenados, usando golpes en los pies, para temer el olor a flor de cerezo. Los investigadores informaron que la descendencia de los ratones tenía una mayor aversión a este olor específico. [103] [104] Sugirieron cambios epigenéticos que aumentan la expresión génica, en lugar de en el propio ADN, en un gen, M71, que gobierna el funcionamiento de un receptor de olor en la nariz que responde específicamente a este olor a flor de cerezo. Hubo cambios físicos que se correlacionaron con la función olfativa (olfato) en los cerebros de los ratones entrenados y sus descendientes. Se informaron varias críticas, incluido el bajo poder estadístico del estudio como evidencia de alguna irregularidad, como el sesgo en la presentación de resultados. [105] Debido a los límites del tamaño de la muestra, existe la probabilidad de que un efecto no se demuestre dentro de la significación estadística, incluso si existe. La crítica sugirió que la probabilidad de que todos los experimentos informados muestren resultados positivos si se siguió un protocolo idéntico, asumiendo que existen los efectos declarados, es simplemente del 0,4%. Los autores tampoco indicaron qué ratones eran hermanos y trataron a todos los ratones como estadísticamente independientes. [106] Los investigadores originales señalaron resultados negativos en el apéndice del artículo que la crítica omitió en sus cálculos, y se comprometieron a rastrear qué ratones eran hermanos en el futuro. [107]
Transgeneracional
Los mecanismos epigenéticos fueron una parte necesaria del origen evolutivo de la diferenciación celular . [108] [ necesita una cita para verificar ] Aunque generalmente se piensa que la epigenética en organismos multicelulares es un mecanismo involucrado en la diferenciación, con patrones epigenéticos "reiniciados" cuando los organismos se reproducen, ha habido algunas observaciones de herencia epigenética transgeneracional (por ejemplo, el fenómeno de paramutación observada en maíz ). Aunque la mayoría de estos rasgos epigenéticos multigeneracionales se pierden gradualmente a lo largo de varias generaciones, existe la posibilidad de que la epigenética multigeneracional pueda ser otro aspecto de la evolución y la adaptación. Como se mencionó anteriormente, algunos definen la epigenética como heredable.
Una línea germinal secuestrada o barrera de Weismann es específica de los animales, y la herencia epigenética es más común en plantas y microbios. Eva Jablonka , Marion J. Lamb y Étienne Danchin han argumentado que estos efectos pueden requerir mejoras en el marco conceptual estándar de la síntesis moderna y han pedido una síntesis evolutiva extendida . [109] [110] [111] Otros biólogos evolutivos, como John Maynard Smith , han incorporado la herencia epigenética en modelos de genética de poblaciones [112] o son abiertamente escépticos de la síntesis evolutiva extendida ( Michael Lynch ). [113] Thomas Dickins y Qazi Rahman afirman que los mecanismos epigenéticos como la metilación del ADN y la modificación de histonas se heredan genéticamente bajo el control de la selección natural y, por lo tanto, encajan en la "síntesis moderna" anterior . [114]
Dos formas importantes en las que la herencia epigenética puede diferir de la herencia genética tradicional, con importantes consecuencias para la evolución, son:
- las tasas de epimutación pueden ser mucho más rápidas que las tasas de mutación [115]
- las epimutaciones son más fácilmente reversibles [116]
En las plantas, las mutaciones hereditarias de metilación del ADN tienen 100.000 veces más probabilidades de ocurrir en comparación con las mutaciones del ADN. [117] Un elemento heredado epigenéticamente, como el sistema PSI + , puede actuar como un "intermedio", lo suficientemente bueno para la adaptación a corto plazo que permite que el linaje sobreviva el tiempo suficiente para que la mutación y / o recombinación asimile genéticamente el fenotípico adaptativo. cambio. [118] La existencia de esta posibilidad aumenta la capacidad de evolución de una especie.
