HLA-DQ2 ( DQ2 ) es un grupo de serotipos dentro del sistema de serotipificación HLA-DQ (DQ). El serotipo se determina mediante el reconocimiento del anticuerpo del subconjunto β 2 de las cadenas β DQ. La cadena β de DQ está codificada por el locus HLA-DQB1 y DQ2 está codificada por el grupo de alelos HLA-DQB1 * 02 . Este grupo contiene actualmente dos alelos comunes, DQB1 * 0201 y DQB1 * 0202 . HLA-DQ2 y HLA-DQB1 * 02 son casi sinónimos en su significado. Las cadenas β de DQ2 se combinan con las cadenas α, codificadas por alelos HLA-DQA1 ligados genéticamente , para formar el haplotipo cis .isoformas. Estas isoformas, apodadas DQ2.2 y DQ2.5, también están codificadas por los genes DQA1 * 0201 y DQA1 * 0501 , respectivamente.
HLA-DQ2 ( MHC Clase II , DQ ) | |||
Ilustración de HLA-DQ2.5 con péptido de gliadina desamidado en el bolsillo de unión. 1s9v | |||
Cis-haplotipo | Haplotipo | ||
isoforma | subtipo | DQA1 | DQB1 |
DQ α 2 β 2 | DQ2.2 | * 0201 | * 0202 |
DQ α 3 β 2 | DQ2.3 | * 0303 | * 0202 |
DQ α 5 β 2 | DQ2.5 | * 0501 | * 0201 |
DQ2 es más común en Europa Occidental , África del Norte y África Oriental . Las frecuencias más altas se observan en partes de España e Irlanda ; esta distribución se correlaciona con la frecuencia de dos de las enfermedades autoinmunes más prevalentes . También hay un aumento en DQB1 * 0201 en Asia Central , alcanzando su punto máximo en Kazajstán y disminuyendo lentamente de oeste a este en China y finalmente en el sudeste asiático . DQA1 * 0501 : DQB1 * 0201 . DQ2.5 es uno de los factores que más predisponen a la enfermedad autoinmune. DQ2.5 está codificado, a menudo, por un haplotipo asociado con un gran número de enfermedades. Este haplotipo, HLA A1-B8-DR3-DQ2 , está asociado con enfermedades en las que se sospecha que el HLA-DQ2 está involucrado. La participación directa de DQ2 es segura en la enfermedad celíaca (también conocida como enfermedad celíaca).
Serología
DQB1 * | DQ2 | Muestra |
alelo | % | tamaño (N) |
* 0201 | 98 | 9175 |
* 0202 | 87 | 656 |
DQ | DQ | DQ | Frec | |||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Serotipo | isoforma cis | Subtipo | A1 | B1 | % [2] | rango | ||
DQ2 | α 5 - β 2 | 2.5 | 0501 ♣ | 0201 | 13. | dieciséis | 2do | |
α 2 - β 2 | 2.2 | 0201 | 0202 | 11. | 08 | Tercero | ||
α 3 - β 2 | 2.3 | 0302 ♠ | 0202 | 0. | 08 | |||
♠ DQA1 * 0302 & * 0303 no resuelto; ♣ DQB1 * 0501 & * 0505 , y algunos * 0303 se pueden resolver mediante haplotipo |
Eficacia de la serotipificación . La eficacia de la serotipificación de HLA-DQ2 se encuentra entre las más altas de los antisueros. Los anticuerpos DQ2 se pueden utilizar para tipificar eficazmente a individuos portadores de DQ2, sin embargo, el anticuerpo puede detectar DQB1 * 0303 .
