Los puntos de control inmunológico son reguladores del sistema inmunológico . Estas vías son cruciales para la auto-tolerancia , lo que evita que el sistema inmunológico ataque a las células de forma indiscriminada. Sin embargo, algunos cánceres pueden protegerse a sí mismos de los ataques estimulando los puntos de control inmunitarios. [1]
Las moléculas inhibidoras de los puntos de control son objetivos de la inmunoterapia contra el cáncer debido a su potencial para su uso en múltiples tipos de cánceres. Los inhibidores de puntos de control aprobados actualmente bloquean CTLA4 y PD-1 y PD-L1 . Por los descubrimientos de ciencia básica relacionados, James P. Allison y Tasuku Honjo ganaron el Premio Tang en Ciencias Biofarmacéuticas y el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 2018. [2] [3]
Moléculas de puntos de control estimulantes
Cuatro moléculas de puntos de control estimulantes son miembros de la superfamilia de receptores del factor de necrosis tumoral (TNF): CD27, CD40, OX40, GITR y CD137. Otras dos moléculas de puntos de control estimulantes pertenecen a la superfamilia B7-CD28: el propio CD28 y el ICOS.
- CD27 : esta molécula apoya la expansión específica de antígeno de las células T vírgenes y es vital para la generación de memoria de las células T. [4] CD27 también es un marcador de memoria de las células B. [5] La actividad de CD27 se rige por la disponibilidad transitoria de su ligando, CD70 , en linfocitos y células dendríticas. [6] Se sabe que la coestimulación de CD27 suprime la función de las células efectoras Th17 . [7] La empresa estadounidense de biotecnología Celldex Therapeutics está trabajando en CDX-1127, un anticuerpo monoclonal anti-CD27 agonista [8] que en modelos animales ha demostrado ser eficaz en el contexto de la estimulación del receptor de células T. [9]
- CD28 : esta molécula se expresa constitutivamente en casi todas las células T CD4 + humanas y en aproximadamente la mitad de todas las células T CD8. La unión con sus dos ligandos son CD80 y CD86 , expresados en células dendríticas, impulsa la expansión de las células T. CD28 fue el objetivo del 'superagonista' TGN1412 que causó reacciones inflamatorias graves en el primer estudio en el hombre en Londres en marzo de 2006. [10]
- CD40 : esta molécula, que se encuentra en una variedad de células del sistema inmunológico, incluidas las células presentadoras de antígeno, tiene CD40L, también conocido como CD154 y se expresa transitoriamente en la superficie de las células T CD4 + activadas, como su ligando. Se sabe que la señalización de CD40 "autoriza" a las células dendríticas a madurar y, por lo tanto, desencadena la activación y diferenciación de las células T. [11] Una empresa de biotecnología con sede en Seattle, ahora desaparecida, llamada VLST, obtuvo la licencia de un anticuerpo monoclonal anti-agonista anti-CD40 de Pfizer en 2012. La compañía farmacéutica suiza Roche adquirió este proyecto cuando se cerró VLST en 2013. [12]
- CD122 : se sabe que esta molécula, que es la subunidad beta del receptor de interleucina-2 , aumenta la proliferación de células T efectoras CD8 +. [13] La empresa estadounidense de biotecnología Nektar Therapeutics está trabajando en NKTR-214, una citocina inmunoestimuladora sesgada por CD122. [14] Resultados de la fase I anunciados en noviembre de 2016. [15]
- CD137 : cuando esta molécula, también llamada 4-1BB, se une al ligando CD137, el resultado es la proliferación de células T. También se sabe que la señalización mediada por CD137 protege a las células T y, en particular, a las células T CD8 + de la muerte celular inducida por activación. [16] La empresa de biotecnología alemana Pieris Pharmaceuticals ha desarrollado una lipocalina de ingeniería que es biespecífica para CD137 y HER2 . [17]