Se han informado más de 100 casos de fenómenos de herencia epigenética transgeneracional en una amplia gama de organismos, incluidos procariotas, plantas y animales. [119] Por ejemplo, las mariposas de capa de luto cambiarán de color a través de cambios hormonales en respuesta a la experimentación de temperaturas variables. [120]
El hongo filamentoso Neurospora crassa es un sistema modelo prominente para comprender el control y la función de la metilación de la citosina. En este organismo, la metilación del ADN se asocia con reliquias de un sistema de defensa del genoma llamado RIP (mutación puntual inducida por repetición) y silencia la expresión génica al inhibir el alargamiento de la transcripción. [121]
El PSI del prión de levadura se genera mediante un cambio conformacional de un factor de terminación de la traducción, que luego es heredado por las células hijas. Esto puede proporcionar una ventaja de supervivencia en condiciones adversas, ejemplificando la regulación epigenética que permite que los organismos unicelulares respondan rápidamente al estrés ambiental. Los priones pueden verse como agentes epigenéticos capaces de inducir un cambio fenotípico sin modificar el genoma. [122]
La detección directa de marcas epigenéticas en microorganismos es posible con la secuenciación en tiempo real de una sola molécula , en la que la sensibilidad de la polimerasa permite medir la metilación y otras modificaciones a medida que se secuencia una molécula de ADN. [123] Varios proyectos han demostrado la capacidad de recopilar datos epigenéticos de todo el genoma en bacterias. [124] [125] [126] [127]
Epigenética en bacterias
Si bien la epigenética es de fundamental importancia en los eucariotas , especialmente en los metazoos , desempeña un papel diferente en las bacterias. Lo más importante es que los eucariotas utilizan mecanismos epigenéticos principalmente para regular la expresión génica, lo que las bacterias rara vez hacen. Sin embargo, las bacterias hacen un uso generalizado de la metilación del ADN posreplicativa para el control epigenético de las interacciones ADN-proteína. Las bacterias también utilizan la metilación de la adenina del ADN (en lugar de la metilación de la citosina del ADN ) como señal epigenética. La metilación del ADN adenina es importante en la virulencia de las bacterias en organismos como Escherichia coli , Salmonella , Vibrio , Yersinia , Haemophilus y Brucella . En Alphaproteobacteria , la metilación de la adenina regula el ciclo celular y acopla la transcripción de genes a la replicación del ADN. En Gammaproteobacteria , la metilación de adenina proporciona señales para la replicación del ADN, la segregación de cromosomas, la reparación de errores de apareamiento, el empaquetamiento de bacteriófagos, la actividad transposasa y la regulación de la expresión génica. [122] [128] Existe un interruptor genético que controla Streptococcus pneumoniae (el neumococo) que permite que la bacteria cambie aleatoriamente sus características en seis estados alternativos que podrían allanar el camino hacia vacunas mejoradas. Cada forma se genera aleatoriamente mediante un sistema de metilación de fase variable. La capacidad del neumococo para causar infecciones mortales es diferente en cada uno de estos seis estados. Existen sistemas similares en otros géneros bacterianos. [129] En Firmicutes como Clostridioides difficile , la metilación de adenina regula la esporulación , la formación de biopelículas y la adaptación del huésped. [130]
Medicamento
La epigenética tiene muchas y variadas aplicaciones médicas potenciales. [131] En 2008, los Institutos Nacionales de Salud anunciaron que se habían destinado $ 190 millones para la investigación de la epigenética durante los próximos cinco años. Al anunciar la financiación, los funcionarios del gobierno señalaron que la epigenética tiene el potencial de explicar los mecanismos del envejecimiento, el desarrollo humano y los orígenes del cáncer, las enfermedades cardíacas, las enfermedades mentales y varias otras afecciones. Algunos investigadores, como Randy Jirtle , Ph.D., del Centro Médico de la Universidad de Duke, creen que la epigenética puede, en última instancia, tener un papel más importante en las enfermedades que la genética. [132]
mellizos
