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IGFBP3
Identificadores
AliasIGFBP3 , BP-53, IBP3, proteína de unión al factor de crecimiento similar a la insulina 3
Identificaciones externasOMIM : 146732 MGI : 96438 HomoloGene : 500 GeneCards : IGFBP3
Ubicación de genes ( humanos )
Cromosoma 7 (humano)
Chr.Cromosoma 7 (humano) [1]
Cromosoma 7 (humano)
Ubicación genómica de IGFBP3
Ubicación genómica de IGFBP3
Banda7p12.3Comienzo45,912,245 pb [1]
Final45,921,874 pb [1]
Ubicación de genes ( ratón )
Cromosoma 11 (ratón)
Chr.Cromosoma 11 (ratón) [2]
Cromosoma 11 (ratón)
Ubicación genómica de IGFBP3
Ubicación genómica de IGFBP3
Banda11 A1 | 11 4,75 cmComienzo7,206,086 pb [2]
Final7.213.923 pb [2]
Patrón de expresión de ARN
PBB GE IGFBP3 212143 s en fs.png

PBB GE IGFBP3 210095 s en fs.png
Más datos de expresión de referencia
Ontología de genes
Función molecular• fibronectina
• similar a la insulina factor de crecimiento de unión
• proteína tirosina fosfatasa actividad del activador
• factor de crecimiento de unión
• similar a la insulina factor de crecimiento I de unión
• unión de iones metálicos
• similar a la insulina factor de crecimiento II de unión
• GO: proteína de unión 0001948
Componente celular• similar a la insulina factor de crecimiento complejo ternario
• región extracelular
• similar a la insulina factor de crecimiento de proteína de unión de complejo
• núcleo
• extracelular espacio
• retículo endoplasmático lumen
Proceso biológico• regulación negativa de la fosforilación de proteínas
• proceso metabólico de las proteínas celulares
• regulación negativa de la proliferación de las células del músculo liso
• regulación negativa de la migración de las células del músculo liso
• fosforilación de proteínas
• regulación de la vía de señalización del receptor del factor de crecimiento similar a la insulina
• regulación del proceso metabólico de la glucosa
• regulación positiva de la vía de señalización del receptor del factor de crecimiento similar a la insulina
• regulación positiva de la diferenciación de mioblastos
• regulación del crecimiento celular
• diferenciación de osteoblastos
• regulación positiva del proceso apoptótico
• regulación del crecimiento
• regulación negativa de la transducción de señales
• proliferación de células pancreáticas tipo B
• regulación positiva de la cascada de MAPK
• regulación negativa de la proliferación de la población celular
• proceso apoptótico
• regulación del proceso apoptótico
• modificación de proteínas postraduccionales
• regulación de la actividad fosfoproteína fosfatasa
Fuentes: Amigo / QuickGO
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entrez

3486

16009

Ensembl

ENSG00000146674

ENSMUSG00000020427

UniProt

P17936

P47878

RefSeq (ARNm)

NM_001013398
NM_000598

NM_008343

RefSeq (proteína)

NP_000589
NP_001013416

NP_032369

Ubicación (UCSC)7: 45,91 - 45,92 MbCrónicas 11: 7,21 - 7,21 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
Wikidata
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La proteína 3 de unión al factor de crecimiento similar a la insulina , también conocida como IGFBP-3 , es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen IGFBP3 . IGFBP-3 es una de las seis proteínas de unión de IGF ( IGFBP-1 a IGFBP-6 ) que tienen estructuras altamente conservadas y se unen a los factores de crecimiento similares a la insulina IGF-1 e IGF-2 con alta afinidad. IGFBP-7 , a veces incluido en esta familia, no comparte las características estructurales conservadas ni la alta afinidad de IGF. En cambio, IGFBP-7 se une a IGF1R , que bloquea IGF-1 e IGF-2unión, lo que resulta en apoptosis. [5]

Función [ editar ]

IGFBP-3 se aisló, caracterizó y cuantificó por primera vez en plasma humano en 1986. [6] [7] Tiene funciones bien documentadas en la circulación, en el entorno extracelular y en el interior de las células. Es la principal proteína de transporte de IGF en el torrente sanguíneo, donde transporta los factores de crecimiento predominantemente en complejos estables que contienen la proteína de unión, ya sea IGF-1 o IGF-2, y una tercera proteína llamada subunidad lábil a los ácidos o ALS.

