Integración del VIH
El SIDA ("síndrome de inmunodeficiencia adquirida") es causado por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Las personas con VIH tienen lo que se conoce como "infección por VIH". Cuando el semen infectado , las secreciones vaginales o la sangre entran en contacto con las membranas mucosas o la piel rota de una persona no infectada, el VIH puede transferirse a la persona no infectada (" transferencia horizontal "), causando otra infección. Además, el VIH también puede transmitirse de mujeres embarazadas infectadas a su bebé no infectado durante el embarazo y / o el parto (" transmisión vertical "), o mediante la lactancia.. Como resultado de la infección por el VIH, una parte de estas personas progresará y desarrollará un SIDA clínicamente significativo.
El VIH es un retrovirus , que comprende una familia grande y diversa de virus de ARN que hacen una copia de ADN de su genoma de ARN después de la infección de una célula huésped . Un paso esencial en el ciclo de replicación del VIH-1 y otros retrovirus es la integración de este ADN viral en el ADN del huésped. El genoma de ARN de los viriones descendientes y el molde para la traducción de proteínas virales se forman cuando se transcribe el ADN viral integrado.
La integración del ADN del VIH en el ADN del huésped es un paso fundamental en el ciclo de vida del VIH. Comprender el proceso de integración proporcionará un marco para comprender mejor los múltiples sitios potenciales de intervención terapéutica para la infección por VIH y el SIDA. La enzima del VIH para insertar la versión de ADN de su genoma en el ADN de la célula huésped se denomina " integrasa ". La integrasa del VIH-1 cataliza la acción de "cortar y pegar" de recortar el ADN del huésped y unir el genoma proviral a los extremos recortados. Esta proteína, que tiene 288 aminoácidos de longitud, contiene tres "dominios", en este orden: [ cita requerida ]
1. Dominio terminal (N) amino: a veces denominado "dedo de zinc", el dominio terminal N está compuesto por los residuos conservados de HHCC, His y Cys , un motivo que sirve para unir zinc. La función del dominio N-terminal no está completamente clara, pero se cree que ayuda a la integrasa a formar multímeros (aglomeraciones fijas de múltiples moléculas de integrasa).
2. El dominio catalítico central (o "núcleo catalítico" ): el núcleo catalítico abarca la tríada catalítica DDE de aminoácidos, o residuos ácidos, que gestionan la unión con un metal divalente (generalmente Mg 2+ o Mn 2− ), formando la sitio catalítico activo . En el caso de la integrasa del VIH-1, los residuos son Asp64, Asp116 y Glu152. Este dominio también está bien conservado durante la evolución.
El dominio catalítico del VIH-1 parece dimérico en solución y en estructuras cristalinas. La gran superficie de la interfaz del dímero indica que es biológicamente significativa. Los sitios de inserción en cada hebra de ADN diana están separados por 5 pares de bases., que es paralelo a aproximadamente 15 Å para el ADN en forma de B helicoidal, lo que implica que el dominio catalítico (o la unidad funcional) de la integrasa debe contener un par de sitios activos separados por un espaciado similar. Dicho esto, el espaciado entre los sitios activos en el dímero virtualmente esférico, sin embargo, aparentemente no coincide muy bien con el espaciado entre los sitios de inserción en las dos cadenas de ADN diana, ya que el examen de las estructuras cristalinas parece revelar que el los sitios en los dímeros están separados por más de 30 Å cuando se miden en línea recta a través de las proteínas, y por una distancia aún mayor cuando se miden alrededor de la circunferencia del dímero. Bajo el supuesto de que la interfaz del dímero se conserva en el multímero de integrasa funcional,como mínimo debe requerirse un tetrámero de integrasa para que proceda la reacción de integración completa.[ cita requerida ]
