La HMG-CoA reductasa ( 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A reductasa , símbolo oficial HMGCR ) es la enzima controladora de la velocidad (dependiente de NADH, EC 1.1.1.88 ; dependiente de NADPH, EC 1.1.1.34 ) de la vía del mevalonato , la vía metabólica que produce el colesterol y otros isoprenoides . HMGCR cataliza la conversión de HMG-CoA en ácido mevalónico , un paso necesario en la biosíntesis del colesterol. Normalmente en mamíferoscélulas esta enzima se suprime competitivamente de modo que su efecto está controlado. Esta enzima es el objetivo de los medicamentos para reducir el colesterol ampliamente disponibles, conocidos colectivamente como estatinas , que ayudan a tratar la dislipidemia .
HMGCR | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | HMGCR , HMG-CoA reductasa, Entrez 3156, LDLCQ3, 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA reductasa, hidroximetilglutaril-CoA reductasa | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 142910 MGI : 96159 HomoloGene : 30994 GeneCards : HMGCR | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 5: 75,34 - 75,36 Mb | Crónicas 13: 96,65 - 96,67 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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hidroximetilglutaril-CoA reductasa (NADH) | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
CE no. | 1.1.1.88 | |||||||
No CAS. | 37250-24-1 | |||||||
Bases de datos | ||||||||
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PRIAM | perfil | |||||||
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Ontología de genes | AmiGO / QuickGO | |||||||
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hidroximetilglutaril-CoA reductasa (NADPH) | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
CE no. | 1.1.1.34 | |||||||
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Estructuras PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | |||||||
Ontología de genes | AmiGO / QuickGO | |||||||
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La HMG-CoA reductasa está anclada en la membrana del retículo endoplásmico y durante mucho tiempo se consideró que tenía siete dominios transmembrana, con el sitio activo ubicado en un dominio carboxilo terminal largo en el citosol. La evidencia más reciente muestra que contiene ocho dominios transmembrana. [5]
En los seres humanos, el gen de la HMG-CoA reductasa (NADPH) se encuentra en el brazo largo del quinto cromosoma (5q13.3-14). [6] Las enzimas relacionadas que tienen la misma función también están presentes en otros animales, plantas y bacterias.
Estructura
La principal isoforma (isoforma 1) de la HMG-CoA reductasa en humanos tiene 888 aminoácidos de longitud. Es una proteína transmembrana politópica (lo que significa que posee muchos segmentos transmembrana alfa helicoidales ). Contiene dos dominios principales:
- un dominio sensor de esterol N-terminal conservado (SSD, intervalo de aminoácidos: 88-218). Se ha demostrado que el SSD relacionado de SCAP se une al colesterol. [7] [8]
- un dominio catalítico C-terminal (intervalo de aminoácidos: 489-871), a saber, el dominio de 3-hidroxi-3-metil-glutaril-CoA reductasa. Este dominio es necesario para la adecuada actividad enzimática de la proteína. [9]
La isoforma 2 tiene 835 aminoácidos de longitud. Esta variante es más corta porque carece de un exón en la región media (aminoácidos 522 a 574). Esto no afecta a ninguno de los dominios mencionados anteriormente.
Función
HMGCR cataliza la conversión de HMG-CoA en ácido mevalónico , un paso necesario en la biosíntesis del colesterol:
Normalmente, en células de mamíferos, esta enzima es suprimida competitivamente por el colesterol derivado de la internalización y degradación de lipoproteínas de baja densidad (LDL) a través del receptor de LDL, así como especies oxidadas de colesterol. Los inhibidores competitivos de la reductasa inducen la expresión de los receptores de LDL en el hígado, lo que a su vez aumenta el catabolismo de las LDL plasmáticas y reduce la concentración plasmática de colesterol, considerada por quienes aceptan la hipótesis estándar de los lípidos , un determinante importante de la aterosclerosis. . [10] Por lo tanto, esta enzima es el objetivo de los medicamentos para reducir el colesterol ampliamente disponibles, conocidos colectivamente como estatinas (consulte la sección de Medicamentos para obtener más información).
