Una unión de Holliday es una estructura de ácido nucleico ramificada que contiene cuatro brazos bicatenarios unidos. Estos brazos pueden adoptar una de varias conformaciones dependiendo de las concentraciones de sal tampón y la secuencia de nucleobases más cercana a la unión. La estructura lleva el nombre de Robin Holliday , el biólogo molecular que propuso su existencia en 1964.
En biología, las uniones de Holliday son un intermedio clave en muchos tipos de recombinación genética , así como en la reparación de roturas de doble cadena . Estas uniones suelen tener una secuencia simétrica y, por lo tanto, son móviles, lo que significa que los cuatro brazos individuales pueden deslizarse a través de la unión en un patrón específico que conserva en gran medida el emparejamiento de bases . Además, las uniones de cuatro brazos similares a las uniones de Holliday aparecen en algunas moléculas de ARN funcionales .
Las uniones de Holliday inmóviles, con secuencias asimétricas que bloquean las hebras en una posición específica, fueron creadas artificialmente por científicos para estudiar su estructura como modelo para las uniones de Holliday naturales. Estas uniones también se utilizaron más tarde como bloques de construcción estructurales básicos en la nanotecnología del ADN , donde múltiples uniones Holliday se pueden combinar en geometrías diseñadas específicas que proporcionan moléculas con un alto grado de rigidez estructural .
Estructura
Las uniones de Holliday pueden existir en una variedad de isómeros conformacionales con diferentes patrones de apilamiento coaxial entre los cuatro brazos de doble hélice. El apilamiento coaxial es la tendencia de los extremos romos de los ácidos nucleicos a unirse entre sí mediante interacciones entre las bases expuestas. Hay tres conformadores posibles: una forma no apilada y dos formas apiladas. La forma no apilada domina en ausencia de cationes divalentes como Mg 2+ , debido a la repulsión electrostática entre las cadenas principales cargadas negativamente de las hebras. En presencia de al menos aproximadamente 0,1 m M Mg 2+ , se contrarresta la repulsión electrostática y predominan las estructuras apiladas. A partir de 2000, no se sabía con certeza si el blindaje electrostático era el resultado de la unión de cationes específicos del sitio a la unión, o la presencia de una colección difusa de iones en solución. [1]
La forma no apilada es una conformación extendida, plana y casi cuadrada. Por otro lado, los confórmeros apilados tienen dos dominios continuos de doble hélice separados por un ángulo de aproximadamente 60 ° en dirección a la derecha . Dos de las cuatro hebras permanecen aproximadamente helicoidales, permaneciendo dentro de cada uno de los dos dominios de doble hélice, mientras que las otras dos se cruzan entre los dos dominios de forma antiparalela . [1]
Las dos posibles formas apiladas difieren en qué pares de brazos se apilan entre sí; cuál de los dos domina depende en gran medida de las secuencias de bases más cercanas a la unión. Algunas secuencias dan como resultado un equilibrio entre los dos confórmeros, mientras que otras prefieren fuertemente un solo confórmero. En particular, las uniones que contienen la secuencia A-CC que une el punto de unión parecen preferir fuertemente el confórmero que permite que se forme un enlace de hidrógeno entre la segunda citosina y uno de los fosfatos en el punto de unión. Si bien la mayoría de los estudios se han centrado en las identidades de las cuatro bases más cercanas a la unión en cada brazo, es evidente que las bases más alejadas también pueden afectar las conformaciones de apilamiento observadas. [1]
En uniones con secuencias simétricas, el punto de ramificación es móvil y puede migrar en un proceso de paseo aleatorio . La tasa de migración de las ramas varía drásticamente con la concentración de iones, con tiempos de un solo paso que aumentan de 0.3-0.4 ms sin iones a 270-300 ms con 10 mM Mg 2+ . El cambio en la tasa está correlacionado con la formación de estructuras apiladas versus estructuras no apiladas. [1]
