La hiperekplexia /ˌhaɪ.pɚ.ɛkˈplɛk.si.ə/ ("sorpresa exagerada") es un trastorno neurológico muy raro caracterizado clásicamente por respuestas de sobresalto pronunciadas a estímulos táctiles o acústicos e hipertonía . La hipertonía puede ser predominantemente troncal , atenuada durante el sueño y menos prominente después de un año de edad. La hipereplexia clásica es causada por mutaciones genéticas en varios genes diferentes, todos los cuales juegan un papel importante en la neurotransmisión de glicina . La glicina es utilizada por el sistema nervioso central como neurotransmisor inhibidor. La hipereplexia se clasifica generalmente como una enfermedad genética ,[3] pero algunos trastornos pueden imitar el sobresalto exagerado de la hipereplexia. [4]
Hipereplexia | |
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Otros nombres | Sorpresa exagerada, respuesta de sobresalto exagerada, enfermedad de sobresalto [1] |
Las mutaciones del neurorreceptor, subunidad alfa-1 del receptor de glicina (GLRA1) pueden causar hipereplexia. | |
Pronunciación |
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Especialidad | Neurología, Genética |
Síntomas | Mayor respuesta de sobresalto a una estimulación auditiva, visual o táctil repentina. |
Complicaciones | Mayor consumo de alcohol y drogas. |
Duración | Crónico. |
Causas | Mutación del gen GLRA1, gen GLRB, gen SLC6A5, gen ligado al cromosoma X (ARHGEF9) o gen GPHN. [2] |
Diagnóstico diferencial | Saltando el síndrome de los franceses de Maine |
Medicamento | Clonazepam o fenobarbital, carbamazepina, 5-hidroxitriptófano, fenitoína, valproato de sodio, diazepam o piracetam [2] |
Frecuencia | 1 en 40.000 [2] |
Signos y síntomas
Los tres signos principales de hiperekplexia son rigidez generalizada, sobresalto excesivo desde el nacimiento y mioclonías nocturnas . [5] Los individuos afectados están plenamente conscientes durante los episodios de rigidez, que consisten en un cierre forzado de los ojos y una extensión de las extremidades seguido de un período de rigidez generalizada y caídas incontroladas en ocasiones. [6] Inicialmente, la enfermedad se clasificó en una forma "mayor" y una "menor", y la forma menor se caracterizó por un reflejo de sobresalto excesivo, pero sin rigidez. [6] Solo hay evidencia genética de la existencia de la forma principal. [6]
Otros signos y síntomas de hipereplexia pueden incluir apnea neonatal episódica , movimiento excesivo durante el sueño y reflejo de retracción de la cabeza. El vínculo con algunos casos de muerte súbita infantil sigue siendo controvertido. [3]
Genética
Se sabe que la hipereplexia es causada por una variedad de genes que codifican proteínas tanto presinápticas como postsinápticas. Los síntomas que se muestran, así como las formas de herencia, varían según el gen afectado.
GLRA1
El primer gen vinculado de manera concluyente a la hiperekplexia fue GLRA1 . [6] El gen GLRA1 codifica la subunidad alfa-1 del receptor de glicina, que, junto con la subunidad beta del receptor de glicina, forma receptores de glicina sinápticos. Los receptores de glicina inhibitorios son canales de cloruro activados por ligandos que facilitan respuestas rápidas en el tronco del encéfalo y la médula espinal. Los receptores de glicina homoméricos compuestos exclusivamente por subunidades alfa-1 exhiben electrofisiología de canales iónicos normal, pero no están secuestrados en la unión sináptica. [7] Se supone que los receptores de glicina nativos son heterómeros de las subunidades alfa-1 y beta, en una proporción de 3: 2 o 2: 3. [7]
Dentro de estos heterómeros, se cree que las subunidades alfa-1 se unen a la glicina y experimentan un cambio conformacional, induciendo un cambio conformacional en el pentámero, lo que hace que se abra el canal iónico. Aunque inicialmente se informó sobre la herencia autosómica dominante [6] , hay al menos la misma cantidad de casos descritos con herencia autosómica recesiva . [8] Hasta ahora, la regla general es que las mutaciones que causan proteínas estructuralmente normales que no pueden unirse a la glicina o que no pueden someterse a un cambio conformacional requerido darán como resultado una forma dominante de la enfermedad, mientras que las mutaciones que dan como resultado subunidades truncadas o muy malformadas que no pueden integrarse en una proteína receptora dará como resultado una forma recesiva. [8]
GLRB
El gen GLRB codifica la subunidad beta del receptor de glicina. Los receptores de glicina homoméricos compuestos por subunidades beta no se abren en respuesta a la estimulación de la glicina, [9] sin embargo, la subunidad beta es esencial para la localización adecuada del receptor a través de sus interacciones con la gefirina, lo que da como resultado la agrupación de receptores en la hendidura sináptica. [10] Como tal, los defectos dentro del gen GLRB muestran una herencia autosómica recesiva. [11]
