Membrana nuclear interna ( INM ) proteínas son proteínas que están incrustados en o asociado con el de la membrana interna de la envoltura nuclear (NE). Hay alrededor de 60 proteínas INM, la mayoría de las cuales están mal caracterizadas con respecto a su estructura y función. [2] Entre las pocas proteínas INM bien caracterizadas se encuentran el receptor de lámina B (LBR), el polipéptido 1 asociado a la lámina (LAP1), el polipéptido 2 asociado a la lámina (LAP2), la emerina y MAN1 .
Se han identificado varias proteínas integrales de la membrana nuclear de diferente tamaño y estructura. [3] Se propone que comparten algunas características estructurales con respecto a los dominios nucleoplasmáticos y los dominios solubles en lípidos. Algunas proteínas INM contienen estructuras de dominios de proteínas comunes y, por tanto, pueden clasificarse en familias de dominios de proteínas conocidas . Estos incluyen las familias de dominios LEM , SUN y KASH . Los miembros de la familia del dominio LEM juegan un papel en la organización de la cromatina . Los dominios SUN y KASH participan en la unión del citoesqueleto y el nucleoesqueleto a través delComplejo LINC . [4]
Las laminas y la cromatina que se encuentran en la envoltura nuclear se organizan con la ayuda de proteínas incrustadas en el INM. [5] Las proteínas INM también ayudan en la organización de los complejos de poros nucleares (NPC). La proteína mPom121 está dirigida al INM y es necesaria para la formación de NPC. [3] Las proteínas que contienen el dominio LEM, como emerina, LAP2β y MAN1, parecen tener una serie de funciones. Interactúan con el factor de barrera a la autointegración (BAF). [6] y ayudan a reprimir la expresión génica , tanto uniendo regiones genómicas específicas a la periferia nuclear como mediante la interacción conhistona desacetilasa (HDAC) 3. [7]
Hay varias proteínas asociadas con la membrana nuclear interna . Es probable que la mayoría de ellos también estén asociados a la lámina nuclear . Algunos pueden interactuar directamente con la lámina nuclear y algunos pueden estar asociados con ella a través de proteínas de andamio . [3] Todas las proteínas INM están organizadas de tal manera que sus extremos N se enfrentan al nucleoplasma y son el objetivo de varias quinasas. [8] Se sintetizan en uno de tres lugares; en el citoplasma, el RE citoplasmático o la membrana nuclear externa (ONM). Todos requieren localización en el INM. [4] Dado que la membrana nuclear externa es continua con el retículo endoplásmicoEs posible que las proteínas de la membrana nuclear interna se trasladen al retículo endoplásmico rugoso , por lo que las proteínas se mueven hacia el núcleo por difusión lateral a través de un poro nuclear . [3] En este modelo, las proteínas se difunden libremente desde el RE hasta la membrana nuclear interna, donde la asociación con la lámina nuclear o la cromatina las inmoviliza. [9] Una señal de localización nuclear (NLS) no es suficiente para dirigir una proteína al INM, y el dominio N-terminal de LBR no se puede trasladar a la luz nuclear si su tamaño aumenta de 22 a aproximadamente 70 kDa, lo que respalda esta opinión. . [10]La opinión actual es que las proteínas INM sintetizadas en el citoplasma se transportan al INM a través de complejos de poros nucleares (NPC). [4]
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Se ha propuesto que las proteínas de unión / modificación de la cromatina incrustadas dentro de la membrana nuclear interna pueden ser fundamentales para determinar la identidad de las células recién diferenciadas. Los dominios nucleoplasmáticos de tales proteínas pueden interactuar con la cromatina para crear un andamio y restringir la conformación de los cromosomas en tres dimensiones. Estas proteínas de la membrana nuclear interna (INM) pueden funcionar simplemente restringiendo el movimiento de la cromatina unida, reclutando proteínas remodeladoras de la cromatina o mediante la actividad enzimática inherente. INM: las interacciones de la cromatina hacen que algunos segmentos de la cromatina estén más expuestos al nucleoplasma que otros.
