La hexoquinasa 3, también conocida como HK3, es una enzima que en los seres humanos está codificada por el gen HK3 en el cromosoma 5. [5] [6] Las hexoquinasas fosforilan la glucosa para producir glucosa-6-fosfato (G6P), el primer paso en la mayoría de las vías del metabolismo de la glucosa. . Este gen codifica la hexoquinasa 3. Similar a las hexoquinasas 1 y 2, esta enzima alostérica es inhibida por su producto glucosa-6-fosfato. [proporcionado por RefSeq, abril de 2009] [7]
HK3 | |||||||||||||||||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||||||||||||||||||||
Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | HK3 , HKIII, HXK3, hexoquinasa 3 | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 142570 MGI : 2670962 HomoloGene : 55633 GeneCards : HK3 | ||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
|
| |||||||||||||||||||||||
Ensembl |
|
| |||||||||||||||||||||||
UniProt |
|
| |||||||||||||||||||||||
RefSeq (ARNm) |
|
| |||||||||||||||||||||||
RefSeq (proteína) |
|
| |||||||||||||||||||||||
Ubicación (UCSC) | Crónicas 5: 176,88 - 176,9 Mb | Crónicas 13: 55,01 - 55,02 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
|
Estructura
HK3 es una de las cuatro isoformas de hexoquinasa altamente homólogas en células de mamíferos. [8] [9] [10] [11] Esta proteína tiene un peso molecular de 100 kDa y se compone de dos dominios muy similares 50-kDa en sus N- y terminales C . [9] [10] [11] [12] [13] Esta alta similitud, junto con la [ aclaración necesaria ] y la existencia de una hexoquinasa de 50 kDa ( HK4 ), sugiere que las hexoquinasas de 100 kDa se originaron a partir de un 50 Precursor de -kDa mediante duplicación de genes y ligadura en tándem. [10] [13] Al igual que con HK1 , solo el dominio C-terminal posee capacidad catalítica, mientras que se predice que el dominio N-terminal contiene sitios de unión de glucosa y G6P , así como una región de 32 residuos esencial para el plegamiento adecuado de proteínas . [9] [10] Además, la actividad catalítica depende de la interacción entre los dos dominios terminales. [10] A diferencia de HK1 y HK2 , HK3 carece de una secuencia de unión mitocondrial en su N-terminal. [10] [14] [15]
Función
Como isoforma citoplasmática de hexoquinasa y miembro de la familia de las quinasas de azúcar, HK3 cataliza el primer paso obligatorio y limitante de la velocidad del metabolismo de la glucosa, que es la fosforilación de glucosa dependiente de ATP a G6P. [10] [11] [16] Los niveles fisiológicos de G6P pueden regular este proceso al inhibir HK3 como retroalimentación negativa , aunque el fosfato inorgánico puede aliviar la inhibición de G6P. [9] [13] El fosfato inorgánico también puede regular directamente el HK3, y la doble regulación puede adaptarse mejor a sus funciones anabólicas . [9] Al fosforilar la glucosa, HK3 evita eficazmente que la glucosa salga de la célula y, por lo tanto, compromete la glucosa en el metabolismo energético. [9] [10] [12] [13] En comparación con HK1 y HK2, HK3 posee una mayor afinidad por la glucosa y se unirá al sustrato incluso a niveles fisiológicos, aunque esta unión puede ser atenuada por el ATP intracelular. [9] Excepcionalmente, la glucosa puede inhibir el HK3 en concentraciones elevadas. [14] [17] HK3 también es menos sensible a la inhibición de G6P. [9] [14]
A pesar de su falta de asociación mitocondrial, HK3 también funciona para proteger a la célula contra la apoptosis . [10] [16] La sobreexpresión de HK3 ha resultado en un aumento de los niveles de ATP, una disminución de la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS), una reducción atenuada del potencial de la membrana mitocondrial y una mayor biogénesis mitocondrial . En general, HK3 puede promover la supervivencia celular al controlar los niveles de ROS y aumentar la producción de energía. Actualmente, solo se sabe que la hipoxia induce la expresión de HK3 a través de una vía dependiente de HIF . La expresión inducible de HK3 indica su papel adaptativo en las respuestas metabólicas a los cambios en el entorno celular. [10]