Alelos
DQB1 * 0201
El alelo DQB1 * 0201 está genéticamente ligado a DQA1 * 0501 y DRB1 * 03 . Con DQA1 * 0501 forma el haplotipo de codificación cis DQ2.5 , con DRB1 * 03 pasa a formar parte del haplotipo DR3-DQ2 (DR-DQ) definido serológicamente . Con DQA1 * 0501, el alelo se encuentra con mayor frecuencia en la enfermedad celíaca . Con DR3, este DQ2 tiene el segundo vínculo más fuerte con la diabetes tipo 1, y cuando se combina con HLA-DQ8 es el fenotipo más abundante que se encuentra en la diabetes mellitus tipo 1 de inicio tardío, "Tipo1-Tipo2" . Como la incidencia de la enfermedad celíaca es de aproximadamente el 1%, este alelo se asocia con más enfermedades autoinmunes en comparación con cualquier otro haplotipo DQ.
Existen ambigüedades con respecto a DQB1 * 0201 en la literatura, algunos kits de mecanografía de baja resolución detectan * 0202 como * 0201 y se presentan como * 0201 en la literatura sin distinción. DQB1 * 0201 en Europa se encuentra con frecuencia en el haplotipo HLA A1-B8-DR3-DQ2 . [ cita requerida ]
DQB1 * 0202
Este alelo está vinculado a varios alelos DQA1 *, el vínculo con DQA1 * 0201 forma el haplotipo DQ2.2 y el vínculo con DQA1 * 0303 forma el haplotipo DQ2.3 . En África, el haplotipo DQA1 * 0501 también se vincula raramente con DQB1 * 0202 y puede representar esa forma ancestral del haplotipo DQ2.5.
Isoformas DQ2 y haplotipos DQ2
|
DQ2.5
DQ2.5 se refiere a una isoforma proteica y a un haplotipo genético (cromosómico). La isoforma o heterodímero DQ2.5 es la abreviatura del receptor de la superficie celular HLA-DQ α 5 β 2 . Con frecuencia llamado 'el heterodímero DQ2', la isoforma DQ2.5 es en realidad uno de los dos heterodímeros DQ comunes, el otro es DQ2.2. El haplotipo DQ2.5 se crea mediante un estrecho enlace genético de dos alelos, escrito como un haplotipo, DQA1 * 0501 : DQB1 * 0201 . El haplotipo codifica la isoforma cis DQ2.5 , en referencia a la disposición cis de DQA1 * 05 01 y DQB1 * 02 01 en la misma variante del cromosoma 6 . La isoforma también se puede codificar en trans-haplotipo (entre dos cromosomas hermanos) formando la isoforma trans DQ2.5 . Esta isoforma ocurre cuando una persona tiene el fenotipo DQ7.5 / DQ2.2 .
DQ2.5 y el DR3 ligado están asociados probablemente con la mayor frecuencia de ocurrencia autoinmune en relación con cualquier otro haplotipo. El haplotipo se asocia positivamente con la enfermedad celíaca , la dermatitis herpetiforme , la diabetes juvenil , el síndrome miasténico de Lambert-Eaton (LEMS), el síndrome de Sjögren y la hepatitis autoinmune (aunque una proporción significativa del riesgo es secundaria a la enfermedad celíaca). DR3 y / o DQ2.5 están relacionados con las siguientes enfermedades: ulceración de Moreen, [5] esclerosis múltiple de "inicio de ataque", [6] enfermedad de Grave [7] y lupus eritematoso sistémico . [8]
DQ2.2
DQ2.2 es la abreviatura de la isoforma heterodimérica DQ α 2 β 2 . La isoforma está codificada casi exclusivamente por el haplotipo DQA1 * 0201 : DQB1 * 0202 . El haplotipo está vinculado a DR7. Un pequeño porcentaje de la enfermedad celíaca se asocia con este haplotipo, y algunas gliadinas que causan enfermedades se presentan en el DQ2.2. El haplotipo se encuentra en altas frecuencias en el Mediterráneo y África occidental . La distribución geográfica euroasiática de DQ2.2 es ligeramente mayor que DQ2.5. En comparación con DQ2.5, la frecuencia en Cerdeña es baja, pero en Iberia es alta, alcanzando una frecuencia máxima de ~ 30% en el norte de Iberia y la mitad que en las islas británicas. Se extiende a lo largo del Mediterráneo y África con una frecuencia relativamente alta y se encuentra en frecuencias altas en algunos chinos de Asia central , mongoles y han . No parece tener una presencia autóctona en la Cuenca del Pacífico Occidental o en el Nuevo Mundo y la presencia de DQ2.2 en el sudeste asiático e Indonesia es probablemente el resultado del flujo de genes de India y China en tiempos posneolíticos . El haplotipo muestra una diversidad considerable en África y esto se ha traducido a Iberia con 2 haplotipos de adición, DQA1 * 0303 : DQB1 * 0202 y DR7: DQA1 * 0201 : DQB1 * 0303 . La expansión de DQ2.2 en Europa parece haber sido un poco más tarde o sesgada por alguna constricción entre Iberia y el resto del continente.
