La 5-hidroximetilcitosina (5hmC) es una base nitrogenada de pirimidina de ADN derivada de la citosina . Es potencialmente importante en la epigenética , porque el grupo hidroximetilo en la citosina posiblemente puede activar y desactivar un gen. Se vio por primera vez en bacteriófagos en 1952. [1] [2] Sin embargo, en 2009 se descubrió que abundaba en cerebros humanos y de ratones , [3] así como en células madre embrionarias . [4] En mamíferos, puede generarse por oxidación de 5-metilcitosina , una reacción mediada por enzimas TET . . Su fórmula molecular es C 5 H 7 N 3 O 2 . [5]
Cada célula de mamífero parece contener 5-hidroximetilcitosina, pero los niveles varían significativamente según el tipo de célula. Los niveles más altos se encuentran en las células neuronales del sistema nervioso central . [6] [7] [8] La cantidad de hidroximetilcitosina aumenta con la edad, como se muestra en el hipocampo y el cerebelo de ratones . [6] [9]
La función exacta de esta base nitrogenada aún no está del todo aclarada, pero se cree que puede regular la expresión génica o provocar la desmetilación del ADN . Esta hipótesis está respaldada por el hecho de que el ADN artificial que contiene 5-hidroximetilcitosinas (5hmC) se puede convertir en citosinas no modificadas una vez que se introduce en las células de los mamíferos. [10] Además, 5hmC está muy enriquecido en las células germinales primordiales , donde aparentemente desempeña un papel en la desmetilación global del ADN. [11] Además, se detectó 5-formilcitosina, un producto de oxidación de la 5-hidroximetilcitosina y posible intermediario de una vía de desmetilación oxidativa en el ADN de las células madre embrionarias, [12]aunque no se pudieron detectar cantidades significativas de estos supuestos intermedios de desmetilación en tejido de ratón. [8] La 5-hidroximetilcitosina puede ser especialmente importante en el sistema nervioso central , ya que allí se encuentra en niveles muy altos. [8] Se ha encontrado que la reducción en los niveles de 5-hidroximetilcitosina está asociada con una autorrenovación alterada en las células madre embrionarias. [13] La 5-hidroximetilcitosina también se asocia con nucleosomas lábiles e inestables que con frecuencia se reposicionan durante la diferenciación celular. [14]
La acumulación de 5-hidroximetilcitosina (5hmC) en las neuronas posmitóticas se asocia con una “desmetilación funcional” que facilita la transcripción y expresión génica . [15] El término " desmetilación ", tal como se aplica a las neuronas, generalmente se refiere al reemplazo de 5-metilcitosina (5mC) por citosina en el ADN que puede ocurrir a través de una serie de reacciones que involucran una enzima TET , así como enzimas de la base del ADN. vía de reparación por escisión (ver Epigenética en el aprendizaje y la memoria). La "desmetilación" de 5 mC en el ADN suele dar como resultado la promoción de la expresión de genes con actividades neuronales. La "desmetilación funcional" se refiere al reemplazo de 5mC por 5hmC, normalmente una reacción mediada por TET de un solo paso, que también facilita la expresión génica, un efecto similar al de la "desmetilación".
Los fagos probablemente evolucionaron para usar 5hmC para evitar el reconocimiento por parte de la mayoría de las enzimas de restricción en las bacterias. El fago T4 usa 5hmC exclusivamente durante la replicación, agregando glicosilación al grupo hidroxilo para complicar aún más el resto. [16] Algunas bacterias, a su vez, han desarrollado enzimas de restricción específicas para sitios que contienen 5hmC. Un ejemplo destacado es PvuRts1I, identificado originalmente en 1994. [17]
5hmC en T4 es producido por la proteína del genoma 42, desoxicitidilato 5-hidroximetiltransferasa ( P08773 ; EC 2.1.2.8 ). Las reacciones de glicosilación se conocen como EC 2.4.1.26 , EC 2.4.1.27 y EC 2.4.1.28 .