Las uniones de Holliday con una muesca , o rotura en una de las hebras, en el punto de unión adoptan una orientación perpendicular y siempre prefieren el conformador de apilamiento que coloca la muesca en una hebra cruzada en lugar de una hebra helicoidal. [1]
Las uniones de Holliday de ARN asumen una conformación apilada antiparalela a altas concentraciones de magnesio, una conformación apilada perpendicular a concentraciones moderadas y rotan en una conformación apilada paralela a concentraciones bajas, mientras que incluso las concentraciones pequeñas de iones calcio favorecen el confórmero antiparalelo. [1]
Función biológica
La unión de Holliday es un intermedio clave en la recombinación homóloga , un proceso biológico que aumenta la diversidad genética al cambiar genes entre dos cromosomas , así como eventos de recombinación específicos de sitio que involucran integrasas . Además, participan en la reparación de roturas de doble hebra . [1] Además, pueden surgir estructuras cruciformes que involucran uniones de Holliday para aliviar la tensión helicoidal en secuencias simétricas en superenrollamientos de ADN . [2] Si bien las uniones de cuatro brazos también aparecen en moléculas de ARN funcionales , como el ARN espliceosomal U1 y la ribozima en horquilla del virus de la mancha anular del tabaco , generalmente contienen nucleótidos no apareados entre los dominios de doble hélice emparejados y, por lo tanto, no adoptan estrictamente la estructura de Holliday. [1]
Las uniones de Holliday en la recombinación homóloga se encuentran entre secuencias idénticas o casi idénticas, lo que conduce a una disposición simétrica de secuencias alrededor de la unión central. Esto permite que ocurra un proceso de migración de rama donde los hilos se mueven a través del punto de unión. [1] La división, o resolución, de la unión de Holliday puede ocurrir de dos maneras. La escisión del conjunto original de hebras da lugar a dos moléculas que pueden mostrar conversión génica pero no cruzamiento cromosómico , mientras que la escisión del otro conjunto de dos hebras provoca que las moléculas recombinantes resultantes muestren cruzamiento. Todos los productos, independientemente de la escisión, son heterodúplex en la región de la migración de la unión de Holliday. [3]
Muchas proteínas pueden reconocer o distorsionar la estructura de la unión de Holliday. Una de esas clases contiene enzimas que resuelven las uniones que escinden las uniones, a veces de una manera específica de secuencia. Dichas proteínas distorsionan la estructura de la unión de varias maneras, a menudo tirando de la unión en una conformación no apilada, rompiendo los pares de bases centrales y / o cambiando los ángulos entre los cuatro brazos. Otras clases son proteínas de migración de ramificaciones que aumentan la tasa de cambio en órdenes de magnitud y recombinasas específicas de sitio . [1] En los procariotas, las resolvas de la unión de Holliday se dividen en dos familias, integrasas y nucleasas, que son estructuralmente similares aunque sus secuencias no se conservan. [3]
En eucariotas, dos modelos principales de cómo la recombinación homóloga repara las roturas de doble hebra en el ADN son la vía de reparación de rotura de doble hebra (DSBR) (a veces llamada modelo de unión de doble Holliday ) y la vía de hibridación de cadena dependiente de síntesis (SDSA). [4] En el caso de rotura de doble hebra, el extremo 3 'se degrada y el extremo 5' más largo invade la cromátida hermana contigua, formando una burbuja de replicación. A medida que esta burbuja se acerca al ADN roto, la hebra antisentido 5 'más larga vuelve a invadir la hebra con sentido de esta porción de ADN, transcribiendo una segunda copia. Cuando finaliza la replicación, ambas colas se vuelven a conectar para formar dos uniones de Holliday, que luego son escindidas en una variedad de patrones por las proteínas. [5] Aquí se puede ver una animación de este proceso . [6]
Las roturas de ADN de doble hebra en bacterias se reparan mediante la vía RecBCD de recombinación homóloga. Se cree que las roturas que ocurren en solo una de las dos cadenas de ADN, conocidas como brechas de una sola cadena, son reparadas por la vía RecF . Tanto la vía RecBCD como la RecF incluyen una serie de reacciones conocidas como migración de ramificaciones , en las que se intercambian cadenas simples de ADN entre dos moléculas entrecruzadas de ADN dúplex, y resolución , en la que esas dos moléculas de ADN entrecruzadas se cortan y restauran a su estado normal. Estado de doble hebra. [7] La recombinación homóloga ocurre en varios grupos de virus. En virus de ADN como el herpesvirus , la recombinación se produce a través de un mecanismo de ruptura y unión como en bacterias y eucariotas. [8] En las bacterias, la migración de las ramas se ve facilitada por el complejo RuvABC o la proteína RecG , motores moleculares que utilizan la energía de la hidrólisis del ATP para mover la unión. Luego, la unión debe resolverse en dos dúplex separados, restaurando la configuración parental o una configuración cruzada. La resolución puede ocurrir de forma horizontal o vertical durante la recombinación homóloga, dando productos de parche (si están en la misma orientación durante la reparación de rotura de doble hebra) o productos de empalme (si están en diferentes orientaciones durante la reparación de rotura de doble hebra). [9] [10] RuvA y RuvB son proteínas de migración de ramas, mientras que RuvC es una enzima que resuelve las uniones. [1]
Existe evidencia de recombinación en algunos virus de ARN , específicamente virus de ARNm de sentido positivo como retrovirus , picornavirus y coronavirus . Existe controversia sobre si la recombinación homóloga ocurre en virus ssRNA de sentido negativo como la influenza . [11]
Resolución
En la levadura en ciernes Saccharomyces cerevisiae , las uniones de Holliday pueden resolverse mediante cuatro vías diferentes que explican esencialmente toda la resolución de las uniones de Holliday in vivo . [12] La vía que produce la mayoría de los cruces en la levadura en ciernes de S. cerevisiae , y posiblemente en los mamíferos, involucra las proteínas EXO1 , MLH1 - heterodímero MLH3 (llamado MutL gamma) y SGS1 (ortólogo del síndrome de Bloom helicasa ). [12] El heterodímero MLH1-MLH3 se une preferentemente a las uniones de Holliday. [13] Es una endonucleasa que produce roturas monocatenarias en el ADN bicatenario superenrollado. [13] [14] El heterodímero MLH1-MLH3 promueve la formación de recombinantes cruzados . [15] Mientras que las otras tres vías, que involucran a las proteínas MUS81- MMS4, SLX1 y YEN1, respectivamente, pueden promover la resolución de la unión de Holliday in vivo, la ausencia de las tres nucleasas solo tiene un impacto modesto en la formación de productos cruzados.
Los mutantes dobles suprimidos tanto para MLH3 (vía principal) como para MMS4 (vía secundaria) mostraron un cruzamiento drásticamente reducido en comparación con el tipo salvaje (de 6 a 17 veces); sin embargo, la viabilidad de las esporas fue razonablemente alta (62%) y la disyunción cromosómica pareció principalmente funcional. [15]
Aunque MUS81 es un componente de una vía de cruce menor en la meiosis de levaduras en ciernes, plantas y vertebrados, [16] en el protozoo Tetrahymena thermophila , MUS81 parece ser parte de una vía de cruce esencial, si no la predominante. [16] La vía MUS81 también parece ser la vía cruzada predominante en la levadura de fisión Schizosaccharomyces pombe . [dieciséis]
Las proteínas MSH4 y MSH5 forman una estructura heterooligomérica (heterodímero) en levaduras y seres humanos. [17] [18] [19] En la levadura Saccharomyces cerevisiae, MSH4 y MSH5 actúan específicamente para facilitar los cruces entre cromosomas homólogos durante la meiosis. [17] El complejo MSH4 / MSH5 se une y estabiliza las uniones dobles Holliday y promueve su resolución en productos cruzados. Un mutante hipomórfico (parcialmente funcional) MSH4 de S. cerevisiae mostró una reducción del genoma del 30% en el número de cruces y un gran número de meiosis con cromosomas sin intercambio. [20] Sin embargo, este mutante dio lugar a patrones de viabilidad de esporas, lo que sugiere que la segregación de cromosomas sin intercambio se produjo de manera eficiente. Por tanto, en S. cerevisiae, la segregación adecuada aparentemente no depende por completo de los cruces entre pares homólogos.