Las comparaciones directas de gemelos idénticos constituyen un modelo óptimo para interrogar la epigenética ambiental. En el caso de los seres humanos con diferentes exposiciones ambientales, los gemelos monocigóticos (idénticos) eran epigenéticamente indistinguibles durante sus primeros años, mientras que los gemelos mayores tenían diferencias notables en el contenido general y la distribución genómica del ADN de 5-metilcitosina y la acetilación de histonas. [8] Los pares de gemelos que habían pasado menos de su vida juntos y / o tenían mayores diferencias en sus antecedentes médicos fueron los que mostraron las mayores diferencias en sus niveles de ADN de 5-metilcitosina y acetilación de las histonas H3 y H4. [133]
Los gemelos dicigóticos (fraternos) y monocigóticos (idénticos) muestran evidencia de influencia epigenética en humanos. [133] [134] [135] Las diferencias en la secuencia de ADN que serían abundantes en un estudio basado en un solo ejemplar no interfieren con el análisis. Las diferencias ambientales pueden producir efectos epigenéticos a largo plazo, y los diferentes subtipos de gemelos monocigóticos del desarrollo pueden ser diferentes con respecto a su susceptibilidad a ser discordantes desde un punto de vista epigenético. [136]
Un estudio de alto rendimiento, que denota tecnología que analiza marcadores genéticos extensos, se centró en las diferencias epigenéticas entre gemelos monocigóticos para comparar cambios globales y específicos de locus en la metilación del ADN y modificaciones de histonas en una muestra de 40 pares de gemelos monocigóticos. [133] En este caso, solo se estudiaron pares de gemelos sanos, pero se representó un amplio rango de edades, entre 3 y 74 años. Una de las principales conclusiones de este estudio fue que existe una acumulación de diferencias epigenéticas dependientes de la edad entre los dos hermanos de pares de gemelos. Esta acumulación sugiere la existencia de una "deriva" epigenética. La deriva epigenética es el término que se le da a las modificaciones epigenéticas que ocurren como una función directa con la edad. Si bien la edad es un factor de riesgo conocido para muchas enfermedades, se ha descubierto que la metilación relacionada con la edad ocurre de manera diferente en sitios específicos a lo largo del genoma. Con el tiempo, esto puede resultar en diferencias medibles entre la edad biológica y cronológica. Se ha descubierto que los cambios epigenéticos reflejan el estilo de vida y pueden actuar como biomarcadores funcionales de la enfermedad antes de que se alcance el umbral clínico. [137]
Un estudio más reciente, en el que se analizaron 114 gemelos monocigóticos y 80 gemelos dicigóticos para determinar el estado de metilación del ADN de alrededor de 6000 regiones genómicas únicas, concluyó que la similitud epigenética en el momento de la división del blastocisto también puede contribuir a las similitudes fenotípicas en los co-gemelos monocigóticos. Esto apoya la idea de que el microambiente en las primeras etapas del desarrollo embrionario puede ser muy importante para el establecimiento de marcas epigenéticas. [134] La enfermedad genética congénita se conoce bien y está claro que la epigenética puede desempeñar un papel, por ejemplo, en el caso del síndrome de Angelman y el síndrome de Prader-Willi . Estas son enfermedades genéticas normales causadas por deleciones de genes o inactivación de los genes, pero son inusualmente comunes porque los individuos son esencialmente hemicigóticos debido a la impronta genómica y, por lo tanto, la desactivación de un solo gen es suficiente para causar la enfermedad, donde la mayoría de los casos requerirían ambas copias para ser noqueado. [138]
Huella genética
Algunos trastornos humanos están asociados con la impronta genómica , un fenómeno en los mamíferos en el que el padre y la madre contribuyen con diferentes patrones epigenéticos para loci genómicos específicos en sus células germinales . [139] El caso más conocido de impronta en los trastornos humanos es el síndrome de Angelman y el síndrome de Prader-Willi ; ambos pueden ser producidos por la misma mutación genética, deleción parcial del cromosoma 15q y el síndrome particular que se desarrollará depende de si el la mutación se hereda de la madre del niño o de su padre. [140] Esto se debe a la presencia de impronta genómica en la región. El síndrome de Beckwith-Wiedemann también se asocia con la impronta genómica, a menudo causada por anomalías en la impronta genómica materna de una región del cromosoma 11.