SLC6A5
El gen SLC6A5 codifica el transportador GlyT2 , un transportador neuronal de recaptación de glicina presináptica. En comparación con el transportador GlyT1, que se encuentra principalmente en las células gliales , GlyT2 ayuda a mantener una alta concentración de glicina dentro del axón terminal de las neuronas glicinérgicas. [12] Las mutaciones del gen SLC6A5 se han asociado con hiperekplexia de manera autosómica recesiva. [13] Se hipotetiza que los defectos dentro de este gen afectan la incorporación del transportador a la membrana celular o su afinidad por las moléculas que transporta: iones de sodio, iones de cloruro y glicina. [13] Cualquiera de estas acciones reduciría drásticamente la capacidad de la célula presináptica para producir las altas concentraciones vesiculares de glicina necesarias para la neurotransmisión adecuada de glicina. GPHN y ARHGEF9 a menudo se incluyen en las listas de las causas genéticas de hiperekplexia - pero en realidad producen un fenotipo mucho más complejo, muy distinta de hiperekplexia clásica. Como tales, ya no se consideran genes causantes. [ cita requerida ]
GPHN
La gefirina , una proteína de membrana integral que se cree que coordina los receptores de glicina, está codificada por el gen GPHN. Se ha identificado una mutación heterocigota en este gen en un caso esporádico de hiperekplexia, aunque los datos experimentales no son concluyentes en cuanto a si la mutación es patógena. [14] La gefirina es esencial para la agrupación de receptores de glicina en las uniones sinápticas a través de su acción de unión tanto a la subunidad beta del receptor de glicina como a las estructuras de microtúbulos celulares internos . [10] La gefirina también ayuda a agrupar los receptores GABA en la sinapsis y la síntesis del cofactor de molibdeno. [15] Debido a su naturaleza multifuncional, no se presume que sea una fuente genética común de hipereplexia. [14]
ARHGEF9
Un defecto en el gen que codifica para collybistin ( ARHGEF9 ) se ha demostrado que causa hiperekplexia en concierto con la epilepsia. [16] Dado que el gen ARHGEF9 está en el cromosoma X, este gen muestra herencia recesiva ligada al cromosoma X. La proteína colibistina es responsable de la orientación adecuada de la gefirina, que es crucial para la localización adecuada de los receptores de glicina y GABA. Las deficiencias en la función de colibistina resultarían en una falta artificial de receptores de glicina y GABA en la hendidura sináptica. [dieciséis]
Diagnóstico
Hay tres condiciones que se utilizan para diagnosticar si un bebé tiene hiperekplexia hereditaria: si el cuerpo del niño está completamente rígido tan pronto como nace, si reacciona de forma exagerada a los ruidos y otros estímulos, y si la reacción a los estímulos va seguida de una rigidez generalizada. donde el niño no puede realizar ningún movimiento voluntario. [17] Una combinación de electroencefalograma y electromiograma puede ayudar a diagnosticar esta afección en pacientes que no mostraron síntomas en la niñez. El electroencefalograma no mostrará una actividad anormal más que un pico en la vigilia o el estado de alerta, mientras que el electromiograma mostrará respuestas musculares rápidas e hiperreflexia. De lo contrario, las pruebas genéticas son el único diagnóstico definitivo. [17] Las resonancias magnéticas y las tomografías computarizadas serán normales a menos que existan otras condiciones. [17]
Tratamiento
El tratamiento más comúnmente eficaz es el clonazepam , que aumenta la eficacia de otro neurotransmisor inhibidor, el GABA. [3] Existen informes anecdóticos sobre el uso de levetiracetam en la hipereplexia genética y adquirida. [18] Durante los ataques de hipertonía y apnea, las extremidades y la cabeza pueden flexionarse hacia el tronco para disipar los síntomas. Esto se llama maniobra de Vigevano en honor al médico que la inventó. [19]
Historia
El trastorno fue descrito por primera vez en 1958 por Kirstein y Silfverskiold, quienes informaron de una familia con "convulsiones por gotas". [20] En 1962, los Dres. Kok y Bruyn informaron de un síndrome hereditario no identificado, que inicialmente comenzó como hipertonía en bebés. [21] Más tarde se descubrió que el análisis genético dentro de este gran pedigrí holandés portaba una mutación en el gen GLRA1, que fue el primer gen implicado en la hiperekplexia. [6]
Ver también
- Saltando franceses de Maine
- Latah
- Síndrome de la persona rígida
Referencias
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enlaces externos
- Entrada de GeneReview / NIH / UW sobre hiperekplexia
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Recursos externos |
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