Los receptores de quimiocinas son receptores de citocinas que se encuentran en la superficie de ciertas células que interactúan con un tipo de citocina llamada quimiocina . [1] [2] Se han descubierto 20 receptores de quimiocinas distintos en humanos. [3] Cada uno tiene una rodopsina-como 7- transmembrana estructura (7TM) y las parejas a la proteína G para la transducción de señales dentro de una célula, lo que los miembros de una gran familia de proteínas de receptores acoplados a proteínas G . Después de la interacción con sus ligandos de quimiocinas específicos , los receptores de quimiocinas desencadenan un flujoen iones de calcio intracelular (Ca 2+ ) ( señalización de calcio ). Esto provoca respuestas celulares, incluido el inicio de un proceso conocido como quimiotaxis que transporta la célula a una ubicación deseada dentro del organismo. Los receptores de quimiocinas se dividen en diferentes familias, los receptores de quimioquinas CXC , los receptores de quimiocinas CC , receptores de quimioquinas CX3C y receptores de quimioquinas XC que corresponden a los 4 subfamilias distintas de quimiocinas se unen. Cuatro familias de receptores de quimiocinas difieren en el espaciamiento de los residuos de cisteína cerca del N-terminal del receptor. [4]
Familia de receptores de quimiocinas | |
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Identificadores | |
Símbolo | Chemokine_rcpt |
InterPro | IPR000355 |
Características estructurales
Los receptores de quimiocinas son receptores acoplados a proteínas G que contienen 7 dominios transmembrana [5] que se encuentran predominantemente en la superficie de los leucocitos , lo que los convierte en uno de los receptores similares a la rodopsina . Hasta la fecha se han caracterizado aproximadamente 19 receptores de quimiocinas diferentes, que comparten muchas características estructurales comunes; Están compuestos por aproximadamente 350 aminoácidos que se dividen en un extremo N-terminal corto y ácido, siete dominios transmembrana helicoidales con tres bucles hidrofílicos intracelulares y tres extracelulares , y un terminal C intracelular que contiene residuos de serina y treonina que actúan como sitios de fosforilación. durante la regulación del receptor. Los dos primeros bucles extracelulares de receptores de quimiocinas se unen mediante enlaces disulfuro entre dos residuos de cisteína conservados . El extremo N-terminal de un receptor de quimiocinas se une a las quimiocinas y es importante para la especificidad del ligando. Las proteínas G se acoplan al extremo C-terminal, que es importante para la señalización del receptor después de la unión del ligando. Aunque los receptores de quimiocinas comparten una alta identidad de aminoácidos en sus secuencias primarias, típicamente se unen a un número limitado de ligandos. [6] Los receptores de quimiocinas son redundantes en su función, ya que más de una quimiocina puede unirse a un solo receptor. [4]
Transducción de señales
La señalización intracelular por los receptores de quimiocinas depende de las proteínas G vecinas. Las proteínas G existen como heterotrímero; están compuestos por tres subunidades distintas. Cuando la molécula GDP se une a la subunidad de la proteína G, la proteína G está en un estado inactivo. Después de la unión del ligando de quimiocinas, los receptores de quimiocinas se asocian con proteínas G, lo que permite el intercambio de GDP por otra molécula llamada GTP y la disociación de las diferentes subunidades de proteína G. La subunidad llamada Gα activa una enzima conocida como fosfolipasa C (PLC) que está asociada con la membrana celular . PLC escinde el fosfatidilinositol (4,5) -bisfosfato (PIP2) para formar dos moléculas de segundo mensajero llamadas trifosfato de inositol (IP3) y diacilglicerol (DAG); La DAG activa otra enzima llamada proteína quinasa C (PKC) y la IP3 desencadena la liberación de calcio de las reservas intracelulares. Estos eventos promueven muchas cascadas de señalización, lo que produce una respuesta celular. [7]