- OX40 : esta molécula, también llamada CD134, tiene OX40L, o CD252, como ligando. Al igual que CD27, OX40 promueve la expansión de las células T efectoras y de memoria, sin embargo, también se destaca por su capacidad para suprimir la diferenciación y actividad de las células T reguladoras, y también por su regulación de la producción de citocinas. [18] El valor de OX40 como objetivo farmacológico radica principalmente en el hecho de que, al expresarse transitoriamente después de la activación del receptor de células T, solo se regula al alza en las células T activadas por antígenos más recientemente dentro de las lesiones inflamatorias. [19] Se ha demostrado que los anticuerpos monoclonales anti-OX40 tienen utilidad clínica en el cáncer avanzado. [20] La compañía farmacéutica AstraZeneca tiene tres fármacos en desarrollo dirigidos a OX40: MEDI0562 es un agonista de OX40 humanizado; MEDI6469, agonista de OX4 murino; y MEDI6383, un agonista de OX40 [21]
- GITR : abreviatura de gen relacionado con la familia TNFR inducida por glucocorticoides, impulsa la expansión de células T, incluida la expansión de Treg. [22] El ligando de GITR se expresa principalmente en células presentadoras de antígeno . [23] Se ha demostrado que los anticuerpos contra GITR promueven una respuesta antitumoral a través de la pérdida de la estabilidad del linaje Treg. [24] La empresa de biotecnología TG Therapeutics está trabajando en anticuerpos anti-GITR [25]
- ICOS : esta molécula, abreviatura de coestimulador inducible de células T, y también llamada CD278, se expresa en células T activadas. Su ligando es ICOSL, expresado principalmente en células B y células dendríticas. La molécula parece ser importante en la función efectora de las células T. [26] La empresa estadounidense de biotecnología Jounce Therapeutics está desarrollando un agonista ICOS.
Moléculas de punto de control inhibitorias
- A2AR : El receptor de adenosina A2A se considera un punto de control importante en la terapia del cáncer porque la adenosina en el microambiente inmune, que conduce a la activación del receptor de A2a, es un circuito de retroalimentación inmune negativa y el microambiente tumoral tiene concentraciones relativamente altas de adenosina. [27]
- B7-H3 : también llamado CD276, originalmente se entendía como una molécula coestimuladora [28], pero ahora se considera co-inhibitoria. [29] La empresa estadounidense de biotecnología MacroGenics está trabajando en MGA271 es un anticuerpo monoclonal optimizado para Fc que se dirige a B7-H3. [30] Aún no se han identificado los receptores de B7-H3. [31]
- B7-H4 : también llamado VTCN1, es expresado por células tumorales y macrófagos asociados a tumores y juega un papel en el escape tumoral. [32]
- BTLA : esta molécula, abreviatura de atenuador de linfocitos B y T y también llamada CD272, tiene HVEM (mediador de entrada de herpesvirus) como ligando. La expresión superficial de BTLA se regula gradualmente a la baja durante la diferenciación de células T CD8 + humanas del fenotipo de células vírgenes a células efectoras, sin embargo, las células T CD8 + humanas específicas de tumor expresan niveles elevados de BTLA. [33]
- CTLA-4 : abreviatura de proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos y también llamada CD152, es el objetivo del medicamento contra el melanoma de Bristol-Myers Squibb , Yervoy , que obtuvo la aprobación de la FDA en marzo de 2011. La expresión de CTLA-4 en células Treg sirve para controlar la proliferación de células T. [34] [35]
- IDO : abreviatura de Indoleamine 2,3-dioxigenasa, es una enzima catabólica triptófano con propiedades inmuno-inhibidoras. Otra molécula importante es la TDO, triptófano 2,3-dioxigenasa. Se sabe que IDO suprime las células T y NK, genera y activa células supresoras de Treg y derivadas de mieloides y promueve la angiogénesis tumoral. [36] [35]
- KIR : abreviatura de Killer-cell Immunoglobulin-like Receptor, es un receptor para moléculas MHC de clase I en células asesinas naturales . Bristol-Myers Squibb está trabajando en Lirilumab, un anticuerpo monoclonal contra KIR.
