De Wikipedia, la enciclopedia libre
Saltar a navegación Saltar a búsqueda
Para la enfermedad, consulte la Hepatitis B .
virus de la hepatitis B
Micrografía TEM que muestra viriones del virus de la hepatitis B
Micrografía de microscopía electrónica de transmisión que muestra viriones del virus de la hepatitis B
Clasificación de virus mi
(no clasificado):Virus
Reino :Riboviria
Reino:Pararnavirae
Filo:Artverviricota
Clase:Revtraviricetes
Pedido:Blubervirales
Familia:Hepadnaviridae
Género:Orthohepadnavirus
Especies:
virus de la hepatitis B

El virus de la hepatitis B ( VHB ) es un virus de ADN parcialmente bicatenario, [1] una especie del género Orthohepadnavirus y un miembro de lafamilia de virus Hepadnaviridae . [2] [3] Este virus causa la enfermedad de la hepatitis B . [4]

Enfermedad [ editar ]

Artículo principal: hepatitis B

A pesar de que existe una vacuna para prevenir la hepatitis B, el VHB sigue siendo un problema de salud mundial. La hepatitis B puede ser aguda y luego volverse crónica, dando lugar a otras enfermedades y afecciones. [5] Además de causar hepatitis, la infección por el VHB puede provocar cirrosis y carcinoma hepatocelular . [6]

También se ha sugerido que puede aumentar el riesgo de cáncer de páncreas . [4]

Funciones en la enfermedad [ editar ]

La infección viral por el virus de la hepatitis B (VHB) causa muchos cambios en los hepatocitos debido a la acción directa de una proteína codificada por el virus, HBx , y a cambios indirectos debido a un gran aumento de las especies reactivas de oxígeno (ROS) intracelulares después de la infección. HBx parece desregular varias vías celulares. HBx causa desregulación en parte al unirse al ADN genómico , cambiar los patrones de expresión de los miARN, afectar las histonas metiltransferasas, unirse a la proteína SIRT1 para activar la transcripción y cooperar con las histonas metilasas y desmetilasas para cambiar los patrones de expresión celular.[7] HBx es en parte responsable del aumento de aproximadamente 10,000 veces en ROS intracelulares tras la infección crónica por VHB. [8] El aumento de ROS puede ser causado, en parte, por la localización de HBx en las mitocondrias, donde HBx disminuye el potencial de membrana mitocondrial. [9] Además, otra proteína del VHB, HBsAg , también aumenta las ROS a través de interacciones con el retículo endoplásmico . [9]

El aumento de especies reactivas de oxígeno (ROS) después de la infección por VHB causa inflamación, lo que conduce a un aumento adicional de ROS. [8] Las ROS causan más de 20 tipos de daños en el ADN. [10] El daño oxidativo del ADN es mutagénico. [11] Además, la reparación del daño del ADN puede causar alteraciones epigenéticas en el sitio del daño durante la reparación del ADN. [12] Las alteraciones y mutaciones epigenéticas pueden causar defectos en la maquinaria celular que luego contribuyen a la enfermedad hepática . En el momento en que la acumulación de cambios epigenéticos y mutacionales eventualmente causa la progresión al cáncer , las alteraciones epigenéticas parecen tener un papel más importante en esto.carcinogénesis que mutaciones. Sólo uno o dos genes, TP53 [13] y quizás ARID1A , [14] están mutados en más del 20% de los cánceres de hígado, mientras que 41 genes tienen cada uno promotores hipermetilados (que reprimen la expresión génica) en más del 20% de los cánceres de hígado, con siete de estos genes están hipermetilados en más del 75% de los cánceres de hígado. [13] Además de las alteraciones en los sitios de reparación del ADN, las alteraciones epigenéticas también son causadas por el HBx que recluta las enzimas ADN metiltransferasa , DNMT1 y / o DNMT3A , en loci de genes específicos para alterar su metilación.niveles y expresión génica. [15] HBx también altera la acetilación de histonas que pueden afectar la expresión génica. [15]

Varios miles de genes que codifican proteínas parecen tener sitios de unión a HBx. [7] [16] Además de los genes que codifican proteínas, alrededor de 15 microARN y 16 ARN largos no codificantes también se ven afectados por la unión de HBx a sus promotores. [16] Cada microARN alterado puede afectar la expresión de varios cientos de ARN mensajeros (ver microARN ).

Clasificación [ editar ]

El virus de la hepatitis B se clasifica como la especie tipo del Orthohepadnavirus , que contiene otras ocho especies. [3] El género se clasifica como parte de la Hepadnaviridae familia, que contiene otros cuatro géneros, avihepadnavirus , Herpetohepadnavirus , Metahepadnavirus y Parahepadnavirus . [3] Esta familia de virus es el único miembro del orden viral Blubervirales . [3] Se han encontrado virus similares a la hepatitis B en todos los simios ( orangutanes , gibones ,gorilas y chimpancés ), en los monos del Viejo Mundo , [17] y en los monos lanudos del Nuevo Mundo (el virus de la hepatitis B del mono lanudo ), lo que sugiere un origen antiguo de este virus en los primates.