Por ejemplo, cuando CXCL8 (IL-8) se une a sus receptores específicos, CXCR1 o CXCR2 , un aumento en el calcio intracelular activa la enzima fosfolipasa D (PLD) que continúa para iniciar una cascada de señalización intracelular llamada vía MAP quinasa . Al mismo tiempo, la subunidad de la proteína G Gα activa directamente una enzima llamada proteína tirosina quinasa (PTK), que fosforila los residuos de serina y treonina en la cola del receptor de quimiocinas, provocando su desensibilización o inactivación. [7] La vía de la MAP quinasa iniciada activa los mecanismos celulares específicos involucrados en la quimiotaxis , la desgranulación , la liberación de aniones superóxido y los cambios en la avidez de las moléculas de adhesión celular llamadas integrinas . [6] Las quimiocinas y sus receptores juegan un papel crucial en la metástasis del cáncer, ya que están involucradas en la extravasación, migración, micrometástasis y angiogénesis. [4] Este papel de las quimiocinas es sorprendentemente similar a su función normal de localizar leucocitos en un sitio inflamatorio. [4]
Presiones selectivas sobre el receptor de quimiocinas 5 (CCR5)
El virus de la inmunodeficiencia humana utiliza el receptor CCR5 para atacar e infectar las células T del huésped en los seres humanos. Debilita el sistema inmunológico al destruir las células T auxiliares CD4 +, lo que hace que el cuerpo sea más susceptible a otras infecciones. CCR5-Δ32 es una variante alélica del gen CCR5 con una deleción de 32 pares de bases que da como resultado un receptor truncado. Las personas con este alelo son resistentes al SIDA ya que el VIH no puede unirse al receptor CCR5 no funcional. Una frecuencia inusualmente alta de este alelo se encuentra en la población caucásica europea , con una clina observada hacia el norte. [8] La mayoría de los investigadores han atribuido la frecuencia actual de este alelo a dos grandes epidemias de la historia humana: la peste y la viruela . Aunque este alelo se originó mucho antes, su frecuencia aumentó drásticamente hace unos 700 años. [8] Esto llevó a los científicos a creer que la peste bubónica actuó como una presión selectiva que llevó a CCR5-Δ32 a una frecuencia alta. Se especuló que el alelo pudo haber proporcionado protección contra Yersinia pestis , que es el agente causante de la peste. Muchos estudios in vivo en ratones han refutado esta afirmación al no mostrar efectos protectores del alelo CCR5-Δ32 en ratones infectados con Y. pestis . [9] [10] Otra teoría que ha ganado más apoyo científico relaciona la frecuencia actual del alelo con la epidemia de viruela. Aunque la peste ha matado a un mayor número de personas en un período de tiempo determinado, la viruela colectivamente se ha cobrado más vidas. [8] Como la viruela se remonta a 2000 años, un período de tiempo más largo le habría dado a la viruela suficiente tiempo para ejercer presión selectiva dado un origen anterior de CCR5-Δ32. [8] Los modelos genéticos de poblaciones que analizaron la distribución geográfica y temporal de la peste y la viruela proporcionan una evidencia mucho más sólida de que la viruela es el factor impulsor de CCR5-Δ32. [8] La viruela tiene una tasa de mortalidad más alta que la peste y afecta principalmente a niños menores de diez años. [8] Desde un punto de vista evolutivo, esto da como resultado una mayor pérdida de potencial reproductivo de una población, lo que puede explicar el aumento de la presión selectiva por la viruela. La viruela fue más prevalente en regiones donde se observan frecuencias más altas de CCR5-Δ32. El mixoma y la variola mayor pertenecen a la misma familia de virus y se ha demostrado que el mixoma usa el receptor CCR5 para ingresar a su hospedador. [11] Además, Yersinia es una bacteria que es biológicamente distinta de los virus y es poco probable que tenga un mecanismo de transmisión similar. La evidencia reciente proporciona un fuerte apoyo para la viruela como el agente selectivo para CCR5-Δ32.
Familias
- Receptores de quimiocinas CXC (seis miembros)
- Receptores de quimiocinas CC (diez / once miembros)
- Receptores de quimiocina C (un miembro, XCR1 )
- Receptores de quimiocinas CX 3 C (un miembro, CX3CR1 )
Hasta ahora se han descubierto cincuenta quimiocinas y la mayoría se unen a las familias CXC y CC. [4] Dos tipos de quimiocinas que se unen a estos receptores son las quimiocinas inflamatorias y las quimiocinas homeostáticas. Las quimiocinas inflamatorias se expresan tras la activación de los leucocitos, mientras que las quimiocinas homeostáticas muestran una expresión continua. [3]
Referencias
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enlaces externos
- "Receptores de quimiocinas" . Base de datos IUPHAR de receptores y canales de iones . Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica.
- La base de datos de receptores de citocinas