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Inhibidores
Drogas
Los fármacos que inhiben la HMG-CoA reductasa, conocidos colectivamente como inhibidores de la HMG-CoA reductasa (o "estatinas"), se utilizan para reducir el colesterol sérico como un medio para reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular . [11]
Estos medicamentos incluyen rosuvastatina (CRESTOR), lovastatina (Mevacor), atorvastatina (Lipitor), pravastatina (Pravachol), fluvastatina (Lescol), pitavastatina (Livalo) y simvastatina (Zocor). [12] El extracto de arroz de levadura roja , una de las fuentes de hongos a partir de la cual se descubrieron las estatinas, contiene varias moléculas reductoras del colesterol de origen natural conocidas como monacinas. La más activa de ellas es la monacolina K o lovastatina (que antes se vendía con el nombre comercial de Mevacor y ahora está disponible como lovastatina genérica). [13]
Vytorin es un fármaco que combina el uso de simvastatina y ezetimiba , que ralentiza la formación de colesterol en todas las células del cuerpo, junto con ezetimiba, lo que reduce la absorción de colesterol, normalmente en un 53%, en los intestinos. [14]
Las estatinas, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, son competentes para reducir los niveles de colesterol y reducir las enfermedades relacionadas con el corazón. Sin embargo, ha habido controversias en torno al potencial de las estatinas que aumentan el riesgo de diabetes mellitus de nueva aparición (NOD). Los experimentos han demostrado que las estatinas regulan la homeostasis de la glucosa y el colesterol. La HMG-CoA reductasa (HMGCR) convierte la HMG-CoA en ácido mevalónico. Por tanto, cuando se reducen las actividades de HMGCR, también se reducen los colesteroles asociados a las células. Esto da como resultado la activación de vías de señalización mediadas por SREBP-2. La activación de SREBP-2 para la homeostasis del colesterol es crucial para la regulación positiva del receptor de lipoproteínas de baja densidad (LDL) (LDLR). La eliminación de las partículas de LDL de la circulación sanguínea aumenta cuando aumenta el número de LDLR en los hepatocitos. Debido a la eliminación de partículas de lipoproteínas aterogénicas, como las LDL y las lipoproteínas de densidad intermedia, se ha demostrado que los inhibidores de HMGCR son eficaces para reducir las enfermedades cardiovasculares de la circulación sanguínea, lo que está representado por la reducción de los niveles de colesterol LDL. En muchos estudios, las estatinas lipofílicas se muestran más diabetogénicas, posiblemente debido al hecho de que pueden difundirse fácilmente en las células e inhibir la producción de isoprenoides que se vuelven más potentes. Aunque se ha demostrado que las estatinas son beneficiosas para los problemas cardiovasculares, existe preocupación por un mayor riesgo de diabetes mellitus de nueva aparición (NOD). Además, se ha demostrado que las estatinas también cambian los niveles de glucosa. [15]
Hormonas
La HMG-CoA reductasa está activa cuando la glucosa en sangre es alta. Las funciones básicas de la insulina y el glucagón son mantener la homeostasis de la glucosa. Por lo tanto, al controlar los niveles de azúcar en sangre, afectan indirectamente la actividad de la HMG-CoA reductasa, pero una disminución en la actividad de la enzima es causada por la proteína quinasa activada por AMP , [16] que responde a un aumento en la concentración de AMP , y también a la leptina
Significación clínica
Dado que la reacción catalizada por la HMG-CoA reductasa es el paso que limita la velocidad en la síntesis de colesterol, esta enzima representa el único objetivo principal del fármaco para los fármacos actuales para reducir el colesterol en humanos. La importancia médica de la HMG-CoA reductasa ha continuado expandiéndose más allá de su papel directo en la síntesis de colesterol tras el descubrimiento de que las estatinas pueden ofrecer beneficios para la salud cardiovascular independientemente de la reducción del colesterol. [17] Se ha demostrado que las estatinas tienen propiedades antiinflamatorias, [18] muy probablemente como resultado de su capacidad para limitar la producción de isoprenoides descendentes clave que se requieren para partes de la respuesta inflamatoria. Se puede observar que el bloqueo de la síntesis de isoprenoides por las estatinas se ha mostrado prometedor en el tratamiento de un modelo de ratón de esclerosis múltiple , una enfermedad inflamatoria autoinmune. [19]
La HMG-CoA reductasa es una enzima de desarrollo importante. La inhibición de su actividad y la falta concomitante de isoprenoides que produce pueden conducir a defectos de migración de células germinales [20] , así como a hemorragia intracerebral. [21]
Regulación
La regulación de la HMG-CoA reductasa se logra en varios niveles: transcripción, traducción, degradación y fosforilación.
