El represor transcripcional CTCF, también conocido como proteína con dedo de 11 zinc o factor de unión a CCCTC, es un factor de transcripción que en humanos está codificado por el gen CTCF . [5] [6] El CTCF participa en muchos procesos celulares, incluida la regulación transcripcional , la actividad aislante , la recombinación V (D) J [7] y la regulación de la arquitectura de la cromatina . [8]
CTCF | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | CTCF , MRD21, factor de unión a CCCTC, FAP108, CFAP108 | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 604167 MGI : 109447 HomoloGene : 4786 GeneCards : CTCF | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 16: 67,56 - 67,64 Mb | Crónicas 8: 105,64 - 105,68 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Descubrimiento
El factor de unión a CCCTC o CTCF se descubrió inicialmente como un regulador negativo del gen c-myc de pollo . Se encontró que esta proteína se unía a tres repeticiones espaciadas regularmente de la secuencia central CCCTC y, por lo tanto, se denominó factor de unión CCCTC. [9]
Función
Se cree que el papel principal del CTCF es regular la estructura tridimensional de la cromatina. [8] CTCF une hebras de ADN, formando así bucles de cromatina y ancla el ADN a estructuras celulares como la lámina nuclear . [10] También define los límites entre el ADN activo y heterocromático.
Dado que la estructura 3D del ADN influye en la regulación de los genes, la actividad de CTCF influye en la expresión de los genes. Se cree que el CTCF es una parte principal de la actividad de los aislantes , secuencias que bloquean la interacción entre potenciadores y promotores. También se ha demostrado que la unión de CTCF promueve y reprime la expresión génica. Se desconoce si CTCF afecta la expresión génica únicamente a través de su actividad de bucle, o si tiene alguna otra actividad desconocida. [8]
Actividad observada
Se ha demostrado que la unión de CTCF tiene muchos efectos, que se enumeran a continuación. En cada caso, se desconoce si CTCF evoca directamente el resultado o si lo hace indirectamente (en particular a través de su función de bucle).
Regulación transcripcional
La proteína CTCF juega un papel importante en la represión del gen del factor de crecimiento 2 similar a la insulina , uniéndose a la región de control de la impronta H-19 (ICR) junto con la región 1 diferencialmente metilada ( DMR1 ) y MAR3 . [11] [12]
Aislamiento
La unión de elementos de la secuencia de dirección por CTCF puede bloquear la interacción entre potenciadores y promotores, limitando por tanto la actividad de los potenciadores a ciertos dominios funcionales. Además de actuar como bloqueador potenciador, el CTCF también puede actuar como barrera de cromatina [13] al prevenir la propagación de estructuras de heterocromatina.
Regulación de la arquitectura de la cromatina.
CTCF se une físicamente a sí mismo para formar homodímeros, [14] lo que hace que el ADN unido forme bucles. [15] CTCF también ocurre con frecuencia en los límites de las secciones de ADN unidas a la lámina nuclear . [10] Usando inmunoprecipitación de cromatina (ChIP) seguida de ChIP-seq , se encontró que CTCF se localiza con cohesina en todo el genoma y afecta los mecanismos reguladores de genes y la estructura de cromatina de orden superior. [16] Actualmente se cree que los bucles de ADN se forman mediante el mecanismo de "extrusión de bucle", mediante el cual el anillo de cohesina se transloca activamente a lo largo del ADN hasta que se encuentra con CTCF. CTCF tiene que estar en una orientación adecuada para detener la cohesión.
Regulación del empalme de ARN
Se ha demostrado que la unión de CTCF influye en el corte y empalme del ARNm. [17]
Unión al ADN
CTCF se une a la secuencia de consenso CCGCGNGGNGGCAG (en notación IUPAC ). [18] [19] Esta secuencia está definida por 11 motivos de dedos de zinc en su estructura. La unión de CTCF se interrumpe por la metilación de CpG del ADN al que se une. [20] Por otro lado, la unión de CTCF puede establecer límites para la propagación de la metilación del ADN. [21]
CTCF se une a un promedio de aproximadamente 55,000 sitios de ADN en 19 tipos de células diferentes (12 normales y 7 inmortales) y en total 77,811 sitios de unión distintos en los 19 tipos de células. [22] La capacidad de CTCF para unirse a múltiples secuencias mediante el uso de varias combinaciones de sus dedos de zinc le valió el estatus de “proteína multivalente”. [5] Se han caracterizado más de 30.000 sitios de unión a CTCF. [23] El genoma humano contiene entre 15.000 y 40.000 sitios de unión de CTCF según el tipo de célula, lo que sugiere un papel generalizado de CTCF en la regulación génica. [13] [18] [24] Además, los sitios de unión de CTCF actúan como anclajes de posicionamiento de nucleosomas de modo que, cuando se utilizan para alinear varias señales genómicas, se pueden identificar fácilmente múltiples nucleosomas flanqueantes. [13] [25] Por otro lado, los estudios de mapeo de nucleosomas de alta resolución han demostrado que las diferencias en la unión de CTCF entre tipos de células pueden atribuirse a las diferencias en las ubicaciones de los nucleosomas. [26] Se ha descubierto que la pérdida de metilación en el sitio de unión de CTCF de algunos genes está relacionada con enfermedades humanas, incluida la infertilidad masculina. [19]
Interacciones proteína-proteína
CTCF se une a sí mismo para formar homodímeros . [14] CTCF También se ha demostrado interactuar con la caja Y proteína 1 de unión . [27] CTCF también co-localiza con cohesina , que extruye bucles de cromatina mediante la translocación activa de una o dos hebras de ADN a través de su estructura en forma de anillo, hasta que se encuentra con CTCF en una orientación adecuada. [28] También se sabe que el CTCF interactúa con remodeladores de cromatina como Chd4 y Snf2h ( SMARCA5 ). [29]
Referencias
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Otras lecturas
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enlaces externos
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