En biología de mamíferos , los vecindarios aislados son estructuras de bucle cromosómico formadas por la interacción física de dos loci de ADN unidos por el factor de transcripción CTCF y co-ocupados por cohesina . [1] Se cree que los vecindarios aislados son unidades estructurales y funcionales de control genético porque su integridad es importante para la regulación genética normal. La evidencia actual sugiere que estas estructuras forman los cimientos mecanicistas de las estructuras cromosómicas de orden superior, incluidos los dominios de asociación topológica (TAD). Los vecindarios aislados son funcionalmente importantes para comprender la regulación génica en las células normales y la expresión génica desregulada en la enfermedad.
Orientación de genes potenciadores
La transcripción de genes de mamíferos generalmente se controla mediante potenciadores. [2] [3] [4] [5] [6] Los potenciadores pueden regular la transcripción de genes a grandes distancias haciendo un bucle para contactar físicamente con sus genes diana. Esta propiedad de los potenciadores dificulta la identificación de los genes diana de un potenciador. Los aislantes, otro tipo de elemento regulador del ADN, limitan la capacidad de un potenciador para apuntar a genes distales cuando el aislante se encuentra entre un potenciador y un objetivo potencial. [7] [8] [9] [10] En los mamíferos, los aislantes están unidos por CTCF, [11] pero solo una minoría de los sitios unidos a CTCF funcionan como aislantes. [12] Las moléculas de CTCF pueden formar homodímeros en el ADN, que pueden unirse conjuntamente mediante cohesina; esta estructura de bucle de cromatina ayuda a limitar la capacidad de los potenciadores dentro del bucle para apuntar a genes fuera del bucle. Los bucles con CTCF y cohesin al principio y al final del bucle que restringen la orientación del gen potenciador son "vecindarios aislados".
Función
Los vecindarios aislados se definen como bucles cromosómicos que están formados por homodímeros de CTCF, unidos con cohesina y que contienen al menos un gen. [13] [14] Las regiones delimitadas por CTCF / cohesinas que delimitan un vecindario aislado se denominan "anclas". Un estudio en células madre embrionarias humanas identificó ~ 13,000 vecindarios aislados que, en promedio, cada uno contenía tres genes y tenía un tamaño de aproximadamente 90 kb. [15] Dos líneas de evidencia argumentan que los límites de los vecindarios aislados son aislantes: 1) la gran mayoría (~ 90-97%) de las interacciones potenciador-gen están contenidas dentro de los vecindarios aislados y 2) la perturbación genética de CTCF / cohesin-unida Los anclajes de vecindario aislados conducen a una desregulación genética local debido a interacciones novedosas fuera del vecindario.
La mayoría de los vecindarios aislados parecen mantenerse durante el desarrollo porque la unión de CTCF y las estructuras de bucle CTCF-CTCF son muy similares en todos los tipos de células humanas. [16] [17] Si bien la ubicación de muchas estructuras vecinas aisladas se mantiene a través de diferentes tipos de células, las interacciones potenciador-gen que ocurren dentro de ellas son específicas del tipo de célula, de acuerdo con la actividad específica del tipo de célula de los potenciadores. [18] [19]
Asociación con TAD
Los dominios de asociación topológica (TAD) son regiones de tamaño de megabase de frecuencias de interacción de ADN relativamente altas. [20] [21] Los estudios mecanicistas indican que los TAD son vecindarios aislados o conjuntos de vecindarios aislados. [22]
Relevancia para las enfermedades humanas
La variación genética y epigenética de las anclas vecinas aisladas se ha relacionado con varias enfermedades humanas. Un estudio de una variante genética relacionada con el asma interrumpe la unión de CTCF y la formación de vecindarios aislados. [23] Los estudios de loci impresos mostraron que la metilación del ADN controla los bucles anclados a CTCF que regulan la expresión génica. Los individuos con aberraciones de metilación en un sitio de unión de CTCF impreso cerca de IGF2 / H19 forman vecindarios aislados aberrantes y desarrollan el síndrome de Beckwith-Wiedemann (cuando ambos alelos tienen el tipo paterno de vecindario aislado) o el síndrome de Silver-Russell (cuando ambos alelos tienen el tipo materno) de barrio aislado). [24]
Los vecindarios aislados ayudan a identificar los genes diana de las variantes potenciadoras asociadas a la enfermedad. La mayoría de las variantes de ADN ligadas a enfermedades identificadas a partir de estudios de asociación de todo el genoma ocurren en potenciadores. [25] [26] [27] [28] La identificación de genes diana de potenciadores con variantes vinculadas a enfermedades ha sido difícil porque los potenciadores pueden actuar a largas distancias, pero la restricción en la focalización de genes potenciadores por vecindarios aislados refina la predicción de genes diana . Por ejemplo, una variante de ADN asociada con la diabetes tipo 2 ocurre dentro de un potenciador ubicado entre los genes CDC123 y CAMK1D , pero solo afecta a CAMK1D porque este gen y el potenciador están dentro del mismo vecindario aislado, mientras que CDC123 se encuentra fuera del vecindario. [29] [30]
Las mutaciones somáticas que alteran las anclas vecinas aisladas pueden contribuir a la tumorigénesis . Las alteraciones cromosómicas como translocaciones , deleciones y duplicaciones en tándem que se cruzan con sitios de anclaje vecinos aislados pueden activar oncogenes . [31] [32] [33] La desregulación epigenética también puede contribuir a la tumorigénesis al alterar los vecindarios aislados. Los gliomas mutantes de IDH muestran patrones de metilación del ADN alterados, por lo que la unión de CTCF, que depende de la metilación del ADN, también está alterada. [34] La unión de CTCF alterada interrumpe los vecindarios aislados y puede conducir a una mala regulación de los oncogenes.
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