DQ2.3
DQ2.3 es la abreviatura de la isoforma heterodimérica DQ α 3 β 2 . La isoforma está codificada por el haplotipo DQA1 * 0303 : DQB1 * 0202 . La isoforma también puede ser producida por fenotipos donde un haplotipo es DQ4.3, DQ7.3, DQ8.1, DQ9.3 y el otro haplotipo es DQ2.2 o DQ2.5. Por tanto, el receptor codificado por haplotipo es una isoforma cis DQ2.3 que está genéticamente ligada a DR7. Por serología, DR7-DQ2 no puede discriminar los haplotipos DQ2.2 de DQ2.3 y, por tanto, se requiere la tipificación DQA1.
Otras isoformas
Las cadenas beta DQ2 pueden emparejarse con trans a otra cadena alfa. Sin embargo, no hay precedencia en las isoformas cis para las cadenas alfa de DQ2, 4, 7, 8 o 9 que se unen a DQ1 (DQA1 * 01). Las cadenas DQA1 * 03, * 05 se procesan a cadenas alfa casi idénticas. La cadena * 04 puede potencialmente complejarse con DQ2 formando DQ2.4. En el este de Asia existe la posibilidad de que DQ2.6 resulte del emparejamiento con DQA1 * 0601.
En la enfermedad celíaca
DQ2 representa el segundo factor de riesgo más alto para la enfermedad celíaca, el riesgo más alto es un familiar cercano con la enfermedad. Debido a su vínculo con la enfermedad celíaca, DQ2 tiene la mayor asociación de cualquier serotipo HLA con enfermedad autoinmune, cerca del 95% de todos los celíacos tienen DQ2, de ese 30% tienen 2 copias de DQ2. De los homocigotos DQ2 que comen trigo, el riesgo de por vida está entre el 20 y el 40% de enfermedad celíaca.
Sin embargo, la relación de DQ2 y la enfermedad celíaca es compleja porque hay múltiples isoformas de DQ2. La isoforma DQ α 5 β 2 (DQ2.5) está fuertemente asociada con la CD. Esta isoforma está parcialmente codificada por los genes DQB1 * 02 en individuos positivos para HLA-DQ2. DQB1 * 0201 está genéticamente unido a DQA1 * 0501 formando el haplotipo DQ2.5 que codifica las subunidades α 5 y β 2 . El haplotipo DQ2.5 confiere el mayor riesgo genético de enfermedad; sin embargo, un riesgo comparable también puede provenir de alelos muy similares en diferentes haplotipos.
