El ligando de muerte programada 1 (PD-L1), también conocido como grupo de diferenciación 274 (CD274) u homólogo 1 de B7 (B7-H1), es una proteína que en humanos está codificada por el gen CD274 . [5]
• regulación negativa de la interleucina-10 de producción • respuesta a citoquinas • regulación negativa de la producción de interferón-gamma • regulación negativa de factor de necrosis tumoral producción superfamilia de citoquinas • regulación positiva de la migración celular • la coestimulación de células T • transporte toxina • regulación negativa de la célula T activada proliferación • regulación de la proliferación de linfocitos T activados • vía de señalización del receptor de superficie celular • regulación negativa de la proliferación de linfocitos T • regulación del proceso apoptótico de linfocitos T • respuesta inmune • regulación positiva de la proliferación de linfocitos T • transducción de señales • regulación de CD4 positivos activados, alfa célula T -beta proceso apoptótico • regulación positiva de activado CD8-positivas, proceso de apoptosis de células T alfa-beta • regulación positiva de la inducción de la tolerancia a las células tumorales • regulación negativa de la activación de células T alfa-beta CD8-positivas • proceso del sistema inmune • regulación negativa de la proliferación de células T alfa-beta CD4 positivas • r celular respuesta al lipopolisacárido • respuesta inmune adaptativa
Fuentes: Amigo / QuickGO
Ortólogos
Especies
Humano
Ratón
Entrez
29126
60533
Ensembl
ENSG00000120217
ENSMUSG00000016496
UniProt
Q9NZQ7
Q9EP73
RefSeq (ARNm)
NM_001314029 NM_001267706 NM_014143
NM_021893
RefSeq (proteína)
NP_001254635 NP_001300958 NP_054862
NP_068693
Ubicación (UCSC)
Crónicas 9: 5,45 - 5,47 Mb
Crónicas 19: 29,37 - 29,39 Mb
Búsqueda en PubMed
[3]
[4]
Wikidata
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El ligando de muerte programada 1 (PD-L1) es una proteína transmembrana tipo 1 de 40 kDa que se ha especulado que desempeña un papel importante en la supresión del brazo adaptativo del sistema inmunológico durante eventos particulares como el embarazo , aloinjertos de tejido , enfermedades autoinmunes y otros estados patológicos. como la hepatitis . Normalmente, el sistema inmunológico adaptativo reacciona a los antígenos que están asociados con la activación del sistema inmunológico mediante señales de peligro exógenas o endógenas . A su vez, se propaga la expansión clonal de células T CD8 + específicas de antígeno y / o células auxiliares CD4 + . La unión de PD-L1 a la molécula del punto de control inhibitorio PD-1 transmite una señal inhibidora basada en la interacción con las fosfatasas ( SHP-1 o SHP-2 ) a través de Immunorreceptor Tyrosine-Based Switch Motif (ITSM). [6] Esto reduce la proliferación de células T específicas de antígeno en los ganglios linfáticos, al mismo tiempo que reduce la apoptosis en las células T reguladoras (células T antiinflamatorias, supresoras), mediada además por una regulación más baja del gen Bcl-2 . [ cita requerida ]
Historia
PD-L1 se caracterizó en la Clínica Mayo como una molécula reguladora inmunitaria, B7-H1 [ ¿cuándo? ] . Más tarde [ ¿cuándo? ] esta molécula se renombró como PD-L1 porque se identificó como un ligando de PD-1 [7] Varias células cancerosas humanas expresaron altos niveles de B7-H1, y el bloqueo de B7-H1 redujo el crecimiento de tumores en presencia de células inmunes. En ese momento se concluyó que B7-H1 ayuda a las células tumorales a evadir la inmunidad antitumoral. [8] En 2003, se demostró que B7-H1 se expresaba en células mieloides como proteína de punto de control y se propuso como objetivo potencial en la inmunoterapia del cáncer en la clínica humana. [9]
Unión
Interacciones vinculantes
PD-L1 se une a su receptor, PD-1 , que se encuentra en las células T activadas, las células B y las células mieloides, para modular la activación o inhibición. La afinidad entre PD-L1 y PD-1, según se define por la constante de disociación K d , es 770 nM. PD-L1 también tiene una afinidad apreciable por la molécula coestimuladora CD80 (B7-1), pero no CD86 (B7-2). [10] La afinidad de CD80 por PD-L1, 1,4 µM, es intermedia entre sus afinidades por CD28 y CTLA-4 (4,0 µM y 400 nM, respectivamente). La molécula relacionada PD-L2 no tiene tal afinidad por CD80 o CD86, pero comparte PD-1 como receptor (con una K d más fuerte de 140 nM). Said et al. demostraron que PD-1, regulada positivamente en células T CD4 activadas, puede unirse a PD-L1 expresada en monocitos e induce la producción de IL-10 por estos últimos. [11]
Señalización
El compromiso de PD-L1 con su receptor PD-1 en las células T emite una señal que inhibe la activación de la producción de IL-2 y la proliferación de células T mediada por TCR . El mecanismo implica la inhibición de la fosforilación de ZAP70 y su asociación con CD3ζ . [12] La señalización de PD-1 atenúa la fosforilación del bucle de activación de PKC-θ (resultante de la señalización de TCR), necesaria para la activación de los factores de transcripción NF-κB y AP-1 , y para la producción de IL-2. La unión de PD-L1 a PD-1 también contribuye a la modulación por disminución de TCR inducida por ligando durante la presentación de antígeno a células T vírgenes, al inducir la regulación por aumento de la ubiquitina ligasa E3 CBL-b. [13]
Regulación
Por interferones