En particular, HK3 se expresa de forma ubicua en los tejidos, aunque en una abundancia relativamente baja. [9] [10] [13] [17] Se han citado niveles de abundancia más altos en tejido pulmonar , renal e hepático . [9] [10] [14] Dentro de las células, HK3 se localiza en el citoplasma y supuestamente se une a la envoltura perinuclear . [10] [14] [15] HK3 es la hexoquinasa predominante en las células mieloides , particularmente en los granulocitos . [18]
Significación clínica
Se encuentra que HK3 se sobreexpresa en nódulos tiroideos foliculares malignos . Junto con ciclina A y galectina-3 , HK3 podría usarse como biomarcador de diagnóstico para detectar malignidad en pacientes. [16] [19] Mientras tanto, se encontró HK3 ser reprimidos en leucemia mieloide aguda (AML) células blásticas y leucemia aguda promielocítica (APL) pacientes. Se sabe que el factor de transcripción PU.1 activa directamente la transcripción del gen antiapoptótico BCL2A1 o inhibe la transcripción del supresor tumoral p53 para promover la supervivencia celular, y se propone que también active directamente la transcripción de HK3 durante la diferenciación de neutrófilos para apoyar la supervivencia celular a corto plazo de neutrófilos maduros . [15] Los reguladores que reprimen la expresión de HK3 en AML incluyen PML - RARA y CEBPA . [15] [18] Con respecto a la leucemia linfoblástica aguda (LLA), el análisis de enriquecimiento funcional reveló que HK3 es un gen clave y sugiere que HK3 comparte la función antiapoptótica con HK1 y HK2. [dieciséis]
Interacciones
Se sabe que el promotor HK3 interactúa con PU.1 , [15] PML - RARA , [15] y CEBPA . [18]
Mapa de ruta interactivo
Haga clic en genes, proteínas y metabolitos a continuación para enlazar con los artículos respectivos. [§ 1]
- ^ El mapa de ruta interactivo se puede editar en WikiPathways: "GlycolysisGluconeogenesis_WP534" .
Ver también
- Hexoquinasa
- HK1
- HK2
- Glucoquinasa
Referencias
- ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000160883 - Ensembl , mayo de 2017
- ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000025877 - Ensembl , mayo de 2017
- ^ "Referencia de PubMed humana:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ "Referencia de PubMed del ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ Furuta H, Nishi S, Le Beau MM, Fernald AA, Yano H, Bell GI (agosto de 1996). "Secuencia de ADNc de hexoquinasa III humana y asignación del gen de hexoquinasa III humana (HK3) a la banda del cromosoma 5q35.2 mediante hibridación in situ por fluorescencia". Genómica . 36 (1): 206–9. doi : 10.1006 / geno.1996.0448 . PMID 8812439 .
- ^ Colosimo A, Calabrese G, Gennarelli M, Ruzzo AM, Sangiuolo F, Magnani M, Palka G, Novelli G, Dallapiccola B (1996). "Asignación del gen de la hexoquinasa tipo 3 (HK3) a la banda de cromosomas humanos 5q35.3 por híbridos de células somáticas e hibridación in situ". Citogenética y Genética Celular . 74 (3): 187–8. doi : 10.1159 / 000134409 . PMID 8941369 .
- ^ "Entrez Gene: HK3 hexoquinasa 3 (glóbulo blanco)" .
- ^ Murakami K, Kanno H, Tancabelic J, Fujii H (2002). "Expresión génica y significado biológico de la hexoquinasa en células eritroides". Acta Haematologica . 108 (4): 204–9. doi : 10.1159 / 000065656 . PMID 12432216 . S2CID 23521290 .
- ^ a b c d e f g h yo j Okatsu K, Iemura S, Koyano F, Go E, Kimura M, Natsume T, Tanaka K, Matsuda N (noviembre de 2012). "La hexoquinasa HKI mitocondrial es un sustrato novedoso de la ubiquitina ligasa de Parkin". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 428 (1): 197–202. doi : 10.1016 / j.bbrc.2012.10.041 . PMID 23068103 .