El sitio inmunodominante para DQ2.5 está en α2-gliadina. El sitio es un 33mer resistente a proteasa que tiene 6 epítopos restringidos DQ2.5 superpuestos. Esto crea una unión muy fuerte de células T para los complejos DQ2.5-33mer. DQ2.5 se une a la gliadina, pero la unión es sensible a la desamidación causada por la transglutaminasa tisular . En casi todos los casos, los sitios de mayor afinidad del gluten se obtienen por desamidación. El HLA DQB1 * 0202 y sus alelos DQA1 * enlazados (el haplotipo DQ2.2) no producen la subunidad α 5 . Si bien el heterodímero DQ2.2 no puede presentar eficazmente α-2 gliadina, puede presentar otras gliadinas. En al menos el 1% de los celíacos, la DQ2.2 confiere inmunidad adaptativa a la gliadina, lo que permite la enfermedad celíaca.
DQ2.5 y gluten
Como se mencionó, el haplotipo DQA1 * 0501 : DQB1 * 0201 produce DQ2.5 cis que, por frecuencia y eficiencia en la presentación de alfa-gliadina, es el factor principal en la inmunidad adaptativa. La isoforma, denominada frecuentemente heterodímero DQ2 o DQ2 (DQA1 * 05 : DQB1 * 02 ) y más recientemente DQ2.5, puede diferenciarse de las respuestas de otras isoformas DQ, incluidas otras DQ2. [10] [11] Específicamente, que este heterodímero DQ2 es responsable de presentar la α2-gliadina que estimula de manera más efectiva las células T patógenas.
El mayor riesgo de enfermedad celíaca se encuentra en el oeste de Irlanda y se superpone a uno de los tres nodos globales del haplotipo DQ2.5 en Europa occidental. El haplotipo DQ2.5 está vinculado a DR3 y DR3 no está vinculado a DQ2.2. Por lo tanto, utilizando serotipificación o genotipificación, DQ2.5 se puede distinguir de DQ2.2 o DQ2.3. Los refinados estudios de riesgo e inmunología sugieren que todo DQ2 puede mediar la enfermedad celíaca, pero que DQ2.5 es el principal factor de riesgo genético. Un estudio de todo el genoma de los marcadores vinculados a la EC revela que el mayor vínculo es para un marcador dentro del alelo DQA1 * 0501 del haplotipo DQ2.5. [12] La asociación de DQB1 * 0201 es casi tan alta. Un riesgo muy elevado es la capacidad de las isoformas codificadas por el haplotipo DQ2.5 para aumentar la abundancia en la superficie celular en homocigotos dobles DQ2.5. Si bien la mayoría de las personas pueden formar dos o cuatro isoformas diferentes de DQ. Los homocigotos dobles (de DQA1 y DQB1) solo pueden formar DQ2.5 cis . Esto ocurre cuando una persona hereda un cromosoma con DQ2.5cis de cada padre. Si bien la frecuencia del haplotipo DQ2.5 es solo 4 veces mayor que la de la población general, el número de homocigotos DQ2.5 es de 10 a 20 veces mayor que el de la población general. [3] [13] Varias copias del haplotipo DQ2.5 no causan aumentos aparentes de gravedad, DQ2.5 / DQ2 aumenta el riesgo de complicaciones potencialmente mortales y hallazgos histológicos más graves. [14] [15] De aproximadamente el 90% de los celíacos que portan la isoforma DQ2.5, solo el 4% produce DQ2.5 por pares de alelos de diferentes haplotipos, esta isoforma se llama DQ2.5 trans y difiere ligeramente, un aminoácido, de DQ2.5 cis .
DQ2.2 y gluten
DQ2.2 no produce todas las subunidades necesarias para presentar de manera eficiente las proteínas del gluten más patógenas al sistema inmunológico. Con la isoforma DQ2.2 (DQ α 2 -β 2 ), las sustituciones polares ( aminoácidos como asparagina , glutamina , glicina , serina y treonina ) no se unen bien a DQ2.2. [16] Los péptidos de gliadina que se unen a DQ2.5 están enriquecidos en el aminoácido glutamina. Dado que el β 2 proporciona la mitad de la información estructural para la presentación del gluten, otros haplotipos podrían proporcionar el resto. Se sabe que existen tales haplotipos y estos haplotipos confieren un riesgo diferente a DQ2.2. Sin embargo, DQ2.2 puede presentar epítopos menos patógenos como péptidos proteolíticos de gamma-gliadina. Este parece ser el mediador de la enfermedad en el 1% de los celíacos que son homocigotos para DQ2.2.