La proteína de unión a metil CpG 2 ( MeCP2 ) es un regulador transcripcional que debe fosforilarse antes de liberarse del promotor BDNF , lo que permite la transcripción. El síndrome de Rett se basa en mutaciones en el gen MeCP2 a pesar de que no se han encontrado cambios a gran escala en la expresión de MeCP2 en los análisis de microarrays. El BDNF está regulado a la baja en el mutante MECP2, lo que da como resultado el síndrome de Rett, así como el aumento de la senescencia neural temprana y la acumulación de ADN dañado. [141]
En el estudio de Överkalix , los nietos paternos (pero no maternos) [142] de hombres suecos que estuvieron expuestos durante la preadolescencia a la hambruna en el siglo XIX tenían menos probabilidades de morir de enfermedad cardiovascular. Si la comida era abundante, la mortalidad por diabetes en los nietos aumentaba, lo que sugiere que se trataba de una herencia epigenética transgeneracional. [143] Se observó el efecto opuesto para las hembras: las nietas paternas (pero no maternas) de mujeres que experimentaron hambruna mientras estaban en el útero (y, por lo tanto, mientras se formaban sus óvulos) vivieron una vida más corta en promedio. [144]
Cáncer
Una variedad de mecanismos epigenéticos se pueden alterar en diferentes tipos de cáncer. Las alteraciones epigenéticas de los genes de reparación del ADN o los genes de control del ciclo celular son muy frecuentes en los cánceres esporádicos (no de línea germinal), siendo significativamente más comunes que las mutaciones de línea germinal (familiares) en estos cánceres esporádicos. [145] [146] Las alteraciones epigenéticas son importantes en la transformación celular en cáncer, y su manipulación es muy prometedora para la prevención, detección y terapia del cáncer. [147] [148] Varios medicamentos que tienen un impacto epigenético se utilizan en varias de estas enfermedades. Estos aspectos de la epigenética se abordan en la epigenética del cáncer .
Cicatrización de heridas diabéticas
Las modificaciones epigenéticas han permitido comprender mejor la fisiopatología de diferentes enfermedades. Aunque están fuertemente asociados con el cáncer, su papel en otras condiciones patológicas es de igual importancia. Parece que el entorno hiperglucémico podría imprimir tales cambios a nivel genómico, que los macrófagos están preparados para un estado proinflamatorio y podrían no mostrar ninguna alteración fenotípica hacia el tipo pro-curativo. Este fenómeno de polarización macrofágica alterada se asocia principalmente con todas las complicaciones diabéticas en un entorno clínico. A partir de 2018, varios informes revelan la relevancia de diferentes modificaciones epigenéticas con respecto a las complicaciones diabéticas. Tarde o temprano, con los avances en las herramientas biomédicas, la detección de biomarcadores como herramientas de pronóstico y diagnóstico en los pacientes podría emerger como enfoques alternativos. Vale la pena mencionar aquí que el uso de modificaciones epigenéticas como dianas terapéuticas justifica una evaluación preclínica y clínica exhaustiva antes de su uso. [149]
Ejemplos de fármacos que alteran la expresión génica a partir de eventos epigenéticos
El uso de antibióticos betalactámicos puede alterar la actividad del receptor de glutamato y la acción de la ciclosporina sobre múltiples factores de transcripción. Además, el litio puede afectar la autofagia de proteínas aberrantes, y los fármacos opioides a través del uso crónico pueden aumentar la expresión de genes asociados con fenotipos adictivos. [150]
Psicología y psiquiatría
Estrés en la vida temprana
En un innovador informe de 2003, Caspi y sus colegas demostraron que en una cohorte sólida de más de mil sujetos evaluados varias veces desde la edad preescolar hasta la edad adulta, los sujetos que portaban una o dos copias del alelo corto del polimorfismo del promotor del transportador de serotonina exhibían tasas más altas de depresión y tendencias suicidas en adultos cuando se exponen a maltrato infantil en comparación con homocigotos de alelos largos con igual exposición a ELS. [151]