Para que los IGF lleguen a los tejidos desde el torrente sanguíneo, se cree que los complejos circulantes se disocian parcialmente, posiblemente potenciados por la proteólisis limitada de IGFBP-3. La relación IGF-1 / IGFBP-3 se ha utilizado a veces como índice de biodisponibilidad de IGF en la circulación humana, pero esto ignora la unión de IGF-1 a otras IGFBP (por lo que la relación se ve afectada por las concentraciones de las seis IGFBP), y el hecho de que el IGF-2, que es tres veces más abundante que el IGF-1 en el torrente sanguíneo de los adultos, ocupa la mayoría de los sitios de unión en la IGFBP-3 circulante.

Dentro de los tejidos, IGFBP-3 puede unirse a IGF-1 e IGF-2 liberados por muchos tipos de células y bloquear su acceso al receptor de IGF-1 ( IGF1R ), que es activado por ambos IGF. IGFBP-3 también interactúa con las proteínas de la superficie celular, lo que afecta la señalización celular desde el exterior de la célula o después de la internalización, y también ingresa al núcleo celular donde se une a los receptores de hormonas nucleares y otros ligandos. Los niveles altos de IGFBP-3 dentro de los tumores se asocian con una mayor gravedad del cáncer (o un peor resultado) para algunos cánceres, pero una menor gravedad o un mejor resultado para otros. No se han informado casos de deleción del gen IGFBP3 en humanos, pero los ratones que carecen del gen muestran un crecimiento casi normal.

Estructura de genes y proteínas [ editar ]

El gen IGFBP3 (o IBP3), en el cromosoma 7 humano, está organizado en cuatro exones que codifican proteínas con un quinto exón en la región 3 'sin traducir. [8] Se encuentra adyacente al gen IGFBP1 en orientación de cola a cola, separado por 20 kb. [9] La proteína codificada incluye un péptido señal de 27 residuos seguido de la proteína madura de 264 residuos. IGFBP-3 comparte con los otros cinco IGFBP de alta afinidad y una estructura de 3 dominios: [10]

  1. Un dominio N-terminal conservado que contiene una región rica en cisteína (12 residuos de cisteína) con múltiples enlaces disulfuro dentro del dominio , un motivo IGFBP (GCGCCXXC), el sitio principal de unión de IGF.
  2. Un dominio central o enlazador altamente variable (solo un 15% de conservación entre IGFBP).
  3. Un dominio C-terminal conservado que contiene residuos de unión de IGF secundarios, una región rica en cisteína (6 residuos de cisteína), un motivo básico de 18 residuos que se une a heparina , la subunidad lábil a los ácidos (ALS) y una secuencia de localización nuclear .

El dominio enlazador es el sitio de la mayor parte de las modificaciones postraduccionales , que incluyen glicosilación , fosforilación y proteólisis limitada . Por análisis electroforético, IGFBP-3 aparece como un doblete, debido a la ocupación de dos o tres de sus sitios de N-glicosilación por carbohidratos. Puede observarse IGFBP-3 hipoglicosilada después de una inanición prolongada de glucosa.

Se sabe que muchas proteasas escinden IGFBP-3 en sitios de dominio de enlace único, y en la circulación de mujeres embarazadas, IGFBP-3 está completamente proteolizado, pero todavía es capaz de transportar cantidades normales de IGF-1 e IGF-2. La capacidad de unión parece mantenerse después de la proteólisis debido a una interacción cooperativa entre los dos fragmentos proteolizados, que juntos mantienen un sitio de unión de IGF activo. [11]

Sitios y regulación de la producción [ editar ]

El ARNm de IGFBP-3 se expresa en todos los tejidos examinados, mostrando el riñón, el estómago, la placenta, el útero y el hígado la máxima expresión en los tejidos de rata. [12] El ARNm de IGFBP-3 de hígado de rata se encuentra en células no parenquimatosas, incluido el endotelio sinusoidal, pero no en los hepatocitos . [13] En contraste, los hepatocitos humanos expresan IGFBP-3. [14]

Los niveles de IGFBP-3 en suero humano son, como IGF-1, dependientes de la hormona del crecimiento (GH); por ejemplo, la IGFBP-3 sérica aumenta en la acromegalia y baja en los niños con deficiencia de GH. Sin embargo, la expresión del gen IGFBP-3 en el hígado humano es independiente de GH. [7] [15] Debido a que se estabiliza en el suero humano formando complejos con IGF-1 y ALS, que son ambos dependientes de GH, la IGFBP-3 sérica también parece regulada por GH. Su producción por algunos tejidos no hepáticos también puede estar directamente regulada por GH. Los inmunoensayos para IGFBP-3 en suero se utilizan a menudo como parte del diagnóstico de deficiencia de GH infantil.