El fenotipo DQ2.2 / DQ7.5 . También se llama DQ2.5 trans en algunas publicaciones. El haplotipo DQ7 .5 es el haplotipo DQA1 * 0505 : DQB1 * 0301 . El alelo DQA1 * 0505 es similar al alelo DQA1 * 0501 del haplotipo DQ2.5. Cuando los productos génicos DQA1 * 0505 o DQA1 * 0501 se procesan en la superficie celular, se convierten en α 5 . Los productos génicos de DQB1 * 0202 y DQB1 * 0201 son casi idénticos y funcionan de manera similar. Como resultado, una isoforma producida por el fenotipo de dos haplotipos, DQ2.2 / DQ7.5, es HLA DQ α 5 β 2 . Un pequeño porcentaje de pacientes con enfermedad celíaca tiene este haplotipo. Las otras 3 isoformas son α 2 β 2 (DQ2.2), α 2 β 7 (DQ7.2) y α 5 β 7 (DQ7.5).
DQ2.2 / DQ2.5 . El emparejamiento aleatorio de isoformas alfa y beta de DQ heterólogas produce 4 isoformas diferentes en proporciones 1: 1: 1: 1. La fracción de DQ2.5 puede ser del 25%. En el caso de este fenotipo , los alelos HLA DQB1 * 02 están codificados por ambos cromosomas 6 (derivados maternos y paternos). Dado que DQB1 * 0201 y * 0202 funcionan de manera similar, solo se pueden producir dos tipos de isoformas y la relación se convierte en 1: 1. Esto aumenta el número aleatorio de isoformas del 25% al 50% que pueden causar enfermedad y, como resultado, aumenta el riesgo de enfermedad celíaca [17] [18] y probablemente aumenta el riesgo de complicaciones graves como la enfermedad celíaca refractaria y el linfoma. [14] Estos homocigotos parciales en la población de CD holandesa son aproximadamente el 20%, en comparación con un 3% esperado al azar que indica un enriquecimiento siete veces mayor.
DQ2.2 / DQ8 . Entre los celíacos DQ8 positivos sin DQ2.5, 1/3 tienen el haplotipo DQ2.2, aproximadamente 3 veces más alto que la expectativa aleatoria.
DQ2.2 / DQ2.2 Los homocigotos DQ2.2 representan aproximadamente el 1.1% de la población celíaca, esto no es alto en relación con los controles, pero es muy alto con la cohorte DQ2.5 (isoforma) -, DQ8-, DQ2 + en 30 %. La expectativa aleatoria es mucho menor. [4] Esta fracción de celíacos es importante porque solo pueden producir α 2 β 2 y son útiles para determinar el papel de DQ2.2 en la enfermedad celíaca.
Asociación de diabetes juvenil
La diabetes juvenil (DT1) tiene una alta asociación con DQ2.5 y parece haber un vínculo entre la GSE y la DT1 masculina de inicio temprano. Los anticuerpos anti-tTG se encuentran elevados en un tercio de los pacientes condiabetes Tipo 1 [19] [20] y hay indicadores de que Triticeae puede estar involucrada, pero la proteína del gluten es un tipo de globulina (Glb1). [21] Estudios recientes indican que una combinación de DQ2.5 y DQ8 (ambos presentadores de péptidos ácidos) aumenta en gran medida el riesgo de aparición de diabetes tipo 1 en la edad adulta y diabetes tipo I / II ambigua. [22] [23] HLA-DR3 juega un papel destacado en la diabetes autoinmune. [24] Sin embargo, la presencia de DQ2 con DR3 disminuye la edad de aparición y la gravedad del trastorno autoinmune.
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