- LAG3 : abreviatura de Lymphocyte Activation Gene-3, actúa para suprimir una respuesta inmune mediante la acción de Tregs [37] , así como los efectos directos sobre las células T CD8 +. [38] [35] Bristol-Myers Squibb se encuentra en la Fase I con un anticuerpo monoclonal anti-LAG3 llamado BMS-986016. [39]
- NOX2 : abreviatura de nicotinamida adenina dinucleótido fosfato NADPH oxidasa isoforma 2, es una enzima de las células mieloides que genera especies reactivas de oxígeno inmunosupresoras . La inhibición genética y farmacológica de NOX2 en las células mieloides mejora las funciones antitumorales de las células NK y las células T adyacentes y también desencadena la autoinmunidad en humanos y animales de experimentación. NOX2 es el objetivo de Ceplene que ha obtenido la aprobación para su uso en la leucemia mieloide aguda en la UE . [40] [35]
- PD-1 : abreviatura de receptor de muerte programada 1 (PD-1), tiene dos ligandos, PD-L1 y PD-L2 . Este punto de control es el objetivo del medicamento para el melanoma Keytruda de Merck & Co., que obtuvo la aprobación de la FDA en septiembre de 2014. El punto de control también es el objetivo del medicamento Bavencio de EMD Serono (Merck KGaA), que obtuvo la aprobación de la FDA en 2017. La ventaja de apuntar a PD-1 es que puede restaurar la función inmunológica en el microambiente del tumor. [41] [35]
- TIM-3 : abreviatura de dominio de inmunoglobulina de células T y dominio de mucina 3, se expresa en células T CD4 + humanas activadas y regula las citocinas Th1 y Th17. [42] TIM-3 actúa como un regulador negativo de la función Th1 / Tc1 al desencadenar la muerte celular al interactuar con su ligando, la galectina-9 . [43] [35]
- VISTA : abreviatura de supresor de Ig de dominio V de la activación de células T, VISTA se expresa principalmente en células hematopoyéticas [44], de modo que la expresión constante de VISTA en leucocitos dentro de los tumores puede permitir que el bloqueo de VISTA sea eficaz en una amplia gama de tumores sólidos. [45] [35]
- SIGLEC7 (lectina 7 de tipo inmunoglobulina de unión a ácido siálico, también designada como CD328) y SIGLEC9 (lectina 9 de tipo inmunoglobulina de unión a ácido siálico, también designada como CD329) son proteínas que se encuentran en la superficie de varias células inmunitarias, incluidas las células asesinas naturales y macrófagos ( SIGLEC7 ) y neutrófilos, macrófagos, células dendríticas y células T activadas ( SIGLEC9 ). [46] SIGLECs 7 y 9 suprimen la función inmunológica de estas células al unirse al ácido siálico terminal en los glucanos que cubren la superficie de las células. [47] [48]
Inhibidores de puntos de control inmunológico
Los fármacos o fármacos candidatos que inhiben / bloquean las moléculas inhibidoras del punto de control a veces se conocen como inhibidores del punto de control ; esta idea a menudo se conoce como bloqueo de puntos de control inmunológico o simplemente bloqueo de puntos de control. [49] [35] Los medicamentos inhibidores de puntos de control han experimentado un crecimiento en la investigación farmacéutica sobre el cáncer por parte de compañías como Bristol-Myers Squibb, Merck , Merck KGaA, Roche y AstraZeneca . [50] Palleon Pharmaceuticals está investigando una nueva área de fármacos inhibidores de puntos de control, que están trabajando en la inhibición de SIGLEC 7 y SIGLEC 9 como una nueva clase de receptores para la terapéutica de anticuerpos.
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