- ^ a b c d e f g h yo j k l m Wyatt E, Wu R, Rabeh W, Park HW, Ghanefar M, Ardehali H (3 de noviembre de 2010). "Regulación y papel citoprotector de la hexoquinasa III" . PLOS ONE . 5 (11): e13823. doi : 10.1371 / journal.pone.0013823 . PMC 2972215 . PMID 21072205 .
- ^ a b c Reid S, Maestros C (1985). "Sobre las propiedades de desarrollo y las interacciones tisulares de la hexoquinasa". Mecanismos de envejecimiento y desarrollo . 31 (2): 197–212. doi : 10.1016 / s0047-6374 (85) 80030-0 . PMID 4058069 . S2CID 40877603 .
- ^ a b Aleshin AE, Zeng C, Bourenkov GP, Bartunik HD, Fromm HJ, Honzatko RB (enero de 1998). "El mecanismo de regulación de la hexoquinasa: nuevos conocimientos de la estructura cristalina de la hexoquinasa de cerebro humano recombinante complejado con glucosa y glucosa-6-fosfato". Estructura . 6 (1): 39–50. doi : 10.1016 / s0969-2126 (98) 00006-9 . PMID 9493266 .
- ^ a b c d e Printz RL, Osawa H, Ardehali H, Koch S, Granner DK (febrero de 1997). "Gen de la hexoquinasa II: estructura, regulación y organización promotora" . Transacciones de la sociedad bioquímica . 25 (1): 107–12. doi : 10.1042 / bst0250107 . PMID 9056853 . S2CID 1851264 .
- ^ a b c d e Lowes W, Walker M, Alberti KG, Agius L (enero de 1998). "Isoenzimas de hexoquinasa en hígado humano normal y cirrótico: supresión de glucoquinasa en cirrosis". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Temas generales . 1379 (1): 134–42. doi : 10.1016 / s0304-4165 (97) 00092-5 . PMID 9468341 .
- ^ a b c d e f Federzoni EA, Valk PJ, Torbett BE, Haferlach T, Löwenberg B, Fey MF, Tschan MP (mayo de 2012). "PU.1 está vinculando la enzima glucolítica HK3 en la diferenciación de neutrófilos y la supervivencia de las células APL" . Sangre . 119 (21): 4963–70. doi : 10.1182 / blood-2011-09-378117 . PMC 3367898 . PMID 22498738 .
- ^ a b c d Gao HY, Luo XG, Chen X, Wang JH (enero de 2015). "Identificación de genes clave que afectan el tiempo de supervivencia libre de enfermedad de la leucemia linfoblástica aguda pediátrica basada en análisis bioinformático". Glóbulos, moléculas y enfermedades . 54 (1): 38–43. doi : 10.1016 / j.bcmd.2014.08.002 . PMID 25172542 .
- ^ a b Cárdenas ML, Cornish-Bowden A , Ureta T (marzo de 1998). "Evolución y papel regulador de las hexoquinasas". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Investigación de células moleculares . 1401 (3): 242–64. doi : 10.1016 / s0167-4889 (97) 00150-x . PMID 9540816 .
- ^ a b c Federzoni EA, Humbert M, Torbett BE, Behre G, Fey MF, Tschan MP (3 de marzo de 2014). "Expresión de HK3 y KLF5 dependiente de CEBPA en AML primaria y durante la diferenciación de AML" . Informes científicos . 4 : 4261. doi : 10.1038 / srep04261 . PMC 3939455 . PMID 24584857 .
- ^ Hooft L, van der Veldt AA, Hoekstra OS, Boers M, Molthoff CF, van Diest PJ (febrero de 2008). "La hexoquinasa III, la ciclina A y la galectina-3 se sobreexpresan en los nódulos tiroideos foliculares malignos". Endocrinología clínica . 68 (2): 252–7. doi : 10.1111 / j.1365-2265.2007.03031.x . PMID 17868400 . S2CID 25298962 .
Otras lecturas
- Reid S, Maestros C (1985). "Sobre las propiedades de desarrollo y las interacciones tisulares de la hexoquinasa". Mecanismos de envejecimiento y desarrollo . 31 (2): 197–212. doi : 10.1016 / S0047-6374 (85) 80030-0 . PMID 4058069 . S2CID 40877603 .