El virus se divide en cuatro serotipos principales (adr, adw, ayr, ayw) según los epítopos antigénicos presentes en las proteínas de su envoltura . Estos serotipos se basan en un determinante común (a) y dos pares de determinantes mutuamente excluyentes (d / y yw / r). Las cepas virales también se han dividido en diez genotipos (A – J) y cuarenta subgenotipos de acuerdo con la variación general de la secuencia de nucleótidos del genoma. [18] Los genotipos tienen una distribución geográfica distinta y se utilizan para rastrear la evolución y transmisión del virus. Las diferencias entre genotipos afectan la gravedad de la enfermedad, el curso y la probabilidad de complicaciones, y la respuesta al tratamiento y posiblemente a la vacunación. [19] [20] Los serotipos y genotipos no se corresponden necesariamente.

El genotipo D tiene 10 subgenotipos. [21] [18]

Especies no clasificadas [ editar ]

Se han aislado de murciélagos varias especies parecidas a la hepatitis B aún no clasificadas. [22]

Morfología [ editar ]

Estructura [ editar ]

La estructura del virus de la hepatitis B

El virus de la hepatitis B es un miembro de la familia de los hepadnavirus . [23] La partícula de virus, llamada partícula de Dane [24] ( virión ), consta de una envoltura lipídica externa y un núcleo de nucleocápside icosaédrico compuesto de proteína . La nucleocápside encierra el ADN viral y una ADN polimerasa que tiene una actividad de transcriptasa inversa similar a la de los retrovirus. [25] La envoltura externa contiene proteínas incrustadas que participan en la unión viral y la entrada en células susceptibles. El virus es uno de los virus animales con envoltura más pequeños con un diámetro de virión de 42 nm, pero pleomórfico.Existen formas, incluidos los cuerpos filamentosos y esféricos que carecen de núcleo. Estas partículas no son infecciosas y están compuestas por el lípido y la proteína que forma parte de la superficie del virión, que se denomina antígeno de superficie ( HBsAg ), y se produce en exceso durante el ciclo de vida del virus. [26]

Componentes [ editar ]

Consiste en:

  • El HBsAg ( antígeno de superficie de la hepatitis B ) fue la primera proteína del virus de la hepatitis B que se descubrió. [27] Consiste en proteínas pequeñas (S), medianas (M) y grandes (L). [28]
  • El HBcAg (antígeno central de la hepatitis B) es la principal proteína estructural de la nucleocápside icosaédrica del VHB y tiene una función en la replicación del virus . [29] La formación de la cápside es el principal factor de infección de la célula. [30] El HBcAg contribuye al aclaramiento del VHB in vivo , pero se desconoce si el HBcAg tiene que estar en forma de cápside para contribuir al aclaramiento viral. [31]
  • La ADN polimerasa del virus de la hepatitis B se incorpora a la nucleocápside junto con el ARN pregenómico (pgRNA). Dentro de la cápside, el pgRNA se somete a una transcripción inversa, formando la cadena de ADN (-). Al mismo tiempo, la mayor parte de la plantilla de ARN se degrada por la actividad de ARNasa de la polimerasa. A esto le sigue la síntesis de la cadena de ADN (+) y la polimerasa termina unida covalentemente a la cadena de ADN (-). [32] [33] La polimerasa se descarta después de que el virión infecta una nueva célula.
  • El HBeAg (antígeno de la envoltura de la hepatitis B) se puede encontrar entre el núcleo de la nucleocápside icosaédrica y la envoltura lipídica, pero se considera "no particulado" y se secreta y se acumula en el suero. HBeAg y HBcAg se obtienen a partir del mismo marco de lectura . [34]
  • HBx es pequeño, [35] 154 aminoácidos de longitud, no estructural y tiene un papel importante en la enfermedad hepática asociada al VHB y en la replicación del VHB en las células HepG2 . Muchas actividades se han relacionado con la expresión de HBx. Sin embargo, se desconocen los mecanismos moleculares de muchas de estas actividades. [36] Esta proteína es multifuncional y activa las vías de señalización celular y es esencial para la infección viral . [37]

El virus de la hepatitis D requiere que las partículas de la envoltura del VHB se vuelvan virulentas. [38]

Evolución [ editar ]

La evolución temprana de la hepatitis B, como la de todos los virus, es difícil de establecer.

La divergencia de ortohepadnavirus y avihepadnavirus ocurrió hace unos 125.000 años (intervalo del 95%: 78,297–313,500). [39] Tanto el virus Avihepadna como el Orthohepadna comenzaron a diversificarse hace unos 25.000 años. [39] La ramificación en este momento conduce a la aparición de los genotipos A – H de Orthohepadna. Las cepas humanas tienen un ancestro común más reciente que data de hace 7.000 (intervalo del 95%: 5.287–9.270) a 10.000 (intervalo del 95%: 6.305–16.681) años.

El Avihepadnavirus carece de una proteína X pero un marco de lectura X vestigial está presente en el genoma del hepadnavirus del pato. [40] La proteína X puede haber evolucionado a partir de una ADN glicosilasa .

Se ha calculado que la tasa de mutaciones no sinónimas en este virus es de aproximadamente 2 × 10 −5 reemplazos de aminoácidos por sitio por año. [41] El número medio de sustituciones de nucleótidos / sitio / año es ~ 7,9 × 10 −5 .

Una segunda estimación del origen de este virus sugiere que un ancestro común más reciente de las cepas humanas evolucionó hace unos 1500 años. [42] El antepasado común más reciente de las cepas aviares se situó en hace 6000 años. La tasa de mutación se estimó en ~ 10-6 sustituciones / sitio / año.

Otro análisis con un conjunto de datos más grande sugiere que la hepatitis B infectó a humanos hace 33.600 años (densidad posterior 95% más alta hace 22.000-47.100 años. [43] La tasa de sustitución estimada fue de 2,2 × 10 −6 sustituciones / sitio / año. Un aumento significativo en la población se observó en los últimos 5.000 años La infección cruzada de especies de orangutanes y gibones se produjo en los últimos 6.100 años.

El examen de secuencias en el pinzón cebra ha hecho retroceder el origen de este género al menos hasta hace 40  millones de años y posiblemente hasta hace 80  millones de años . [44] Las especies de chimpancés , gorilas , orangután y gibones se agrupan con aislamientos humanos. Las especies que no eran primates incluían el virus de la hepatitis de la marmota, el virus de la hepatitis de la ardilla terrestre y el virus de la hepatitis de la ardilla ártica. También se han descrito varias especies que infectan a los murciélagos. Se ha propuesto que una especie de murciélago del Nuevo Mundo puede ser el origen de la especie de primates. [45]

Un estudio de aislamientos de la población humana circumpolar del Ártico ha propuesto que el ancestro del subgenotipo B5 (el tipo endémico encontrado en esta población) que el virus ancestral se originó en Asia hace unos 2000 años (95% HPD 900 BC - 830 AD). [46] La coalescencia se produjo alrededor del año 1000 d. C. Este subgenotipo se extendió desde Asia inicialmente a Groenlandia y luego se extendió hacia el oeste en los últimos 400 años.

La evidencia más antigua de infección por hepatitis B se remonta a la Edad del Bronce . [47] [48] La evidencia se obtuvo de restos humanos de 4.500 años. [48] Según el estudio de 2018, los genomas virales obtenidos por secuenciación de escopeta se convirtieron en los más antiguos jamás recuperados de muestras de vertebrados. [48] También se descubrió que algunas cepas virales de hepatitis antiguas aún infectan a los humanos, mientras que otras se extinguieron. [48] Esto refutó la creencia de que la hepatitis B se originó en el Nuevo Mundo y se extendió a Europa alrededor del siglo XVI. [48]

Genoma [ editar ]

La organización del genoma del VHB. Los genes se superponen.

Tamaño [ editar ]

El genoma del VHB está hecho de ADN circular , pero es inusual porque el ADN no es completamente bicatenario. Un extremo de la hebra de longitud completa está vinculado a la ADN polimerasa viral . El genoma tiene una longitud de 3020 a 3320 nucleótidos (para la hebra de longitud completa) y de 1700 a 2800 nucleótidos (para la hebra de longitud corta). [49]

Codificación [ editar ]

La hebra de sentido negativo (no codificante) es complementaria al ARNm viral. El ADN viral se encuentra en el núcleo poco después de la infección de la célula. El ADN parcialmente bicatenario se convierte en completamente bicatenario al completar la cadena con sentido (+) por las ADN polimerasas celulares ( la ADN polimerasa viral se usa para una etapa posterior) y la eliminación de la proteína polimerasa viral (P) del (- ) hebra con sentido y una secuencia corta de ARN de la hebra con sentido (+). Las bases no codificantes se eliminan de los extremos de la cadena con sentido (-) y los extremos se vuelven a unir.

Los genes virales son transcritos por la ARN polimerasa II celular en el núcleo celular a partir de una plantilla de ADN circular covalentemente cerrada (cccDNA). Se han identificado dos potenciadores denominados potenciador I (EnhI) y potenciador II (EnhII) en el genoma del VHB. Ambos potenciadores exhiben una mayor actividad en las células de origen hepático y juntos impulsan y regulan la expresión de las transcripciones virales completas. [50] [51] [52] Hay cuatro genes conocidos codificados por el genoma llamados C, P, S y X. La proteína central está codificada por el gen C (HBcAg) y su codón de inicio está precedido por un codón de inicio AUG en el marcoa partir de la cual se produce la proteína pre-núcleo. El HBeAg se produce mediante el procesamiento proteolítico de la proteína pre-núcleo. La ADN polimerasa está codificada por el gen P. El gen S es el gen que codifica el antígeno de superficie (HBsAg). El gen HBsAg es un marco de lectura abierto largo, pero contiene tres codones de "inicio" (ATG) en el marco que dividen el gen en tres secciones, pre-S1, pre-S2 y S. Debido a los múltiples codones de inicio, los polipéptidos de tres Se producen diferentes tamaños llamados grandes, medianos y pequeños (pre-S1 + pre-S2 + S, pre-S2 + S o S). [53] La función de la proteína codificada por el gen X no se comprende completamente, [54] pero alguna evidencia sugiere que puede funcionar como un transactivador transcripcional.

Se han identificado varios elementos de ARN no codificantes en el genoma del VHB. Estos incluyen: HBV PREalpha , HBV PREbeta y señal epsilon de encapsidación de ARN de HBV . [55] [56]

Genotipos [ editar ]

Los genotipos difieren en al menos un 8% de la secuencia y tienen distribuciones geográficas distintas y esto se ha asociado con la historia antropológica. Dentro de los genotipos se han descrito subtipos: estos difieren en un 4-8% del genoma.

Hay ocho genotipos conocidos etiquetados de la A a la H. [19]

Se ha descrito un posible nuevo genotipo "I", [57] pero la aceptación de esta notación no es universal. [58]

Desde entonces se han reconocido dos genotipos más. [59] La lista actual (2014) ahora va de la A a la J. También se reconocen varios subtipos.

Hay al menos 24 subtipos.

Los diferentes genotipos pueden responder al tratamiento de diferentes maneras. [60] [61]

Genotipos individuales

El tipo F, que diverge de los otros genomas en un 14%, es el tipo más divergente conocido. El tipo A prevalece en Europa , África y el sudeste asiático , incluidas Filipinas . Los tipos B y C son predominantes en Asia ; el tipo D es común en la zona mediterránea, Oriente Medio e India ; el tipo E se localiza en África subsahariana; el tipo F (o H) está restringido a América Central y del Sur . El tipo G se ha encontrado en Francia y Alemania . Los genotipos A, D y F son predominantes en Brasil y todos los genotipos ocurren en los Estados Unidos. con frecuencias que dependen de la etnia.

Las cepas E y F parecen haberse originado en poblaciones aborígenes de África y el Nuevo Mundo, respectivamente.

El tipo A tiene dos subtipos: Aa (A1) en África / Asia y Filipinas y Ae (A2) en Europa / Estados Unidos.

El tipo B tiene dos distribuciones geográficas distintas: Bj / B1 ('j' - Japón) y Ba / B2 ('a' - Asia). El tipo Ba se ha subdividido en cuatro clados (B2-B4).

El tipo C tiene dos subtipos geográficos: Cs (C1) en el sureste de Asia y Ce (C2) en el este de Asia. Los subtipos C se han dividido en cinco clados (C1-C5). En Filipinas se ha descrito un sexto clado (C6), pero hasta la fecha solo en un aislado. [62] El tipo C1 está asociado con Vietnam , Myanmar y Tailandia ; tipo C2 con Japón , Corea y China ; tipo C3 con Nueva Caledonia y Polinesia ; C4 con Australia ; y C5 con Filipinas . Otro subtipo se ha descrito en Papua , Indonesia . [63]

El tipo D se ha dividido en 7 subtipos (D1-D7).

El tipo F se ha subdividido en 4 subtipos (F1-F4). F1 se ha dividido además en 1a y 1b. En Venezuela, los subtipos F1, F2 y F3 se encuentran en los amerindios orientales y occidentales. Entre los amerindios del sur solo se encontró F3. Los subtipos Ia, III y IV exhiben una distribución geográfica restringida (América Central, el Norte y el Sur de América del Sur respectivamente) mientras que los clados Ib y II se encuentran en todas las Américas excepto en el Norte de América del Sur y América del Norte respectivamente.

Ciclo de vida [ editar ]

Replicación del virus de la hepatitis B

El ciclo de vida del virus de la hepatitis B es complejo. La hepatitis B es uno de los pocos virus no retrovirales conocidos que utilizan la transcripción inversa como parte de su proceso de replicación.

Adjunto archivo
El virus entra en la célula al unirse a receptores en la superficie de la célula y entrar en ella por endocitosis mediada por clatrina o caveolina-1 . [64] El VHB se une inicialmente al proteoglicano de sulfato de heparina . El segmento pre-S1 de la proteína L del VHB se une luego fuertemente al polipéptido cotransportador de taurocolato de sodio del receptor de la superficie celular (NTCP), codificado por el gen SLC10A1 . [65] El NTCP se encuentra principalmente en la membrana sinusoidal de las células del hígado . La presencia de NTCP en las células hepáticas se correlaciona con la especificidad tisular de la infección por VHB. [64]
Penetración
Después de la endocitosis, la membrana del virus se fusiona con la membrana de la célula huésped, liberando la nucleocápside en el citoplasma. [66]
Destapando
Debido a que el virus se multiplica a través del ARN producido por una enzima del huésped, el ADN genómico viral debe transferirse al núcleo celular. Se cree que la cápside se transporta en los microtúbulos al poro nuclear . Las proteínas centrales se disocian del ADN viral parcialmente bicatenario, que luego se convierte en completamente bicatenario (mediante ADN polimerasas del hospedador) y se transforma en ADN circular covalentemente cerrado ( cccDNA ) que sirve como plantilla para la transcripción de cuatro ARNm virales .
Replicación
El ARNm más grande, (que es más largo que el genoma viral), se usa para hacer las nuevas copias del genoma y para hacer la proteína del núcleo de la cápside y la ADN polimerasa dependiente del ARN viral .
Montaje
Estas cuatro transcripciones virales se someten a un procesamiento adicional y pasan a formar viriones descendientes que se liberan de la célula o se devuelven al núcleo y se reciclan para producir aún más copias. [53] [67]
Lanzamiento
Luego, el ARNm largo se transporta de regreso al citoplasma donde la proteína del virión P sintetiza el ADN a través de su actividad de transcriptasa inversa.

Genes transactivados [ editar ]

El HBV tiene la capacidad de transactivar FAM46A . [68]

Ver también [ editar ]

  • Vacuna contra la hepatitis B
  • Análogos de nucleósidos
  • Oncovirus (virus del cáncer)

Referencias [ editar ]

  1. ↑ Ryu W (2017). Virología molecular de virus patógenos humanos . Prensa académica. págs. 247–260. ISBN 978-0-12-800838-6.
  2. ^ Hunt R (21 de noviembre de 2007). "Virus de la hepatitis" . Universidad del Sur de California, Departamento de Patología y Microbiología . Consultado el 13 de marzo de 2008 .
  3. ^ a b c d "Informe ICTV Hepadnaviridae" .
  4. ^ a b Hassan MM, Li D, El-Deeb AS, Wolff RA, Bondy ML, Davila M, Abbruzzese JL (octubre de 2008). "Asociación entre el virus de la hepatitis B y el cáncer de páncreas" . Revista de Oncología Clínica . 26 (28): 4557–62. doi : 10.1200 / JCO.2008.17.3526 . PMC 2562875 . PMID 18824707 .  
  5. ^ "Revisando el virus de la hepatitis B: desafíos de las terapias curativas" .
  6. ^ Schwalbe M, Ohlenschläger O, Marchanka A, Ramachandran R, Häfner S, Heise T, Görlach M (marzo de 2008). "Estructura de la solución de alfa de tallo-bucle del elemento regulador postranscripcional del virus de la hepatitis B" . Investigación de ácidos nucleicos . 36 (5): 1681–9. doi : 10.1093 / nar / gkn006 . PMC 2275152 . PMID 18263618 .  
  7. ↑ a b Balakrishnan L, Milavetz B (noviembre de 2017). "Regulación epigenética de procesos biológicos virales" . Virus . 9 (11): 346. doi : 10.3390 / v9110346 . PMC 5707553 . PMID 29149060 .  
  8. ^ a b Ivanov AV, Valuev-Elliston VT, Tyurina DA, Ivanova ON, Kochetkov SN, Bartosch B, Isaguliants MG (enero de 2017). "Estrés oxidativo, un desencadenante de la carcinogénesis hepática inducida por el virus de la hepatitis C y B" . Oncotarget . 8 (3): 3895–3932. doi : 10.18632 / oncotarget.13904 . PMC 5354803 . PMID 27965466 .  
  9. ↑ a b Higgs MR, Chouteau P, Lerat H (mayo de 2014). " ' Hígado deja morir': daño oxidativo del ADN y virus hepatotrópicos" (PDF) . La Revista de Virología General . 95 (Parte 5): 991–1004. doi : 10.1099 / vir.0.059485-0 . PMID 24496828 .  
  10. ^ Yu Y, Cui Y, Niedernhofer LJ, Wang Y (diciembre de 2016). "Ocurrencia, consecuencias biológicas y relevancia para la salud humana del daño del ADN inducido por estrés oxidativo" . Investigación química en toxicología . 29 (12): 2008-2039. doi : 10.1021 / acs.chemrestox.6b00265 . PMC 5614522 . PMID 27989142 .  
  11. ^ Dizdaroglu M (diciembre de 2012). "Daño del ADN inducido oxidativamente: mecanismos, reparación y enfermedad". Letras de cáncer . 327 (1–2): 26–47. doi : 10.1016 / j.canlet.2012.01.016 . PMID 22293091 . 
  12. ^ Nishida N, Kudo M (2013). "Estrés oxidativo e inestabilidad epigenética en la hepatocarcinogénesis humana" . Enfermedades digestivas . 31 (5–6): 447–53. doi : 10.1159 / 000355243 . PMID 24281019 . 
  13. ^ a b Ozen C, Yildiz G, Dagcan AT, Cevik D, Ors A, Keles U, et al. (Mayo 2013). "Genética y epigenética del cáncer de hígado". Nueva biotecnología . 30 (4): 381–4. doi : 10.1016 / j.nbt.2013.01.007 . hdl : 11693/20956 . PMID 23392071 . 
  14. ^ Shibata T, Aburatani H (junio de 2014). "Exploración de genomas de cáncer de hígado". Reseñas de la naturaleza. Gastroenterología y Hepatología . 11 (6): 340–9. doi : 10.1038 / nrgastro.2014.6 . PMID 24473361 . 
  15. ^ a b Tian Y, Yang W, Song J, Wu Y, Ni B (agosto de 2013). "Modificaciones epigenéticas aberrantes inducidas por la proteína X del virus de la hepatitis B que contribuyen a la patogénesis del carcinoma hepatocelular humano" . Biología Molecular y Celular . 33 (15): 2810–6. doi : 10.1128 / MCB.00205-13 . PMC 3719687 . PMID 23716588 .  
  16. ^ a b Guerrieri F, Belloni L, D'Andrea D, Pediconi N, Le Pera L, Testoni B, et al. (Febrero de 2017). "Identificación de todo el genoma de dianas genómicas directas de HBx" . BMC Genomics . 18 (1): 184. doi : 10.1186 / s12864-017-3561-5 . PMC 5316204 . PMID 28212627 .  
  17. ^ Dupinay T, et al. (Noviembre de 2013). "Descubrimiento de la infección por el virus de la hepatitis B crónica transmisible de origen natural entre Macaca fascicularis de la isla Mauricio". Hepatología . 58 (5). págs. 1610-1620. doi : 10.1002 / hep.26428 . PMID 23536484 . 
  18. ^ a b Hundie GB, Stalin Raj V, Gebre Michael D, Pas SD, Koopmans MP, Osterhaus AD, et al. (Febrero de 2017). "Un nuevo subgenotipo D10 del virus de la hepatitis B que circula en Etiopía". Revista de hepatitis viral . 24 (2): 163-173. doi : 10.1111 / jvh.12631 . PMID 27808472 . 
  19. ↑ a b Kramvis A, Kew M, François G (marzo de 2005). "Genotipos del virus de la hepatitis B". La vacuna . 23 (19): 2409–23. doi : 10.1016 / j.vaccine.2004.10.045 . PMID 15752827 . 
  20. ^ Magnius LO, Norder H (1995). "Subtipos, genotipos y epidemiología molecular del virus de la hepatitis B reflejada por la variabilidad de secuencia del gen S". Intervirología . 38 (1–2): 24–34. doi : 10.1159 / 000150411 . PMID 8666521 . 
  21. ^ Ghosh S, Banerjee P, Deny P, Mondal RK, Nandi M, Roychoudhury A, et al. (Marzo de 2013). "Nuevo subgenotipo D9 del VHB, un nuevo recombinante D / C, identificado en pacientes con infección crónica HBeAg-negativa en el este de la India". Revista de hepatitis viral . 20 (3): 209–18. doi : 10.1111 / j.1365-2893.2012.01655.x . PMID 23383660 . 
  22. ^ Drexler JF, Geipel A, König A, Corman VM, van Riel D, Leijten LM, et al. (Octubre 2013). "Los murciélagos portan hepadnavirus patógenos relacionados antigénicamente con el virus de la hepatitis B y capaces de infectar hepatocitos humanos" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 110 (40): 16151–6. Código bibliográfico : 2013PNAS..11016151D . doi : 10.1073 / pnas.1308049110 . PMC 3791787 . PMID 24043818 .  
  23. ^ Zuckerman AJ (1996). "Capítulo 70: Virus de la hepatitis" . En Baron S; et al. (eds.). Microbiología médica de Baron (4ª ed.). Rama médica de la Universidad de Texas. ISBN 978-0-9631172-1-2. Consultado el 11 de abril de 2018 .
  24. ^ "QUIÉN | Hepatitis B" . www.who.int . Archivado desde el original el 10 de julio de 2015 . Consultado el 12 de julio de 2015 .
  25. ^ Locarnini S (2004). "Virología molecular del virus de la hepatitis B". Seminarios en Enfermedad Hepática . 24 Suppl 1 (Suppl 1): 3–10. CiteSeerX 10.1.1.618.7033 . doi : 10.1055 / s-2004-828672 . PMID 15192795 .  
  26. ^ Howard CR (julio de 1986). "La biología de los hepadnavirus" . La Revista de Virología General . 67 (7): 1215–35. doi : 10.1099 / 0022-1317-67-7-1215 . PMID 3014045 . 
  27. ^ Jaroszewicz J, Calle Serrano B, Wursthorn K, Deterding K, Schlue J, Raupach R, et al. (Abril de 2010). "Niveles de antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) en la historia natural de la infección por el virus de la hepatitis B (VHB): una perspectiva europea". Revista de Hepatología . 52 (4): 514-22. doi : 10.1016 / j.jhep.2010.01.014 . PMID 20207438 . 
  28. ^ Seeger C, Mason WS (marzo de 2000). "Biología del virus de la hepatitis B" . Revisiones de Microbiología y Biología Molecular . 64 (1): 51–68. doi : 10.1128 / mmbr.64.1.51-68.2000 . PMC 98986 . PMID 10704474 .  
  29. ^ Lin YJ, Wu HL, Chen DS, Chen PJ (septiembre de 2012). "La nucleocápside del virus de la hepatitis B pero no el antígeno del núcleo libre controla el aclaramiento viral en ratones" . Revista de Virología . 86 (17): 9266–73. doi : 10.1128 / JVI.00608-12 . PMC 3416136 . PMID 22718814 .  
  30. ^ Lin YJ, Huang LR, Yang HC, Tzeng HT, Hsu PN, Wu HL, et al. (Mayo de 2010). "El antígeno del núcleo del virus de la hepatitis B determina la persistencia viral en un modelo de ratón C57BL / 6" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 107 (20): 9340–5. doi : 10.1073 / pnas.1004762107 . PMC 2889105 . PMID 20439715 .  
  31. ^ Bourne CR, Katen SP, Fulz MR, Packianathan C, Zlotnick A (marzo de 2009). "Una proteína del núcleo del virus de la hepatitis B mutante imita a los inhibidores del autoensamblaje de la cápside icosaédrica" . Bioquímica . 48 (8): 1736–42. doi : 10.1021 / bi801814y . PMC 2880625 . PMID 19196007 .  
  32. ^ Menéndez-Arias L, Álvarez M, Pacheco B (octubre de 2014). "Inhibidores de nucleósidos / análogos de nucleótidos de la polimerasa del virus de la hepatitis B: mecanismo de acción y resistencia". Opinión actual en virología . 8 : 1–9. doi : 10.1016 / j.coviro.2014.04.005 . PMID 24814823 . 
  33. ^ Yang HC, Kao JH (septiembre de 2014). "Persistencia del ADN circular cerrado covalentemente del virus de la hepatitis B en los hepatocitos: mecanismos moleculares y significado clínico" . Microbios e infecciones emergentes . 3 (9): e64. doi : 10.1038 / emi.2014.64 . PMC 4185362 . PMID 26038757 .  
  34. ^ "TSRI - Noticias y publicaciones" . Consultado el 3 de enero de 2009 .
  35. ^ Tang H, Oishi N, Kaneko S, Murakami S (octubre de 2006). "Funciones moleculares y roles biológicos del virus de la hepatitis B x proteína" . Ciencia del cáncer . 97 (10): 977–83. doi : 10.1111 / j.1349-7006.2006.00299.x . PMID 16984372 . 
  36. ^ McClain SL, Clippinger AJ, Lizzano R, Bouchard MJ (noviembre de 2007). "La replicación del virus de la hepatitis B se asocia con un aumento regulado por la mitocondria dependiente de HBx en los niveles de calcio citosólico" . Revista de Virología . 81 (21): 12061–5. doi : 10.1128 / JVI.00740-07 . PMC 2168786 . PMID 17699583 .  
  37. ^ Bouchard MJ, Puro RJ, Wang L, Schneider RJ (julio de 2003). "La activación e inhibición del calcio celular y las vías de señalización de la tirosina quinasa identifican los objetivos de la proteína HBx implicada en la replicación del virus de la hepatitis B" . Revista de Virología . 77 (14): 7713–9. doi : 10.1128 / JVI.77.14.7713-7719.2003 . PMC 161925 . PMID 12829810 .  
  38. ^ Chai N, Chang HE, Nicolas E, Han Z, Jarnik M, Taylor J (agosto de 2008). "Propiedades de las partículas subvirales del virus de la hepatitis B" . Revista de Virología . 82 (16): 7812–7. doi : 10.1128 / JVI.00561-08 . PMC 2519590 . PMID 18524834 .  
  39. ↑ a b van Hemert FJ, van de Klundert MA, Lukashov VV, Kootstra NA, Berkhout B, Zaaijer HL (2011). "Proteína X del virus de la hepatitis B: similitud de origen y estructura con el dominio central de la ADN glicosilasa" . PLOS ONE . 6 (8): e23392. Código Bibliográfico : 2011PLoSO ... 623392V . doi : 10.1371 / journal.pone.0023392 . PMC 3153941 . PMID 21850270 .  
  40. ^ Lin B, Anderson DA (2000). "Un marco de lectura abierto vestigial X en el virus de la hepatitis B del pato". Intervirología . 43 (3): 185–90. doi : 10.1159 / 000025037 . PMID 11044813 . 
  41. ^ Osiowy C, Giles E, Tanaka Y, Mizokami M, Minuk GY (noviembre de 2006). "Evolución molecular del virus de la hepatitis B durante 25 años" . Revista de Virología . 80 (21): 10307–14. doi : 10.1128 / JVI.00996-06 . PMC 1641782 . PMID 17041211 .  
  42. ^ Zhou Y, Holmes EC (agosto de 2007). "Estimaciones bayesianas de la tasa de evolución y la edad del virus de la hepatitis B" . Revista de evolución molecular . 65 (2): 197-205. Código bibliográfico : 2007JMolE..65..197Z . doi : 10.1007 / s00239-007-0054-1 . PMID 17684696 . 
  43. ^ Paraskevis D, Magiorkinis G, Magiorkinis E, Ho SY, Belshaw R, Allain JP, Hatzakis A (marzo de 2013). "Datar el origen y la dispersión de la infección por el virus de la hepatitis B en humanos y primates" . Hepatología . 57 (3): 908–16. doi : 10.1002 / hep.26079 . PMID 22987324 . 
  44. ^ Littlejohn M, Locarnini S, Yuen L (enero de 2016). "Orígenes y evolución del virus de la hepatitis B y el virus de la hepatitis D" . Perspectivas de Cold Spring Harbor en Medicina . 6 (1): a021360. doi : 10.1101 / cshperspect.a021360 . PMC 4691804 . PMID 26729756 .  
  45. ^ Rasche A, Souza BF, Drexler JF (febrero de 2016). "Bat hepadnavirus y los orígenes de los virus de la hepatitis B de primates". Opinión actual en virología . 16 : 86–94. doi : 10.1016 / j.coviro.2016.01.015 . PMID 26897577 . 
  46. ^ Bouckaert R, Simons BC, Krarup H, Friesen TM, Osiowy C (2017). "Seguimiento de la historia evolutiva del genotipo B5 (antes B6) del virus de la hepatitis B (VHB) en el Ártico circumpolar a través de modelos filogeográficos" . PeerJ . 5 : e3757. doi : 10.7717 / peerj.3757 . PMC 5581946 . PMID 28875087 .  
  47. ^ Mühlemann B, Jones TC, Damgaard PB, Allentoft ME, Shevnina I, Logvin A, et al. (Mayo de 2018). "Antiguos virus de la hepatitis B desde la Edad del Bronce hasta la Edad Media" . Naturaleza . 557 (7705): 418–423. Código Bib : 2018Natur.557..418M . doi : 10.1038 / s41586-018-0097-z . PMID 29743673 . 
  48. ↑ a b c d e Ben Guarino (9 de mayo de 2018). "Nuevas cepas del virus de la hepatitis B descubiertas en restos humanos antiguos" . The Washington Post . Consultado el 9 de enero de 2018 .
  49. ^ Kay A, Zoulim F (agosto de 2007). "Variabilidad y evolución genética del virus de la hepatitis B" . Investigación de virus . 127 (2): 164–76. doi : 10.1016 / j.virusres.2007.02.021 . PMID 17383765 . 
  50. ^ Doitsh G, Shaul Y (febrero de 2004). "Predominio del potenciador I en la expresión génica del virus de la hepatitis B" . Biología Molecular y Celular . 24 (4): 1799–808. doi : 10.1128 / mcb.24.4.1799-1808.2004 . PMC 344184 . PMID 14749394 .  
  51. ^ Antonucci TK, Rutter WJ (febrero de 1989). "Los promotores del virus de la hepatitis B (VHB) están regulados por el potenciador del VHB de una manera específica de tejido" . Revista de Virología . 63 (2): 579–83. PMC 247726 . PMID 2536093 .  
  52. ^ Huan B, Siddiqui A (1993). "Regulación de la expresión génica del virus de la hepatitis B". Revista de Hepatología . 17 Suppl 3: S20-3. doi : 10.1016 / s0168-8278 (05) 80419-2 . PMID 8509635 . 
  53. ↑ a b Beck J, Nassal M (enero de 2007). "Replicación del virus de la hepatitis B" . Revista mundial de gastroenterología . 13 (1): 48–64. doi : 10.3748 / wjg.v13.i1.48 . PMC 4065876 . PMID 17206754 .  
  54. ^ Bouchard MJ, Schneider RJ (diciembre de 2004). "El enigmático gen X del virus de la hepatitis B" . Revista de Virología . 78 (23): 12725–34. doi : 10.1128 / JVI.78.23.12725-12734.2004 . PMC 524990 . PMID 15542625 .  
  55. ^ Smith GJ, Donello JE, Lück R, Steger G, Hope TJ (noviembre de 1998). "El elemento regulador postranscripcional del virus de la hepatitis B contiene dos vástagos de ARN conservados que son necesarios para su funcionamiento" . Investigación de ácidos nucleicos . 26 (21): 4818–27. doi : 10.1093 / nar / 26.21.4818 . PMC 147918 . PMID 9776740 .  
  56. ^ Flodell S, Schleucher J, Cromsigt J, Ippel H, Kidd-Ljunggren K, Wijmenga S (noviembre de 2002). "El tallo-bucle apical de la señal de encapsidación del virus de la hepatitis B se pliega en un tri-bucle estable con dos protuberancias de pirimidina subyacentes" . Investigación de ácidos nucleicos . 30 (21): 4803-11. doi : 10.1093 / nar / gkf603 . PMC 135823 . PMID 12409471 .  
  57. ^ Olinger CM, Jutavijittum P, Hübschen JM, Yousukh A, Samountry B, Thammavong T, et al. (Noviembre de 2008). "Posible nuevo genotipo del virus de la hepatitis B, sureste de Asia" . Enfermedades infecciosas emergentes . 14 (11): 1777–80. doi : 10.3201 / eid1411.080437 . PMC 2630741 . PMID 18976569 .  
  58. ^ Kurbanov F, Tanaka Y, Kramvis A, Simmonds P, Mizokami M (agosto de 2008). "¿Cuándo debería" considerar un nuevo genotipo del virus de la hepatitis B? " . Revista de Virología . 82 (16): 8241–2. doi : 10.1128 / JVI.00793-08 . PMC 2519592 . PMID 18663008 .  
  59. ^ Hernández S, Venegas M, Brahm J, Villanueva RA (octubre de 2014). "Secuencia del genoma completo de un clon del genotipo f1b del virus de la hepatitis B de un paciente chileno con infección crónica" . Anuncios del genoma . 2 (5): e01075–14. doi : 10.1128 / genomeA.01075-14 . PMC 4208329 . PMID 25342685 .  
  60. ^ Palumbo E (2007). "Genotipos de hepatitis B y respuesta a la terapia antiviral: una revisión". Revista estadounidense de terapéutica . 14 (3): 306–9. doi : 10.1097 / 01.pap.0000249927.67907.eb . PMID 17515708 . 
  61. ^ Mahtab MA, Rahman S, Khan M, Karim F (octubre de 2008). "Genotipos del virus de la hepatitis B: una descripción general" . Internacional de Enfermedades Hepatobiliares y Pancreáticas . 7 (5): 457–64. PMID 18842489 . 
  62. ^ Cavinta L, Sun J, May A, Yin J, von Meltzer M, Radtke M, et al. (Junio ​​de 2009). "Un nuevo aislado del virus de la hepatitis B de Filipinas posiblemente representa un nuevo subgenotipo C6". Revista de Virología Médica . 81 (6): 983–7. doi : 10.1002 / jmv.21475 . PMID 19382274 . 
  63. ^ Lusida MI, Nugrahaputra VE, Handajani R, Nagano-Fujii M, Sasayama M, Utsumi T, Hotta H (julio de 2008). "Nuevos subgenotipos de los genotipos C y D del virus de la hepatitis B en Papua, Indonesia" . Revista de microbiología clínica . 46 (7): 2160–6. doi : 10.1128 / JCM.01681-07 . PMC 2446895 . PMID 18463220 .  
  64. ↑ a b Zhang Z, Zehnder B, Damrau C, Urban S (julio de 2016). "Visualización de la entrada del virus de la hepatitis B: nuevas herramientas y enfoques para seguir directamente la entrada del virus en los hepatocitos" . Cartas FEBS . 590 (13): 1915–26. doi : 10.1002 / 1873-3468.12202 . PMID 27149321 . 
  65. ^ Yan H, Liu Y, Sui J, Li W (septiembre de 2015). "NTCP abre la puerta a la infección por el virus de la hepatitis B". Investigación antiviral . 121 : 24-30. doi : 10.1016 / j.antiviral.2015.06.002 . PMID 26071008 . 
  66. ^ Watashi K, Wakita T (agosto de 2015). "Entrada del virus de la hepatitis B y del virus de la hepatitis D, especificidad de la especie y tropismo tisular" . Perspectivas de Cold Spring Harbor en Medicina . 5 (8): a021378. doi : 10.1101 / cshperspect.a021378 . PMC 4526719 . PMID 26238794 .  
  67. ^ Bruss V (enero de 2007). "Morfogénesis del virus de la hepatitis B" . Revista mundial de gastroenterología . 13 (1): 65–73. doi : 10.3748 / wjg.v13.i1.65 . PMC 4065877 . PMID 17206755 .  
  68. ^ "Fam46A (codificación de proteínas)" . GeneCards . GeneCards . Consultado el 18 de febrero de 2015 .