Una vez que se han establecido las interacciones INM: cromatina después de la formación de la envoltura nuclear, las proteínas nucleares solubles pueden unirse a los segmentos cromosómicos expuestos. Dichas proteínas podrían incluir enzimas que modifican histonas, como metilasas y acetilasas, que actúan para alterar la conformación tridimensional de la cromatina, así como proteínas de unión al ADN, como helicasas, girasas y factores de transcripción, que participan en el desenrollamiento / bucle de ADN y / o reclutamiento de holoenzima RNAP. Esto promoverá la transcripción de algunos genes y regulará negativamente o evitará la transcripción de otros. Por tanto, el andamio nuclear pone límites a los genes que pueden y no pueden expresarse dentro de una célula determinada y, por tanto, pueden servir como base para la identidad celular.
Una vez que se han sintetizado todas las proteínas reguladoras, etc. y se ha establecido el andamio, la célula ha alcanzado su propio perfil de expresión específico. Esto le permite sintetizar enzimas y receptores específicos de la célula característicos de su función particular. Se predice que el andamio nuclear será relativamente permanente para un tipo de célula dado, pero la inducción de una vía de señalización —por unión de ligando, contacto célula: célula o algún otro mecanismo— puede cambiar temporalmente el perfil de expresión. Cuando dicha señal cambia la expresión de genes que codifican INM o enzimas modificadoras de la cromatina, puede inducir la diferenciación en un tipo celular diferente. Por tanto, la teoría del andamio nuclear predice que la división celular simétrica se produce cuando una célula hija contiene el mismo complemento de INM que la célula madre. En cambio,Se espera que la división celular asimétrica dé como resultado células madre e hija con diferentes perfiles de INM.
Se espera que el perfil INM de las células estrechamente relacionadas (por ejemplo, células T auxiliares CD4 + TH1 y TH2) sea más similar que para las células que están relacionadas más lejanamente (por ejemplo, células T y células B). Se espera que el grado de complementariedad de INM sea aproximadamente proporcional al grado de relación (por ejemplo, el% de complementariedad con las células T auxiliares TH1 será: TH2> CD8 +> célula B> eritrocito> cardiomiocito). Algunas células que están muy estrechamente relacionadas pueden tener INM similares, pero los cambios transitorios en la expresión, por ejemplo, en respuesta a señales extracelulares, posiblemente podrían conducir a cambios más permanentes en el perfil de expresión al alterar las tasas de transcripción de las enzimas modificadoras de cromatina, moduladores transcripcionales u otros. proteínas reguladoras.
Las modificaciones postraduccionales de las proteínas INM juegan un papel crítico en su modulación funcional. Por ejemplo, el receptor de lamin B, el polipéptido 1 asociado a la lámina y el polipéptido 2 asociado a la lámina son dianas para diferentes proteína quinasas . [8] La fosforilación de residuos de arginina y serina controlan la interacción del LBR con otras subunidades del complejo LBR y se propuso modular la interacción con la cromatina. [12]
La amplia gama de enfermedades que involucran a las laminas y sus proteínas de la membrana nuclear interna asociadas se denominan colectivamente laminopatías. [13] Las mutaciones en el gen de EDM , que codifica la proteína INM emerin puede ser la causa de la ligada al cromosoma X distrofia muscular de Emery-Dreifuss . [2] Dado que las mutaciones en las láminas causan la forma autosómica dominante de distrofia muscular de Emery-Dreifuss, y se sabe que las láminas y la emerina interactúan, se ha planteado la hipótesis de que la enfermedad muscular es causada por un defecto estructural en la EN provocado por una disfunción en uno. de estas proteínas. [1] Las mutaciones en el gen LBR , que codifica el receptor de lamin B, provocan la anomalía de Pelger-Hüet.. [14]
Las células tumorales a menudo muestran una estructura nuclear aberrante, que los patólogos utilizan en el diagnóstico. Como los cambios en la envoltura nuclear corresponden a cambios funcionales en el núcleo, los cambios morfológicos en el núcleo pueden estar involucrados en la carcinogénesis . Las funciones reguladoras de las proteínas de la membrana nuclear interna sugieren fuertemente esta posibilidad. [15]