La nutrición de los padres, la exposición en el útero al estrés o sustancias químicas que alteran el sistema endocrino , [152] los efectos maternos inducidos por el hombre, como la atracción de la calidad diferencial de la pareja y la edad materna y paterna, y el género de la descendencia, podrían influir en si una epimutación de la línea germinal es expresada en última instancia en la descendencia y el grado en que la herencia intergeneracional permanece estable a lo largo de la posteridad. [153] Sin embargo, no está claro si los efectos epigenéticos pueden transmitirse entre generaciones y en qué medida, especialmente en los seres humanos. [154] [155]
Adiccion
La adicción es un trastorno del sistema de recompensa del cerebro que surge a través de mecanismos transcripcionales y neuroepigenéticos y ocurre con el tiempo a partir de niveles crónicamente altos de exposición a un estímulo adictivo (p. Ej., Morfina, cocaína, relaciones sexuales, juegos de azar, etc.). [156] [157] [158] [159] Se ha observado en estudios preclínicos que la herencia epigenética transgeneracional de fenotipos adictivos ocurre. [160] [161] Sin embargo, aún no se ha establecido evidencia sólida en apoyo de la persistencia de los efectos epigenéticos a lo largo de múltiples generaciones en humanos; por ejemplo, un efecto epigenético de la exposición prenatal al tabaquismo que se observa en los bisnietos que no habían estado expuestos. [154]
Mientras tanto, sin embargo, se ha ido acumulando evidencia de que el uso de Cannabis por parte de las madres durante - y también por ambos padres antes - del embarazo conduce a alteraciones epigenéticas en los recién nacidos que se sabe que se asocian con un mayor riesgo de desarrollar trastornos psiquiátricos más adelante durante su embarazo. vidas, como el autismo , el TDAH , la esquizofrenia , el comportamiento adictivo y otros. [162] [163] [164] [165]
Depresión
La herencia epigenética de fenotipos relacionados con la depresión también se ha informado en un estudio preclínico. [166] La herencia de los rasgos paternos inducidos por el estrés a través de generaciones involucró pequeñas señales de ARN no codificantes transmitidas a través de la línea germinal paterna.
Investigar
Las dos formas de información hereditaria, a saber, genética y epigenética, se denominan colectivamente herencia dual. Los miembros de la familia APOBEC / AID de citosina desaminasas pueden influir simultáneamente en la herencia genética y epigenética utilizando mecanismos moleculares similares, y pueden ser un punto de interferencia entre estos procesos conceptualmente compartimentados. [167]
Los antibióticos fluoroquinolónicos inducen cambios epigenéticos en las células de los mamíferos a través de la quelación del hierro . Esto conduce a efectos epigenéticos a través de la inhibición de dioxigenasas dependientes de α-cetoglutarato que requieren hierro como cofactor. [168]
Se aplican varios agentes farmacológicos para la producción de células madre pluripotentes inducidas (iPSC) o para mantener el fenotípico de las células madre embrionarias (ESC) mediante un enfoque epigenético. Las células madre adultas, como las células madre de la médula ósea, también han mostrado un potencial para diferenciarse en células cardíacas competentes cuando se tratan con el inhibidor de la histona metiltransferasa G9a BIX01294. [169] [170]
Pseudociencia
Debido a que la epigenética se encuentra en las primeras etapas de desarrollo como ciencia y al sensacionalismo que la rodea en los medios públicos, David Gorski y el genetista Adam Rutherford aconsejaron precaución contra la proliferación de conclusiones falsas y pseudocientíficas por parte de autores de la nueva era que hacen sugerencias infundadas de que los genes de una persona y la salud se puede manipular mediante el control mental . El uso indebido del término científico por autores charlatanes ha producido desinformación entre el público en general. [2] [171]
Ver también
- Efecto Baldwin
- Epigenética conductual
- Efectos biológicos de la radiación sobre el epigenoma.
- Epigenética computacional
- Contribución de las modificaciones epigenéticas a la evolución
- Epigénesis (biología)
- La epigenética en la ciencia forense
- Terapia epigenética
- Epigenética de enfermedades neurodegenerativas
- Genética
- Lamarckismo
- Nutriepigenómica
- Variedad de efecto de posición
- Preformacionismo
- Epitipo somático
- Matriz genética sintética
- Memoria transcripcional
- Herencia epigenética transgeneracional
Referencias
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Conclusiones
ΔFosB es un factor de transcripción esencial implicado en las vías moleculares y conductuales de la adicción después de la exposición repetida a drogas. Se conoce bien la formación de ΔFosB en múltiples regiones del cerebro y la vía molecular que conduce a la formación de complejos AP-1. El establecimiento de un propósito funcional para ΔFosB ha permitido una mayor determinación de algunos de los aspectos clave de sus cascadas moleculares, que involucran efectores como GluR2 (87,88), Cdk5 (93) y NFkB (100). Además, muchos de estos cambios moleculares identificados ahora están directamente relacionados con los cambios estructurales, fisiológicos y de comportamiento observados después de la exposición crónica a fármacos (60,95,97,102). Los estudios epigenéticos han abierto nuevas fronteras de investigación que investigan las funciones moleculares de ΔFosB, y los avances recientes han ilustrado la función de ΔFosB actuando sobre el ADN y las histonas, verdaderamente como un "interruptor molecular" (34). Como consecuencia de nuestra mejor comprensión de ΔFosB en la adicción, es posible evaluar el potencial adictivo de los medicamentos actuales (119), así como utilizarlo como un biomarcador para evaluar la eficacia de las intervenciones terapéuticas (121,122,124). Algunas de estas intervenciones propuestas tienen limitaciones (125) o están en su infancia (75). Sin embargo, se espera que algunos de estos hallazgos preliminares puedan conducir a tratamientos innovadores, que son muy necesarios en la adicción. - ^ Biliński P, Wojtyła A, Kapka-Skrzypczak L, Chwedorowicz R, Cyranka M, Studziński T (2012). "Regulación epigenética en la drogadicción". Anales de Medicina Agrícola y Ambiental . 19 (3): 491–6. PMID 23020045 .
Por estas razones, ΔFosB se considera un factor de transcripción primario y causante en la creación de nuevas conexiones neuronales en el centro de recompensa, la corteza prefrontal y otras regiones del sistema límbico. Esto se refleja en el aumento, estable y duradero del nivel de sensibilidad a la cocaína y otras drogas, y en la tendencia a recaer incluso después de largos períodos de abstinencia. Estas redes recién construidas funcionan de manera muy eficiente a través de nuevas vías tan pronto como se toman más drogas de abuso ... De esta manera, la inducción de la expresión del gen CDK5 ocurre junto con la supresión del gen G9A que codifica la dimetiltransferasa que actúa sobre la histona H3. Se puede observar un mecanismo de retroalimentación en la regulación de estos 2 factores cruciales que determinan la respuesta epigenética adaptativa a la cocaína. Esto depende de que ΔFosB inhiba la expresión del gen G9a, es decir, la síntesis de H3K9me2 que a su vez inhibe los factores de transcripción para ΔFosB. Por este motivo, la hiperexpresión observada de G9a, que asegura altos niveles de la forma dimetilada de la histona H3, elimina los efectos estructurales y de plasticidad neuronal provocados por la cocaína mediante esta retroalimentación que bloquea la transcripción de ΔFosB.
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- ^ "Epigenética: no significa lo que los charlatanes creen que significa" . Medicina basada en la ciencia.
Otras lecturas
- Haque FN, Gottesman II, Wong AH (mayo de 2009). "No es realmente idéntico: diferencias epigenéticas en gemelos monocigóticos e implicaciones para los estudios de gemelos en psiquiatría". Revista Estadounidense de Genética Médica. Parte C, Seminarios de Genética Médica . 151C (2): 136–41. doi : 10.1002 / ajmg.c.30206 . PMID 19378334 . S2CID 205327825 .
enlaces externos
- "Epigenética y herencia" . learn.genetics.utah.edu . Consultado el 17 de abril de 2019 .
- El Proyecto Epigenoma Humano (HEP)
- La Red de Excelencia Epigenome (NoE)
- Consorcio Canadiense de Investigación en Epigenética, Medio Ambiente y Salud (CEEHRC)
- The Epigenome Network of Excellence (NoE) - sitio público internacional
- "El ADN no es el destino" : artículo de portada de la revista Discover
- "El fantasma en tus genes" , Horizon (2005), BBC
- Artículo de epigenética en Hopkins Medicine
- Hacia un mapa global de variación epigenética