Una pequeña proporción de humanos muestra una resistencia innata parcial o aparentemente completa al VIH , el virus que causa el SIDA . [1] El mecanismo principal es una mutación del gen que codifica CCR5 , que actúa como correceptor del VIH . Se estima que la proporción de personas con alguna forma de resistencia al VIH es inferior al 10%. [2]
Historia
En 1994, Stephen Crohn se convirtió en la primera persona que se descubrió que era completamente resistente al VIH en todas las pruebas realizadas a pesar de tener parejas infectadas por el virus. [3] La resistencia de Crohn fue el resultado de la ausencia de un receptor, que evita que el VIH infecte los CD4 presentes en el exterior de los glóbulos blancos. La ausencia de tales receptores, o más bien el acortamiento de los mismos hasta el punto de ser inoperables, se conoce como mutación delta 32 . [4] Esta mutación está relacionada con grupos de personas que han estado expuestas al VIH pero que siguen sin estar infectadas, como algunos descendientes de madres VIH positivas, funcionarios de salud y profesionales del sexo. [5]
A principios de 2000, los investigadores descubrieron un pequeño grupo de profesionales del sexo en Nairobi, Kenia, que se estimaba que tenían contacto sexual con 60 a 70 clientes VIH positivos al año sin signos de infección. [6] No se encontró que estas trabajadoras sexuales tuvieran la mutación delta, lo que llevó a los científicos a creer que otros factores podrían crear una resistencia genética al VIH. [5] Investigadores de la Agencia de Salud Pública de Canadá han identificado 15 proteínas exclusivas de las trabajadoras sexuales libres de virus. [7] Más tarde, sin embargo, se descubrió que algunas trabajadoras sexuales habían contraído el virus, lo que llevó a la investigadora de la Universidad de Oxford Sarah Rowland-Jones a creer que la exposición continua es un requisito para mantener la inmunidad. [8]
Deleción CCR5
El receptor de quimiocinas CC tipo 5 , también conocido como CCR5 o CD195 , es una proteína en la superficie de los glóbulos blancos que participa en el sistema inmunológico, ya que actúa como receptor de quimiocinas . Este es el proceso por el cual las células T son atraídas por tejidos y órganos específicos. Muchas cepas de VIH usan CCR5 como correceptor para ingresar e infectar las células huésped. Algunos individuos portan una mutación conocida como CCR5-Δ32 en el gen CCR5 , que los protege contra estas cepas del VIH. [ cita requerida ]
En los seres humanos, el gen CCR5 que codifica la proteína CCR5 se encuentra en el brazo corto (p) en la posición 21 del cromosoma 3 . Un estudio de cohorte, de junio de 1981 a octubre de 2016, examinó la correlación entre la deleción delta 32 y la resistencia al VIH, y encontró que los portadores homocigotos de la mutación delta 32 son resistentes a las cepas M-trópicas de la infección por VIH-1 . [9] Ciertas poblaciones han heredado la mutación Delta 32 que resultó en la eliminación genética de una porción del gen CCR5. [10] [ citas excesivas ]
Mutación TNPO3
En 2019, se descubrió que la mutación de TNPO3 que es la causa de la distrofia muscular de cinturas de miembros tipo 1F (LGMD1F), también causa una resistencia innata al VIH-1. [11] Se sabía que el gen TNP03 estaba involucrado en el transporte de virus a las células infectadas. Las muestras de sangre de una familia afectada por LGMD1F mostraron resistencia a la infección por VIH. Mientras que la deleción CCR5Δ32 bloquea la entrada de cepas de virus que usan el receptor CCR5 , la mutación TNPO3 que causa LGMD1F bloquea el receptor CXCR4 , haciéndolo efectivo en diferentes cepas de VIH-1, debido al tropismo del VIH . [ cita requerida ]
Linfocitos T citotóxicos
Los linfocitos T citotóxicos (CTL) proporcionan una reacción protectora contra el VIH cuando hay una exposición constante al virus. Se ha descubierto que las trabajadoras sexuales tienen estos CTL en el moco genital, lo que evita la propagación del VIH dentro de la transmisión heterosexual. Al crear un sello protector, los CTL se vuelven ineficaces cuando ocurren lapsos en la exposición al VIH, lo que lleva a la posibilidad de que los CTL solo sean un indicador de otras resistencias genéticas al VIH, como las respuestas de inmunoglobulina A en los fluidos vaginales. [5] [12]
Primates africanos no humanos
Se ha descubierto que los chimpancés de los países africanos desarrollan el SIDA a un ritmo más lento que los humanos. Esta resistencia no se debe a la capacidad del primate para controlar el virus de una manera sustancialmente más efectiva que los humanos, sino a la falta de tejidos creados dentro del cuerpo que típicamente progresan del VIH al SIDA. Los chimpancés también carecen de células T CD4 y de la activación inmunitaria que se requiere para la propagación del VIH. [12]
Creando resistencia genética
Si bien la terapia antirretroviral (ART) ha ralentizado la progresión del VIH entre los pacientes, la terapia génica a través de la investigación con células madre dio resistencia al VIH. Un método de modificación genética es mediante la manipulación de células madre hematopoyéticas , que reemplaza los genes del VIH con partículas diseñadas que se adhieren a los cromosomas. Se forman péptidos que evitan que el VIH se fusione con las células huésped y, por lo tanto, detiene la propagación de la infección. Otro método utilizado por el laboratorio de Kiem fue la liberación de nucleasa de dedos de zinc (ZFN), que identifica secciones específicas de ADN para causar una ruptura en la doble hélice. Estos ZFN se utilizaron para atacar CCR5 con el fin de eliminar la proteína, deteniendo el curso de la infección. [13]
Como alternativa a la terapia génica, se utilizan medicamentos como maraviroc (MVC) para unirse con las partículas CCR5, bloqueando la entrada del VIH en la célula. Aunque no es eficaz con todos los tipos, se ha demostrado que la MVC reduce la propagación del VIH mediante la monoterapia y la terapia combinada con ART. MVC es el único fármaco vinculante de CCR5 aprobado para su uso por la Administración de Alimentos y Medicamentos , la Comisión Europea y Health Canada . [14]
La resistencia al VIH como factor ambiental
Si bien se ha observado que la mutación delta previene el VIH en poblaciones específicas, ha mostrado poco o ningún efecto entre las personas sanas y las infectadas por el VIH entre las poblaciones iraníes. Esto se atribuye a que los individuos son heterocigotos para la mutación, lo que evita que la mutación delta prohíba eficazmente que el VIH entre en las células inmunitarias. [15]
Ver también
- Descubrimiento y desarrollo de antagonistas del receptor CCR5
- Inhibidor de entrada
- Tropismo del VIH
- Timothy Ray Brown
- Stephen Crohn
Referencias
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enlaces externos
- Documental de PBS sobre el descubrimiento de CCR5