Tras la estimulación con IFN-γ , PD-L1 se expresa en células T, células NK, macrófagos, DC mieloides, células B, células epiteliales y células endoteliales vasculares. [14] La región promotora del gen PD-L1 tiene un elemento de respuesta a IRF-1 , el factor regulador del interferón. [15] Los interferones de tipo I también pueden regular al alza la PD-L1 en hepatocitos, monocitos, CD y células tumorales murinos. [dieciséis]
Sobre macrófagos y monocitos
PD-L1 se expresa notablemente en macrófagos . En el ratón, se ha demostrado que los macrófagos activados de forma clásica (inducidos por células T auxiliares de tipo I o una combinación de LPS e interferón-gamma ) regulan positivamente en gran medida la PD-L1. [17] Alternativamente, los macrófagos activados por IL-4 (macrófagos alternativos), regulan ligeramente al alza la PD-L1, mientras que regulan al alza en gran medida la PD-L2. Los ratones knock-out deficientes en STAT1 han demostrado que STAT1 es principalmente responsable de la regulación positiva de PD-L1 en macrófagos por LPS o interferón-gamma, pero no es en absoluto responsable de su expresión constitutiva antes de la activación en estos ratones. También se demostró que PD-L1 se expresa constituvely en ratón Ly6C Lo no clásicos monocitos en estado estacionario. [18]
Papel de los microARN
Los colangiocitos humanos en reposo expresan el ARNm de PD-L1, pero no la proteína, debido a la supresión de la traducción por el microARN miR-513. [19] Tras el tratamiento con interferón-gamma, miR-513 fue regulado a la baja, lo que levantó la supresión de la proteína PD-L1. De esta manera, el interferón-gamma puede inducir la expresión de la proteína PD-L1 inhibiendo la supresión de la traducción del ARNm mediada por genes. Mientras que la proteína-1 (LMP1) de la membrana latente del virus de Epstein-Barr (EBV) es un inductor potente conocido de PD-L1, se ha demostrado que el marco de lectura abierto derecho 1 del fragmento H del miARN miR-BamH1 del EBV 1 (BHRF1) 2-5p (BHRF1) 2-5p regular la expresión de PD-L1 inducida por LMP1. [20]
Regulación epigenética
La metilación del ADN del promotor PD-L1 puede predecir la supervivencia en algunos cánceres después de la cirugía. [21]
Significación clínica
Cáncer
Micrografía que muestra un adenocarcinoma de pulmón positivo para PD-L1 . PD-L1 immunostain .
La regulación al alza de PD-L1 puede permitir que los cánceres eludan el sistema inmunológico del huésped. Un análisis de 196 muestras de tumores de pacientes con carcinoma de células renales encontró que la alta expresión tumoral de PD-L1 se asoció con una mayor agresividad del tumor y un riesgo de muerte 4,5 veces mayor. [22] Muchos inhibidores de PD-L1 están en desarrollo como terapias inmuno-oncológicas y están mostrando buenos resultados en ensayos clínicos. [23] Los ejemplos clínicamente disponibles incluyen Durvalumab , atezolizumab y avelumab . [24] En el tejido normal, la retroalimentación entre factores de transcripción como STAT3 y NF-κB restringe la respuesta inmune para proteger el tejido del huésped y limitar la inflamación. En el cáncer, la pérdida de la restricción por retroalimentación entre los factores de transcripción puede conducir a un aumento de la expresión local de PD-L1, lo que podría limitar la efectividad del tratamiento sistémico con agentes dirigidos a PD-L1. [25]
Listeria monocytogenes
En un modelo de ratón de infección intracelular, L. monocytogenes indujo la expresión de la proteína PD-L1 en células T, células NK y macrófagos. El bloqueo de PD-L1 (usando anticuerpos bloqueantes) resultó en un aumento de la mortalidad de los ratones infectados. El bloqueo redujo la producción de óxido nítrico y de TNFα por parte de los macrófagos, redujo la producción de granzima B por las células NK y disminuyó la proliferación de células T CD8 específicas de antígeno de L. monocytogenes (pero no de células T CD4). [26] Esta evidencia sugiere que PD-L1 actúa como una molécula coestimuladora positiva en la infección intracelular.
Autoinmunidad
La interacción PD-1 / PD-L1 está implicada en la autoinmunidad a partir de varias líneas de evidencia. Se ha demostrado que los ratones NOD , un modelo animal de autoinmunidad que exhibe una susceptibilidad al desarrollo espontáneo de diabetes tipo I y otras enfermedades autoinmunes, desarrollan diabetes de inicio precipitado por el bloqueo de PD-1 o PD-L1 (pero no PD-L2) . [27]
En humanos, se encontró que PD-L1 tenía expresión alterada en pacientes pediátricos con lupus eritematoso sistémico (LES). Al estudiar PBMC aisladas de niños sanos, las células dendríticas mieloides inmaduras y los monocitos expresaron poca PD-L1 en el aislamiento inicial, pero PD-L1 regulada al alza espontáneamente a las 24 horas. Por el contrario, tanto la CDm como los monocitos de pacientes con LES activo no pudieron regular al alza la PD-L1 durante un transcurso de 5 días, expresando esta proteína solo durante las remisiones de la enfermedad. [28] Este puede ser un mecanismo por el cual se pierde la tolerancia periférica en el LES.
Ver también
Clúster de diferenciación
Coestimulación
Tolerancia inmune
Referencias
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enlaces externos
CD274 + proteína, + humano en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : Q9NZQ7 (ligando 1 de muerte celular programada 1) en el PDBe-KB .