El polimorfismo de IGFBP3 más ampliamente estudiado , en el nucleótido 202 en la región promotora, se asocia significativamente con los niveles circulantes de IGFBP-3, aunque el mecanismo no está claro. [16] En algunos estudios, la IGFBP-3 en circulación también parece estar regulada nutricionalmente, aunque es posible que esto no se observe a nivel de ARNm. Se ha identificado IGFBP-3 en la linfa humana, el aspirado del pezón, la leche, el líquido amniótico, el líquido folicular, el plasma seminal, la orina, el dializado peritoneal, el líquido sinovial, el líquido lagrimal y el líquido cefalorraquídeo, además del suero.

Muchos factores aumentan la producción de IGFBP-3 por las células, incluido el factor de crecimiento transformante β (TGFβ), el factor de necrosis tumoral α, vitamina D, ácido retinoico, IGF-1 y estímulos como la quimioterapia que activan el supresor de tumores p53. [17] El estrógeno inhibe la producción de IGFBP-3, y sus niveles tisulares son más bajos en los cánceres de mama positivos para el receptor de estrógeno (ER) que en los cánceres de mama negativos para ER.

Interacciones [ editar ]

Los principales ligandos de IGFBP-3 en la circulación son IGF-1 e IGF-2, y la subunidad lábil a los ácidos (ALS). [18] También se sabe que las proteínas del suero transferrina , [19] fibronectina , [20] y plasminógeno [21] se unen a IGFBP-3. En el entorno celular y tisular se han descrito muchas otras interacciones (ver Tabla). Dos proteínas de la superficie celular no relacionadas se han designado como receptores de IGFBP-3: la proteína 1 relacionada con el receptor de lipoproteínas de baja densidad ( LRP1 ), también conocida como receptor alfa-2-macroglobulina o receptor de TGFβ tipo V [22] y la proteína transmembrana TMEM219 . [23]Se cree que ambos median los efectos antiproliferativos. También se han informado interacciones funcionales con el receptor de EGF y el sistema del receptor de TGFβ de tipo I / tipo II , y otras proteínas de la superficie celular, como los proteoglicanos, también se unen a IGFBP-3. IGFBP-3 puede entrar en las células por endocitosis mediada por clatrina y por caveolina. [24] posiblemente involucrando al receptor de transferrina. [25]

IGFBP-3 ingresa al núcleo celular por un mecanismo que no se comprende completamente, pero implica su unión a importina-β . [26] Dentro del núcleo, puede modular la actividad del receptor de hormonas nucleares mediante la unión directa al receptor de retinoide X , receptor de ácido retinoico , [27] receptor de vitamina D , [28] PPARγ , [29] y nur77 , [30] IGFBP-3 también interactúa con la proteína quinasa dependiente del ADN dentro del núcleo para promover la reparación del daño del ADN. [31]

Acciones móviles [ editar ]

IGFBP-3 ejerce efectos antiproliferativos en muchos tipos de células al bloquear la capacidad de IGF-1 e IGF-2 para activar el IGF1R (que estimula la proliferación celular). Por ejemplo, en las células epiteliales del esófago , la respuesta a la estimulación de IGF-1 es suprimida por la IGFBP-3 secretada y restaurada cuando la IGFBP-3 es regulada negativamente por el factor de crecimiento epidérmico . [32] IGFBP-3 también puede inhibir la función celular mediante mecanismos que son independientes de los efectos sobre la señalización de IGF1R, incluso en células que carecen por completo de IGF1R. [33]Los efectos independientes de IGF (o IGF1R) se estudian comúnmente usando formas mutantes de IGFBP-3 con afinidad de unión de IGF disminuida. Por tanto, la apoptosis inducida por IGFBP-3 en la diferenciación de células precursoras de condrocitos se ve igualmente con un mutante de IGFBP-3 que no se une a IGF, lo que demuestra que el mecanismo no implica la unión de IGF. [34] La inhibición del crecimiento independiente de IGF1R por IGFBP-3 puede implicar la inducción de proteínas proapoptóticas como Bax y Bad [35] y puede estar mediada por ceramidas ( lípidos proapoptóticos ), [36] o potenciar la acción de las ceramidas [ 37] La interacción de IGFBP-3 con receptores de hormonas nucleares también puede conducir a la inhibición de la proliferación celular.