- Rijksen G, Staal GE, Beks PJ, Streefkerk M, Akkerman JW (diciembre de 1982). "Compartimentación de hexoquinasa en células sanguíneas humanas. Caracterización de enzimas solubles y particuladas". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Temas generales . 719 (3): 431–7. doi : 10.1016 / 0304-4165 (82) 90230-6 . hdl : 1874/15535 . PMID 7150652 .
- Adkins JN, Varnum SM, Auberry KJ, Moore RJ, Angell NH, Smith RD, Springer DL, Pounds JG (diciembre de 2002). "Hacia un proteoma de suero sanguíneo humano: análisis por separación multidimensional junto con espectrometría de masas" . Proteómica molecular y celular . 1 (12): 947–55. doi : 10.1074 / mcp.M200066-MCP200 . PMID 12543931 .
- Palma F, Agostini D, Mason P, Dachà M, Piccoli G, Biagiarelli B, Fiorani M, Stocchi V (febrero de 1996). "Purificación y caracterización del dominio carboxilo de la hexoquinasa humana tipo III expresada como proteína de fusión". Bioquímica molecular y celular . 155 (1): 23–9. doi : 10.1007 / BF00714329 . PMID 8717435 . S2CID 6748596 .
- Povey S, Corney G, Harris H (mayo de 1975). "Polimorfismo determinado genéticamente de una forma de hexoquinasa, HK III, que se encuentra en leucocitos humanos". Annals of Human Genetics . 38 (4): 407-15. doi : 10.1111 / j.1469-1809.1975.tb00630.x . PMID 1190733 . S2CID 26343683 .
- Anderson NL, Anderson NG (noviembre de 2002). "El proteoma del plasma humano: historia, carácter y perspectivas de diagnóstico" . Proteómica molecular y celular . 1 (11): 845–67. doi : 10.1074 / mcp.R200007-MCP200 . PMID 12488461 .
- He C, Kraft P, Chen C, Buring JE, Paré G, Hankinson SE, Chanock SJ, Ridker PM, Hunter DJ, Chasman DI (junio de 2009). "Los estudios de asociación de todo el genoma identifican loci asociados con la edad de la menarquia y la edad de la menopausia natural" . Genética de la naturaleza . 41 (6): 724–8. doi : 10.1038 / ng.385 . PMC 2888798 . PMID 19448621 .
- Fonteyne P, Casneuf V, Pauwels P, Van Damme N, Peeters M, Dierckx R, Van de Wiele C (agosto de 2009). "Expresión de transportadores de glucosa y hexocinasas en adenocarcinoma de esófago tratado y no tratado". Histología e Histopatología . 24 (8): 971–7. PMID 19554504 .
- Sui D, Wilson JE (octubre de 2000). "Interacción de la proteína de unión del factor de crecimiento similar a la insulina-4, Miz-1, leptina, prostaglandina D sintasa de tipo lipocalina y precursor de granulina con la mitad N-terminal de la hexoquinasa de tipo III". Archivos de Bioquímica y Biofísica . 382 (2): 262–74. doi : 10.1006 / abbi.2000.2019 . PMID 11068878 .
- Lowes W, Walker M, Alberti KG, Agius L (enero de 1998). "Isoenzimas de hexoquinasa en hígado humano normal y cirrótico: supresión de glucoquinasa en cirrosis". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Temas generales . 1379 (1): 134–42. doi : 10.1016 / s0304-4165 (97) 00092-5 . PMID 9468341 .
- Furuta H, Nishi S, Le Beau MM, Fernald AA, Yano H, Bell GI (agosto de 1996). "Secuencia de ADNc de hexoquinasa III humana y asignación del gen de hexoquinasa III humana (HK3) a la banda del cromosoma 5q35.2 mediante hibridación in situ por fluorescencia". Genómica . 36 (1): 206–9. doi : 10.1006 / geno.1996.0448 . PMID 8812439 .
enlaces externos
- Descripción general de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P52790 ( Hexokinase -3) en el PDBe-KB .
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .