El síndrome de Hydrolethalus ( HLS ) es un trastorno genético poco común que causa un desarrollo fetal inadecuado , lo que resulta en defectos de nacimiento y, más comúnmente, muerte fetal . [1]
Síndrome de Hydrolethalus | |
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Otros nombres | Síndrome de Salonen-Herva-Norio |
El síndrome de Hydrolethalus se hereda de manera autosómica recesiva | |
Especialidad | Genética Médica |
El HLS está asociado con mutaciones en HYLS1 . El gen que codifica HYLS1 es responsable del desarrollo cilial adecuado dentro del cuerpo humano. Los cilios son proyecciones microscópicas que permiten la entrada sensorial y la salida de señalización dentro de las células, así como la motilidad celular. [2] La disfunción da como resultado una variedad de anomalías que a menudo son el resultado de una señalización celular inadecuada. [3] Una forma variante, HLS2, con mutaciones adicionales en el gen KIF7 , es menos común. [4] KIF7 también asegura la formación y función correctas de los cilios, específicamente la estabilidad y longitud de los cilios. [5]
El síndrome de Hydrolethalus (HLS) se identificó por primera vez por error en Finlandia, durante un estudio sobre el síndrome de Meckel . [6] Al igual que el HLS, el síndrome de Meckel se presenta con anomalías fisiológicas graves, a saber, alteraciones del sistema nervioso central y presencia de dedos de manos o pies adicionales ( polidactilia ). [6] El HLS se puede distinguir del síndrome de Meckel al analizar la función renal, que es disfuncional en el síndrome de Meckel como resultado de la formación de un quiste . [7]
Signos y síntomas
El HLS se presenta como diversas anomalías letales del desarrollo, que a menudo resultan en muerte fetal prematura o muerte poco después del nacimiento. [6] Se han observado casos raros de niños nacidos con HLS que sobrevivieron durante varios meses. [7] Una anomalía característica del HLS es la ausencia de tejido cerebral y estructuras de la línea media, con presencia de exceso de líquido cerebral ( hidrocefalia ) como resultado del desarrollo anormal del sistema nervioso central. [6] Otros defectos comunes incluyen desarrollo pulmonar incompleto, defectos cardíacos, labio leporino o paladar hendido , polidactilia y una mandíbula anormalmente pequeña. [6] La muerte fetal y el exceso de líquido amniótico ( polihidramnios ) son comunes durante el embarazo con un feto afectado por HLS, con casos de hasta 8 litros citados en comparación con el 1 litro normal. [7] También son posibles síntomas menos comunes, como ojos anormalmente pequeños y nariz ancha. [ cita requerida ]
Causa
Genético
El HLS es causado por una mutación de sentido erróneo genético del gen HYLS1 , que codifica la proteína 1 del síndrome de Hydrolethalus, en el cromosoma 11 ; [7] un cambio de base única en la secuencia de aminoácidos de HYLS1 en el exón 6 implica el reemplazo del ácido aspártico 211 con glicina (D211G) en la cadena polipeptídica. [8] El exón 6 es el único exón que codifica la proteína en HYLS1 ; El correcto funcionamiento de los exones 1-5 asegura la regulación y expresión de toda la proteína. [7] El HLS es un síndrome autosómico recesivo ; [9] el desarrollo solo es posible si ambos padres son portadores del gen defectuoso y, en ese caso, el riesgo de que el feto desarrolle el síndrome es del 25%. El HLS es un miembro del patrimonio de enfermedades de Finlandia , [7] con incidencias más comunes en Finlandia que en el resto del mundo; Aproximadamente 1 de cada 20.000 fetos en desarrollo se ven afectados en Finlandia. [6] También se han documentado casos raros en otras regiones, a menudo con fenotipos menos graves como resultado de la variabilidad alélica entre países, lo que permite la supervivencia de la descendencia afectada durante varios meses. [7] Se aconseja a las personas de ascendencia finlandesa que se sometan a pruebas genéticas antes de intentar concebir. [ cita requerida ]
Antes del descubrimiento de HLS, el gen HYLS1 era desconocido y no se han identificado genes similares en humanos. [7] Se han examinado ortólogos , genes de otras especies con herencia ancestral común, para explicar la fisiopatología del HLS; un gen similar dentro del gusano redondo, Caenorhabditis elegans , es responsable de la formación de cilios. [10] Las hipótesis actuales sitúan una disfunción de los cilios como la principal causa de defectos del HLS que surgen de la mutación HYLS1 en humanos. [7] [9] Se han observado claramente diferencias entre HYLS1 de tipo salvaje y mutante ; la forma de tipo salvaje se localiza en el citoplasma , mientras que la forma mutante se localiza en el núcleo y forma pequeños grupos, lo que sugiere que el gen mutante altera la localización celular. [9] La proteína codificada por la forma mutante HYLS1 es incapaz de llevar a cabo el direccionamiento esencial de los centriolos a la membrana plasmática, lo que altera la función ciliar, lo que resulta en ciliopatía . [10] Como los cilios se encuentran en casi todas las células del cuerpo, la disfunción cilial causa defectos de desarrollo en una variedad de órganos y, por lo tanto, el fenotipo del HLS puede variar mucho, aunque la malformación cerebral y la polidactilia se observan con mayor frecuencia.