En contraste con los efectos inhibidores del crecimiento típicos de IGFBP-3, también se ha observado la estimulación de la proliferación celular por IGFBP-3. Esto puede ocurrir aumentando la proliferación estimulada por IGF [38] o en ausencia de IGF-1. En células endoteliales y células epiteliales mamarias, se ha demostrado que el efecto estimulante de IGFBP-3 implica la activación de la enzima esfingosina quinasa y la generación del lípido bioactivo, esfingosina-1-fosfato , que promueve el crecimiento transactivando el receptor EGFR. [36] [39]

Papel en el cáncer [ editar ]

Basado en experimentos de crecimiento celular, modelos de cáncer animal y estudios epidemiológicos , parece que IGFBP-3 funciona como un gen supresor de tumores de baja penetrancia . [10]

La desregulación de IGFBP-3 se ha relacionado con muchos cánceres. [40] La regulación a la baja de su expresión tisular por hipermetilación del promotor en algunos cánceres, como el hepatoma [41] y el cáncer de pulmón de células no pequeñas [42], puede estar asociada con un resultado deficiente para el paciente. Sin embargo, de acuerdo con las funciones inhibidoras y estimulantes duales de la IGFBP-3 observadas en el cultivo celular, existen otros tipos de cáncer, como el cáncer de mama, [43] [44] cáncer de páncreas, [45] y el cáncer de células renales de células claras [46 ]en el que la expresión alta de IGFBP-3 tisular se ha relacionado con características de mal pronóstico o resultado del paciente. Los mecanismos que regulan estos efectos contrastantes de IGFBP-3 in vivo no se comprenden bien.

Dado que IGFBP-3 es abundante en el torrente sanguíneo de adultos sanos (típicamente 2 a 4 mg / L) y se estabiliza en gran medida por su formación de complejo con IGF y ALS, es poco probable que IGFBP-3 derivado de tumores tenga una gran influencia en niveles circulantes. Se han realizado muchos estudios que relacionan los niveles circulantes de IGFBP-3 con la presencia o el riesgo de varios cánceres o con los resultados del paciente. [40] pero a menudo no se han obtenido conclusiones inequívocas. Por ejemplo, los niveles altos de IGFBP-3 en plasma se asociaron con un riesgo prospectivo reducido de cáncer colorrectal en mujeres. [47] pero en un estudio que incluyó a hombres y mujeres, el riesgo de cáncer de colon se asoció positivamente con la IGFBP-3 en plasma, mientras que no hubo una asociación significativa para el cáncer de recto. [48]Una gran revisión sistemática concluyó que los niveles circulantes de IGFBP-3 mostraron una asociación modesta con un mayor riesgo de varios cánceres, pero los resultados varían entre los sitios. [49]

Los niveles de proteína IGFBP-3 disminuyen durante la progresión del cáncer de próstata de enfermedad benigna a metastásica [50], aunque la producción de la proteína no cesa por completo. La IGFBP-3 todavía es producida (en un nivel más bajo) por las células de cáncer de próstata y secretada al ambiente circundante. Sin embargo, en lugar de la proteína funcional de longitud completa, se encuentra que se escinde IGFBP-3. [51] Esto disminuye la afinidad de la unión de IGF a IGFBP-3, lo que hace que sea más probable que los factores de crecimiento se unan al IGF1R y promuevan la supervivencia celular.

Tabla: socios vinculantes de IGFBP-3 [ editar ]

Se ha demostrado que IGFBP3 interactúa con:

  • ADAM12 [52] [53]
  • ADAM28 [54]
  • COL1A1 [55]
  • FN1 [20] [56]
  • IGFALS [18]
  • IGF1 , [6] [57] [58]
  • IGF2 [6] [57]
  • HSPA5 [59]
  • Humanin [60]
  • PLG [21]
  • RXRA [27]
  • TF [19] [61]
  • KPNB1 [26]
  • PRKDC [31]
  • EGFR [31]
  • LTBP1 [62]

Ver también [ editar ]

  • Rinfabato de mecasermina , IGF-1 recombinante con IGFBP-3 utilizado para una variedad de indicaciones.

Notas [ editar ]

Referencias [ editar ]

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Lectura adicional [ editar ]

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  • Schedlich LJ, Graham LD (2002). "Papel de la proteína de unión del factor de crecimiento similar a la insulina-3 en el crecimiento de las células del cáncer de mama". Microsc. Res. Tech . 59 (1): 12-22. doi : 10.1002 / jemt.10173 . PMID  12242693 . S2CID  25082403 .