Transcripción
La transcripción del gen de la reductasa se ve reforzada por la proteína de unión al elemento regulador de esteroles (SREBP). Esta proteína se une al elemento regulador de esteroles (SRE), ubicado en el extremo 5 'del gen de la reductasa después de un procesamiento proteolítico controlado. Cuando SREBP está inactivo, se une al ER o la membrana nuclear con otra proteína llamada proteína activadora de escisión de SREBP (SCAP). SCAP detecta una concentración baja de colesterol y transporta SREBP a la membrana de Golgi, donde una proteólisis consecutiva por S1P y S2P escinde SREBP en una forma nuclear activa, nSREBP. Las nSREBP migran al núcleo y activan la transcripción de genes que contienen SRE. El factor de transcripción nSREBP es de corta duración. Cuando los niveles de colesterol aumentan, Insigs retiene el complejo SCAP-SREBP en la membrana del ER evitando su incorporación a las vesículas COPII. [22] [23]
Traducción
La traducción de ARNm es inhibida por un derivado de mevalonato , que se ha informado que es el isoprenoide farnesol , [24] [25] aunque esta función ha sido discutida. [26]
Degradación
Los niveles crecientes de esteroles aumentan la susceptibilidad de la enzima reductasa a la degradación asociada al ER ( ERAD ) y la proteólisis . Se cree que las hélices 2-6 (un total de 8) del dominio transmembrana de la HMG-CoA reductasa detectan un aumento de los niveles de colesterol (no se ha demostrado la unión directa del esterol al SSD de la HMG-CoA reductasa). Los residuos de lisina 89 y 248 pueden ser ubiquinados por ligasas E3 residentes en ER. La identidad de las múltiples ligasas E3 involucradas en la degradación de HMG-CoA es controvertida, y los candidatos sugeridos son AMFR, [27] Trc8, [28] y RNF145 [29] [30]. La participación de AMFR y Trc8 ha sido cuestionada. [31]
Fosforilación
La regulación a corto plazo de la HMG-CoA reductasa se logra mediante la inhibición por fosforilación (de Serina 872, en humanos [32] ). Hace décadas se creía que una cascada de enzimas controlaba la actividad de la HMG-CoA reductasa: se pensaba que una HMG-CoA reductasa quinasa inactivaba la enzima, y la quinasa a su vez se mantenía activada por fosforilación por la HMG-CoA reductasa quinasa. quinasa. Una excelente revisión sobre la regulación de la vía del mevalonato realizada por los premios Nobel Joseph Goldstein y Michael Brown agrega detalles: la HMG-CoA reductasa es fosforilada e inactivada por una proteína quinasa activada por AMP , que también fosforila e inactiva la acetil-CoA carboxilasa , la limitante de la velocidad. enzima de la biosíntesis de ácidos grasos. [33] Por lo tanto, ambas vías que utilizan acetil-CoA para la síntesis de lípidos se inactivan cuando la carga de energía es baja en la célula y las concentraciones de AMP aumentan. Ha habido una gran cantidad de investigación sobre la identidad de las quinasas aguas arriba que fosforilan y activan la proteína quinasa activada por AMP . [34]
Recientemente, LKB1 se ha identificado como una AMP quinasa quinasa probable, [35] que parece implicar la señalización de calcio / calmodulina. Esta vía probablemente transduce señales de leptina , adiponectina y otras moléculas de señalización. [34]
Ver también
- Oxidorreductasa
Referencias
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enlaces externos
- Síntesis de colesterol : tiene algunos buenos detalles regulatorios
- Proteopedia HMG-CoA_Reductase : la estructura de la HMG-CoA reductasa en 3D interactivo
- Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P04035 (3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductasa) en el PDBe-KB .