Uso en nanotecnología de ADN
La nanotecnología del ADN es el diseño y la fabricación de estructuras artificiales de ácido nucleico como materiales de ingeniería para la nanotecnología, más que como portadores de información genética en células vivas. El campo utiliza estructuras de ADN ramificadas como componentes fundamentales para crear estructuras más complejas y diseñadas racionalmente. Las uniones de Holliday son, por tanto, componentes de muchas de estas estructuras de ADN. Como los complejos de uniones de Holliday aislados son demasiado flexibles para ensamblarse en grandes matrices ordenadas, se utilizan motivos estructurales con múltiples uniones de Holliday para crear " mosaicos " rígidos que luego se pueden ensamblar en "matrices" más grandes. [22] [23]
El motivo más común de este tipo es el complejo de doble cruce (DX), que contiene dos uniones Holliday muy próximas entre sí, lo que da como resultado una estructura rígida que puede autoensamblarse en matrices más grandes. La estructura de la molécula DX obliga a las uniones de Holliday a adoptar una conformación con los dominios de doble hélice directamente uno al lado del otro, en contraste con su ángulo preferido de aproximadamente 60 °. El complejo puede diseñarse para forzar las uniones en una orientación paralela o antiparalela, pero en la práctica la variedad antiparalela se comporta mejor y la versión paralela rara vez se usa. [22] [23]
El motivo estructural DX es el bloque de construcción fundamental del método de origami de ADN , que se utiliza para hacer estructuras bidimensionales y tridimensionales más grandes de forma arbitraria. En lugar de utilizar baldosas DX individuales, una sola hebra larga de andamio se dobla en la forma deseada mediante varias hebras cortas de grapas. Cuando se ensambla, la hebra del andamio es continua a través de los dominios de doble hélice, mientras que las hebras de la grapa participan en las uniones de Holliday como hebras cruzadas. [25]
Se han demostrado algunos tipos de baldosas que retienen el ángulo nativo de 60 ° de la unión Holliday. Una de estas matrices utiliza mosaicos que contienen cuatro uniones Holliday en una disposición de paralelogramo. Esta estructura tenía la ventaja de permitir que el ángulo de unión se visualizara directamente mediante microscopía de fuerza atómica . Se han utilizado mosaicos de tres uniones Holliday en forma triangular para hacer matrices tridimensionales periódicas para su uso en cristalografía de rayos X de biomoléculas. Estas estructuras reciben su nombre por su similitud con las unidades estructurales basadas en el principio de tensegridad , que utiliza miembros tanto en tensión como en compresión. [22] [23]
Historia
Robin Holliday propuso la estructura de unión que ahora lleva su nombre como parte de su modelo de recombinación homóloga en 1964, basándose en su investigación sobre los organismos Ustilago maydis y Saccharomyces cerevisiae . El modelo proporcionó un mecanismo molecular que explicaba tanto la conversión de genes como el cruce cromosómico . Holliday se dio cuenta de que la vía propuesta crearía segmentos de ADN heterodúplex con desajustes de bases entre diferentes versiones de un solo gen. Predijo que la célula tendría un mecanismo de reparación de desajustes, que se descubrió más tarde. [3] Antes del modelo de Holliday, el modelo aceptado implicaba un mecanismo de elección de copia [26] donde la nueva hebra se sintetiza directamente a partir de partes de las diferentes hebras parentales. [27]
En el modelo de Holliday original para la recombinación homóloga, las roturas de una sola hebra ocurren en el mismo punto en una hebra de cada ADN parental. Los extremos libres de cada hebra rota luego migran a la otra hélice de ADN. Allí, las hebras invasoras se unen a los extremos libres que encuentran, lo que da como resultado el cruce de Holliday. A medida que cada hebra de cruce se vuelve a conectar a su hebra compañera original, desplaza la hebra complementaria original delante de ella. Esto hace que la unión de Holliday migre, creando los segmentos heterodúplex. Dependiendo de qué hebra se usó como plantilla para reparar la otra, las cuatro células resultantes de la meiosis podrían terminar con tres copias de un alelo y solo una del otro, en lugar de las dos normales de cada una, una propiedad conocida como conversión genética. . [3]