Ambiental
Actualmente, no se conocen factores ambientales que aumenten la probabilidad de desarrollo o progresión del HLS; El HLS es causado solo por anomalías genéticas . [5]
Fisiopatología
La fisiopatología del HLS es el desarrollo anormal de cilios que surge de la incapacidad del gen HYLS1 mutado para dirigir correctamente los centriolos hacia la membrana plasmática. [10] Específicamente, las fibras de transición dentro de la zona de transición, en la base del axonema y contiguas a la membrana plasmática, carecen de un desarrollo adecuado. [11] Dado que estas estructuras forman la puerta cilial, el desarrollo inadecuado da como resultado una pérdida de selectividad para la entrada de proteínas en el compartimento ciliar. [5]
También se han observado mutaciones en KIF7 en pacientes que presentan un fenotipo similar al HLS y la transformación característica de HYLS1 A a G; La deleción homocigótica del gen KIF7 provoca una forma variante de HLS, HLS2. [4] KIF7 codifica un factor estructural vital para el transporte cilial y también está implicado en otros trastornos del desarrollo, como el síndrome de Joubert (JS). [2] Además, las mutaciones en HYLS1 ya no están conectadas explícitamente con HLS en humanos. [2] Las mutaciones homocigóticas que eliminan el codón de parada en el exón 4 de HYLS1 dan como resultado una alteración de la secuencia genómica diferente a la mutación sin sentido de HLS, y están fenotípicamente presentes como JS. [3] El 'signo del diente molar' del cerebro, una anomalía en la que se reduce el volumen del cerebelo pero se conserva la forma del cerebelo, se asemeja al diente molar y se utiliza para identificar el JS. [2] JS presenta mutaciones en más de 30 genes, mientras que la mutación HYLS1 es la única causa de HLS, pero también está presente en la forma variante HLS2 con el gen KIF7 mutado . [4]
Diagnóstico
El HLS se puede diagnosticar fácilmente durante el embarazo mediante el uso de ultrasonido , que a menudo revelará hidrocefalia y una estructura anormal del cerebro. [12] Es necesario un examen preciso mediante ecografía o al nacer para descartar el síndrome de Meckel, la trisomía 13 o el síndrome de Smith-Lemli-Opitz , que se presentan con defectos fisiológicos similares. [7] El HLS se puede detectar al final del primer trimestre, aproximadamente a las 13 semanas de gestación . [8]
Tratamiento
Actualmente, no existe una cura o una opción de tratamiento para las personas con HLS. [12] Debido a la gravedad de los defectos fetales y al mal pronóstico de las personas con HLS, el embarazo a menudo se interrumpe. [7] Cierta prevención solo se puede lograr evitando la concepción si las pruebas genéticas indican que ambos padres potenciales son portadores del gen HYLS1 defectuoso . [9]
Ver también
• HYLS1
Referencias
- ^ Notas electrónicas: Síndrome de Hydrolethalus
- ^ a b c d Oka M, Shimojima K, Yamamoto T, Hanaoka Y, Sato S, Yasuhara T, Yoshinaga H, Kobayashi K (junio de 2016). "Una nueva mutación homocigótica HYLS1 en hermanos vivos con síndrome de Joubert". Genética clínica . 89 (6): 739–43. doi : 10.1111 / cge.12752 . PMID 26830932 .
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- ^ a b "Orphanet: Hydrolethalus" . 2017-09-10 . Consultado el 10 de septiembre de 2017 .
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