El modelo original de Holliday suponía que el ADN heterodúplex estaría presente en ambos cromosomas, pero los datos experimentales sobre la levadura refutaron esto. Un modelo actualizado de Matt Meselson y Charley Radding en 1975 introdujo la idea de la migración de ramas. [26] Observaciones adicionales en la década de 1980 llevaron a la propuesta de mecanismos alternativos para la recombinación, como el modelo de ruptura de doble hebra (por Jack Szostak , Frank Stahl y otros) y el modelo de recocido de hebra simple. Un tercero, el modelo de hibridación de cadenas dependiente de síntesis, no involucró uniones de Holliday. [3]
La primera evidencia experimental de la estructura de la unión de Holliday provino de estudios de microscopía electrónica a fines de la década de 1970, donde la estructura de cuatro brazos era claramente visible en imágenes de ADN plasmídico y bacteriófago . Más tarde, en la década de 1980, se identificaron las enzimas responsables de iniciar la formación y la unión a las uniones de Holliday, aunque a partir de 2004 la identificación de las resolvas de las uniones de Holliday en mamíferos seguía siendo difícil de alcanzar (sin embargo, consulte la sección "Resolución de las uniones de Holliday", más arriba para obtener más información. información reciente). En 1983, las moléculas de unión de Holliday artificiales se construyeron primero desde sintéticos oligonucleótidos por Nadrian Seeman , permitiendo para un estudio más directa de sus propiedades físicas. Gran parte del análisis inicial de la estructura de la unión de Holliday se infirió a partir de estudios de electroforesis en gel , FRET y radicales hidroxilo y huellas de nucleasas . En la década de 1990, se dispuso de métodos de cristalografía y RMN de ácido nucleico , así como herramientas de modelado molecular computacional . [1] [3] [28]
Inicialmente, los genetistas asumieron que la unión adoptaría una conformación paralela en lugar de antiparalela , porque eso colocaría los dúplex homólogos en una alineación más cercana entre sí. [1] El análisis químico en la década de 1980 mostró que la unión en realidad prefería la conformación antiparalela, un hallazgo que se consideró controvertido, y el propio Robin Holliday inicialmente dudó de los hallazgos. [1] [3] La estructura antiparalela más tarde se volvió ampliamente aceptada debido a los datos de cristalografía de rayos X en moléculas in vitro , aunque a partir de 2004 las implicaciones para la estructura in vivo no estaban claras, especialmente la estructura de las uniones a menudo es alterada por proteínas. ligado a él. [3]
La base conceptual de la nanotecnología del ADN fue establecida por primera vez por Nadrian Seeman a principios de la década de 1980. [29] En ese momento se conocían varias estructuras naturales de ADN ramificado, incluida la bifurcación de replicación del ADN y la unión móvil de Holliday, pero la idea de Seeman era que se podían crear uniones de ácido nucleico inmóviles diseñando adecuadamente las secuencias de las cadenas para eliminar la simetría en el molécula ensamblada, y que estas uniones inmóviles podrían, en principio, combinarse en retículas cristalinas rígidas. El primer artículo teórico que propone este esquema se publicó en 1982 y la primera demostración experimental de una unión de ADN inmóvil se publicó al año siguiente. [23] [30] Seeman desarrolló el motivo de doble cruce (DX) más rígido , adecuado para formar celosías bidimensionales, demostrado en 1998 por él y Erik Winfree . [22] En 2006, Paul Rothemund demostró por primera vez la técnica de origami de ADN para crear de manera fácil y robusta estructuras de ADN plegadas de forma arbitraria. Este método permitió la creación de estructuras mucho más grandes de lo que era posible anteriormente, y que son menos exigentes técnicamente de diseñar y sintetizar. [31] La síntesis de una celosía tridimensional fue finalmente publicada por Seeman en 2009, casi treinta años después de haberse propuesto lograrlo. [32]
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enlaces externos
- Holliday + cruces en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- Cambio conformacional de Holliday Junction
- Análisis de las actividades de migración de ramas de proteínas utilizando sustratos de ADN sintéticos (un protocolo)